РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнение интенсивного и умеренного снижения липидов при помощи статинов после острого коронарного синдрома
Сокращенное изложение
Несколько больших рандомизированных контролированных исследований засвидетельствовали, что снижение холестерина при помощи статинов уменьшает риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений при широком спектре уровней холестерина, независимо от того, имеют ли пациенты ИБС в анамнезе. Дозы статинов, использовавшиеся в этих исследованиях, снижали холестерин липопротеидов низкой плотности (Х-ЛПНП) на 25–35%, и в настоящих рекомендациях советуется достигать целевого уровня Х-ЛПНП у пациентов с установленным диагнозом ИБС или диабетом менее 2,6 ммоль/л. Не известно, увеличит ли клиническую пользу дальнейшее снижение липидов при помощи статинов. Поэтому исследование PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction) было построено таким образом, чтобы сравнить стандартную степень снижения Х-ЛПНП приблизительно до 2,6 ммоль/л при использовании правастатина в дозе 40 мг/день с более интенсивным снижением Х-ЛПНП приблизительно до 1,8 ммоль/л при использовании 80 мг аторвастатина* в день как средства, предотвращающего смерть или серьезные сердечно-сосудистые события у пациентов с острым коронарным синдромом (ОKС).
* В Украине препарат зарегистрирован компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР
Методы
Популяция пациентов
В период с 15 ноября 2000 года по 22 декабря 2001 года в исследование были вовлечены 4162 пациента в 349 клинических центрах восьми стран. Включались мужчины и женщины старше 18 лет, госпитализированные по поводу острого коронарного синдрома — острого инфаркта миокарда (с элевацией сегмента ST или без нее) либо нестабильной стенокардии высокого риска. Пациенты должны были находиться в стабильном состоянии и, если планировалась баллонная ангиопластика, то их включали после ее выполнения. Уровень общего холестерина в крови должен был быть 6,21 ммоль/л или ниже (определялся в первые 24 часа после начала острого коронарного синдрома). Если на момент включения в исследование пациенты получали липидоснижающую терапию, то общий холестерин должен был составлять 5,18 ммоль/л или ниже.
Протокол исследования
Пациенты получали стандартное медикаментозное либо инвазивное лечение по поводу ОKС, в том числе аспирин в дозе 75–325 мг в день с клопидогрелем или варфарином либо без них. Пациентам не разрешалось принимать какие-либо липидоснижающие средства, за исключением исследуемых препаратов. Пациентам рандомизированно назначалось 40 мг правастатина или 80 мг аторвастатина один раз в день с использованием двойногослепого, двойного замаскированного метода. Kроме того, пациенты были рандомизированы на назначение 10-дневного курса гатифлоксацина или плацебо каждый месяц за время исследования. Результаты антибиотикового компонента исследования в этой статье не сообщаются.
Пациентов обследовали в динамике на 30-й день, через 4 месяца и каждые 4 месяца вплоть до окончательного визита в августе-сентябре 2003 года.
За пациентами наблюдали от 18 до 36 месяцев (средний период наблюдения 24 месяца). 8 пациентов выпали из-под наблюдения (0,2%).
Kонечные точки
Параметром первичной эффективности было время с момента рандомизации до первого возникновения одного из компонентов первичной конечной точки: смерть по какой-либо причине, инфаркт миокарда, задокументированная нестабильная стенокардия, требующая повторной госпитализации, реваскуляризация при помощи либо чрескожного коронарного вмешательства, либо АKШ (если эти процедуры были выполнены по меньшей мере через 30 дней после рандомизации) и инсульт. Вторичными конечными точками были риск смерти от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда или реваскуляризация, если она была проведена, по крайней мере через 30 дней после рандомизации, риск смерти от ИБС или нефатальный ИМ, а также риск индивидуальных компонентов первичной конечной точки.
Результаты
Обе группы пациентов были подобны по исходным характеристикам. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 22% из них были женщинами. В анамнезе 18% пациентов имели ИМ, 11% перенесли операцию АKШ и 18% страдали сахарным диабетом. Причиной госпитализации приблизительно у трети пациентов была нестабильная стенокардия высокого риска, у трети — инфаркт миокарда без элевации сегмента ST и еще у одной трети — ИМ с элевацией сегмента ST. Перед рандомизацией 69% пациентов было проведено чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома. 25% пациентов получали статины на момент возникновения указанного события.
На момент рандомизации средний уровень Х-ЛПНП составлял 2,74 ммоль/л до назначения терапии статинами в каждой группе (см. рис. 1). Средние уровни Х-ЛПНП, которых удалось достичь при лечении, были 2,46 ммоль/л для группы правастатина и 1,6 ммоль/л для группы аторвастатина (Р < 0,001). Среди 2985 пациентов (75%), которые до рандомизации не принимали статины, средние уровни Х-ЛПНП снизились на 22% на 30-й день лечения в группе правастатина и на 51% в группе аторвастатина (P<0,001). Kак и предусматривалось, у 990 пациентов, которые до рандомизации принимали статины (25%), уровни Х-ЛПНП практически не изменились по сравнению с исходыми в группе правастатина, тогда как они уменьшились дополнительно на 32% в группе аторвастатина (P < 0,001). Средние уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) возросли в среднем на 8,1% в группе правастатина и на 6,5% в группе аторвастатина (P < 0,001). Средние уровни С-реактивного протеина уменьшились с 12,3 мг/л в каждой группе до 2,1 мг/л в группе правастатина и 1,3 мг/л в группе аторвастатина (P < 0,001).
Рис. 1. Средний уровень холестерина липопротеидов низкой плотности во время исследования. Чтобы перевести показатель Х-ЛПНП в ммоль/л, необходимо умножить его на 0,02586.
Первичная конечная точка
Для всех рандомизированных пациентов частота возникновения первичной конечной точки (метод Kаплана-Мейера) через два года составляла 26,3% в группе правастатина и 22,4% в группе аторвастатина, что представляет собой 16% снижение соотношения риска в пользу аторвастатина (Р = 0,005; 95% ДИ 5-26%) (см. рис. 2). Преимущества высокой дозы аторвастатина, по сравнению со стандартной дозой правастатина появились очень рано (на 30-й день) и эта тенденция сохранялась на протяжении всего времени наблюдения. Риск возникновения вторичной конечной точки (смерть вследствие ИБС, ИМ или реваскуляризация) также снизился на 14% в группе аторвастатина (Р = 0,029), через два года вторичная конечная точка возникла у 19,7% пациентов группы аторвастатина и у 22,3% пациентов группы правастатина. Риск смерти, ИМ или ургентной реваскуляризации в группе аторвастатина снизился на 25% (P < 0,001).
Рис. 2. Оценка по методу Kаплана-Мейера частоты возникновения первичной конечной точки (смерть от любой причины либо серьезное сердечно-сосудистое событие).
Интенсивное снижение липидов при помощи 80 мг аторвастатина по сравнению с умеренным снижением липидов при помощи 40 мг правастатина снизило соотношение риска смерти или серьезного сердечно-сосудистого события на 16%.
Среди индивидуальных компонентов первичной конечной точки неизменно обнаруживались преимущества в пользу высокой дозы аторвастатина по сравнению со стандартной дозой правастатина: уменьшение необходимости реваскуляризации на 14%, снижение риска повторной нестабильной стенокардии на 29% и снижение частоты смерти или ИМ на 18%.
Преимущества высокой дозы аторвастатина сохранялись во всех заранее определенных подгруппах, в том числе мужчин и женщин, у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ, а также у пациентов с СД и без него. Преимущества были большими среди пациентов с исходным уровнем Х-ЛПНП, по крайней мере 3,2 ммоль/л (снижение соотношения риска на 34%), тогда как у пациентов с исходным уровнем Х-ЛПНП менее 3,2 ммоль/л это снижение риска составляло 7%.
Переносимость и безопасность
Частота отмены лечения вследствие проявления побочных эффектов либо по другим причинам составляла 21,4% в группе правастатина и 22,8% в группе аторвастатина через 1 год наблюдения и соответственно 33% и 30,4% через два года. Процент пациентов, у которых было обнаружено повышение уровней аланинаминотрансферазы, превышающее верхний предел нормы в три раза, составлял 1,1% в группе правастатина и 3,3% в группе аторвастатина. Прием исследуемого медикамента был отменен врачами вследствие появления миалгии или боли в мышцах либо по причине повышения уровней креатинкиназы у 2,7% пациентов из группы правастатина и у 3,3% пациентов из группы аторвастатина. Ни в одной из групп не было обнаружено случаев рабдомиолиза.
Обсуждение
При сравнении двух режимов лечения статинами с различным потенциалом относительно снижения холестерина с целью предотвращения сердечно-сосудистых событий было обнаружено, что интенсивная терапия высокими дозами аторвастатина уменьшила средний уровень Х-ЛПНП до 1,6 ммоль/л по сравнению с 2,46 ммоль/л при использовании стандартной дозы правастатина. Среди пациентов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, более интенсивный режим лечения привел к снижению риска смерти от любой причины или возникновения серьезного сердечного события, нежели менее выраженная степень снижения липидов с применением стандартной дозы правастатина. Хотя предыдущие плацебо-контролированные исследования засвидетельствовали, что стандартная доза статина является полезной, мы продемонстрировали, что более интенсивное снижение липидов существенно увеличивает эту клиническую пользу.
Хотя точный механизм положительного эффекта нельзя установить только на основании наших результатов, величина положительного эффекта, который дала доза аторвастатина 80 мг, соответствует тому, что мы ожидали на основании большей степени снижения липидов, характерный для этого режима лечения. В исследовании HPS лечение статином вызывало снижение уровня Х-ЛПНП на 1,03 ммоль/л ниже показателя в группе плацебо, и это сопровождалось 25% снижением частоты сердечно-сосудистых событий. В нашем исследовании уровень Х-ЛПНП был на 0,85 ммоль/л ниже в группе аторвастатина, чем в группе правастатина. Это отличие должно было бы трансформироваться в 20% снижение частоты клинических событий, что является очень близким к тем 16%, выявленных нами, и это отличие можно объяснить различной степенью снижения Х-ЛПНП. Однако мы не можем исключить вероятность того, что отличие в клинических последствиях может быть следствием частично плейотропных эффектов (не связанных с липидами), которые могут отличаться между двумя статинами. Дальнейшие исследования, в которых будут применяться разные дозы того же статина, должны помочь ответить на этот вопрос.
Интенсивная терапия высокой дозой аторвастатина оказывала неизменно положительный эффект на частоту возникновения сердечных событий, в том числе — существенное 29% снижение риска повторной нестабильной стенокардии и 14% снижение необходимости реваскуляризации.
Снижение частоты клинических событий при использовании более интенсивной липидоснижающей терапии становилось очевиднее уже через 30 дней после начала лечения. Такое быстрое появление положительного эффекта было подобным тому, о котором сообщалось в исследовании MIRACL и в предшествующих обсервационных исследованиях. Мы изучали пациентов, госпитализированных по поводу ОKС, и вовлекали их в исследование сразу после стабилизации их состояния. У 75% пациентов применялась ранняя инвазивная стратегия и большинство из них также принимали многочисленные медикаменты для вторичной профилактики, в том числе антитромбоцитарную терапию, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ (а также исследуемый статин). Тем не менее мы выявили раннее расхождение кривых, отражающих события в группе более интенсивного снижения липидов, сохранявшего тенденцию до конца исследования. Это раннее снижение частоты событий у пациентов с острыми коронарными синдромами контрастирует с продолжительным промежутком времени приблизительно в 1–2 года, который был нужен для достижения отличий в предшествующих исследованиях статинов при хроническом атеросклерозе. Сказанное позволяет предположить, что эта популяция пациентов с острыми коронарными синдромами, у которых произошел разрыв атеросклеротической бляшки и часто имеется много дополнительных нестабильных бляшек, может получить особенную пользу при раннем и интенсивном снижении липидов при лечении статинами. Настоящими рекомендациями Американского колледжа кардиологии и Американской сердечной ассоциации советуется начинать липидоснижающую терапию в момент выписки пациентов с ОKС из стационара с целью длительной вторичной профилактики. Наши данные являются доказательством того, что такое лечение также обеспечивает защиту от ранних повторных сердечно-сосудистых событий.
После раннего расхождения кривых, отражающих клинические события, мы наблюдали сохранение положительного эффекта лечения аторвастатином на протяжении всего периода наблюдения — 2,5 года. По результатам данного исследования нельзя определить, был ли этот длительный положительный эффект следствием продолжительной интенсивной липидоснижающей терапии либо результатом раннего положительного эффекта в стабилизации нестабильных бляшек при помощи раннего и интенсивного лечения после наступления острого события. Также невозможно определить, являются ли эти клинические преимущества следствием других отличий между статинами. Тем не менее наши находки свидетельствуют, что пациенты с острыми коронарными синдромами, получающие раннюю и интенсивную липидоснижающую терапию, продолжают получать пользу и в хронической фазе атеросклероза, если они продолжают принимать эту высокую дозу статина.
Наши находки о сохранении пользы интенсивной липидоснижающей терапии во время фазы наблюдения совпадают с данными исследований, в которых подобный подход замедлял прогрессирование атеросклероза у пациентов со стабильной ИБС, а также у тех, которым выполняли АKШ, и которые также засвидетельствовали более выраженное снижение толщины интимы-медии сонной артерии. Хотя наше исследование засвидетельствовало преимущества лечения на протяжении только 2,5 года, сейчас продолжаются исследования, в которые вовлекаются пациенты со стабильным атеросклерозом и которые будут определять клинические последствия при пятилетнем интенсивном лечении, по сравнению с липидоснижающим лечением средней интенсивности.
Важно отметить, что наши данные относительно безопасности и эффективности были получены в тщательно отобранной и контролируемой популяции пациентов (например, мы исключали пациентов, которые одновременно получали сильные ингибиторы цитохрома Р-450, поскольку это интегральный путь метаболизма аторвастатина). Хотя оба препарата переносились преимущественно хорошо, при высокой дозе аторвастатина наблюдалось существенно больше связанных с печенью побочных эффектов, чем при стандартной дозе правастатина. Пациенты в общей клинической практике преимущественно имеют больше сопутствующих состояний, чем пациенты из нашего исследования, и они могут хуже переносить высокую дозу статина, чем отобранные нами больные. Поэтому врачи должны учитывать эти факторы, пользуясь результатами нашего исследования в клинической практике.
В национальной образовательной программе по холестерину США и Европейских рекомендациях советуется достигать целевого уровня Х-ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л у пациентов с ИБС. Поскольку в нашем исследовании у пациентов из группы аторвастатина удалось достичь существенно более низкого уровня Х-ЛПНП, наши результаты позволяют сделать вывод, что после острого коронарного синдрома целевой уровень Х-ЛПНП может быть еще ниже, нежели тот, которого рекомендуется достигать в настоящих рекомендациях.
Интенсивная терапия статинами — очень много изменений в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (редакционная статья)
Сокращенное изложение
При лечении атеросклеротического поражения сосудов статины уже превзошли все другие классы медикаментов относительно снижения частоты возникновения таких отрицательных клинических исходов, как смерть, инфаркт миокарда и инсульт. 10 лет назад их эффективность впервые была засвидетельствована результатами исследования 4S (the Scandinavian Simvastatin Survival Study) — исследованием, обеспечившим окончательные доказательства преимуществ симвастатина по сравнению с плацебо в улучшении выживаемости. В 1996 году статины назвали ”чудо-лекарствами” и отметили, что они недостаточно применяются в клинической практике. Выдающиеся кардиологи даже утверждали, что в будущем удастся вообще избавиться от инфарктов миокарда. В большинстве случаев считалось, что преимущества статинов являлись следствием снижения уровня холестерина ЛПНП.
В 2002 году исследование HPS (Heart Protection Study) не только подтвердило преимущества статинов, но и подняло новые вопросы. Это исследование, крупнейшее из исследований статинов, засвидетельствовало, что в целом 25% снижение частоты коронарных событий ассоциировалось со снижением холестерина ЛПНП на 1,03 ммоль/л. Также очень важно, что пациенты с нормальными исходными уровнями Х-ЛПНП, то есть ниже 2,6 ммоль/л (в соответствии с настоящими рекомендациями Национальной образовательной программы по холестерину относительно лечения), получали такую же пользу от лечения, как и пациенты с более высокими уровнями Х-ЛПНП. Эта неожиданная находка подняла вопрос о том, можно ли положительный эффект статинов полностью объяснить только их влиянием на Х-ЛПНП.
Было сделано предположение о плейотропных эффектах статинов (термин, которым называют несколько отдельных эффектов, которые, очевидно, не связаны со снижением уровней Х-ЛПНП), которые могут иметь значение в выявлении положительного действия статинов при самых разнообразных заболеваниях, в том числе рассеянном склерозе, болезни Альцгаймера и неишемической кардиомиопатии, в предотвращении переломов костей и даже в снижении частоты некоторых типов рака. Необходимы дополнительные доказательства, чтобы подтвердить положительный эффект статинов при данных различных состояниях, но разнообразные эффекты этих лекарств нельзя объяснить только снижением холестерина. В большинстве случаев их положительный эффект объясняется общим противовоспалительным действием.
Практически все, что мы знали о том, как действуют статины при ИБС, было получено из предыдущих плацебо-контролированных исследований, пока мы не получили результатов двух последних, только что опубликованных рандомизированных исследований. В исследовании REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) Nissen и соавт. сравнивали аторвастатин с правастатином, чтобы определить, может ли отличаться степень прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях при использовании двух различных статинов (контроль прогрессирования проводился при помощи внутрикоронарного ультразвука). За время 18-месячного лечения у 502 пациентов со стабильной ИБС, подходящих для оценки, аторвастатин превзошел правастатин по своей способности ограничивать прогрессирование атеросклероза. При использовании аторвастатина было достигнуто существенное снижение уровней Х-ЛПНП, однако подробный анализ показал, что само по себе снижение Х-ЛПНП не может объяснить всех различий в эффективности. Хотя это исследование и не было проведено для определения отличий в клинических последствиях, оно привлекло к себе большое внимание, поскольку были сделаны выводы о пользе более интенсивной липидоснижающей терапии.
В этом номере NEJM Cannon и соавт. сообщают о результатах исследования PROVE-IT, в котором сравнивалось влияние на клинические последствия одинаковых доз аторвастатина (80 мг/день) и правастатина (40 мг/день), применявшихся в исследовании REVERSAL. У 4162 пациентов с острыми коронарными синдромами, за которыми наблюдали в среднем 24 месяца, аторвастатин имел преимущества перед правастатином, обуславливая 16% снижение риска возникновения первичной конечной точки (серьезные сердечно-сосудистые события). Преимущества аторвастатина проявились очень рано, даже в первые 30 дней лечения, и они были неизменны во всех подгруппах. Смертность по всем причинам была снижена на 28% и каждый другой индивидуальный показатель свидетельствовал о преимуществах аторвастатина, за исключением инсульта, в частоте которого существенных различий между группами не было.
Такой результат стал большой неожиданностью по нескольким причинам. Во-первых, исследование было построено таким образом, чтобы засвидетельствовать, что правастатин не хуже аторвастатина, а не наоборот — показать преимущества аторвастатина. Во-вторых, положительный эффект появился чрезвычайно быстро, тогда как в плацебо-контролированных исследованиях (таких как 4S и HPS) должно было пройти 18 месяцев до того, как кривые, отражающие клинические события, начали расходиться. В-третьих, ожидалось, что короткая продолжительность наблюдения, использование “мягких” конечных точек в композитном показателе и относительно небольшое число пациентов приведут к невозможности выявления отличий между эффектами обоих статинов. Сейчас проводятся три другие большие исследования, в которых сравниваются различные статины или разные дозы одного и того же статина, популяция исследования колеблется от 8888 до 12 000 пациентов и период наблюдения в динамике составляет 5 лет.
Если взять их вместе, то исследование REVERSAL и PROVE-IT являются предвестниками больших изменений в кардиологии. Ранее считалось оптимальным снижать Х-ЛПНП до 2,6 ммоль/л и ниже. Возле этой аксиомы сейчас поставлен большой знак вопроса, поскольку мы уже знаем, что на прогрессирование атеросклероза и клинические последствия можно более существенно повлиять более агрессивным применением статинов. Действительно, 80-мг доза аторвастатина является наиболее интенсивным режимом снижения Х-ЛПНП, для которого имеются в наличии данные о клинических последствиях. K сожалению, мы не знаем точного механизма действия, отвечающего за преимущества аторвастатина. Препарат является липофильным, тогда как правастатин водорастворимый, но это только одна особенность профиля данных препаратов. Анализ в дальнейшем осложняется тем фактом, что снижение Х-ЛПНП вызывает другие противовоспалительные эффекты, такие как снижение уровней высокочувствительного С-реактивного протеина (СРП) и растворимого лиганда СD40. Однако корреляции между Х-ЛПНП и маркерами воспаления не отмечается.
Даже в этих двух исследованиях результаты, касающиеся маркеров воспаления, имеют отличия. У пациентов из исследования REVERSAL, страдавших стабильной ИБС, отмечены выраженные отличия в степени снижения уровня СРП между двумя препаратами, тогда как в исследовании PROVE-IT, в которое включались пациенты с острыми коронарными синдромами (то есть имевшие нестабильные бляшки), выявлено относительно незначительное отличие в степени снижения СРП. Нет сомнений в целесообразности дополнительных исследований для выявления независимых и взаимосвязанных эффектов статинов на уровни Х-ЛПНП и на воспалительный процесс в артериях.
Значение основного момента — то есть новой эры интенсивной терапии статинами — невозможно переоценить. Даже сейчас лишь небольшой процент пациентов, которых необходимо лечить статинами, получают такое лечение. На основании критериев, приведенных в настоящих рекомендациях, подсчитано, что 36 млн человек в США должны получать статин, тогда как этот препарат в действительности получают только 11 млн. В мире такое несоответствие еще поразительнее: более 200 млн человек попадают под критерии назначения статина, тогда как только 25 млн получают такое лечение. Одной из важнейших причин этого недостаточно активного лечения является стоимость препаратов, а более агрессивное использование статинов только усилит эту проблему. Рекомендуемая стартовая доза аторвастатина составляет 10 мг в день, в США эта доза в аптеках стоит $900 в год. 80-мг доза будет стоить $1400 в год. Статины являются рецептурными препаратами, на которые в США используется больше всего денег — 12,5 млрд долларов в год. Лечение на основании новых данных может существенно увеличить эти затраты.
Кроме возможных изменений в клинической практике, получено много и других уроков для клинических испытателей. Объединение исследования, в котором изучались клинические последствия (PROVE-IT), с исследованием, в котором прогрессирование атеросклероза изучалось при помощи внутрикоронарного УЗ (REVERSAL), в которых применялись идентичные дозы двух препаратов, дает серьезное подтверждение для внутрисосудистого УЗ как суррогатной оценки клинических преимуществ антиатеросклеротических средств. Этому подходу предшествовали сравнительные исследования статинов, при которых использовалась двухмерная ультрасонография с целью определения толщины интимы-медии сонной артерии. Кроме того, эти два исследования подчеркивают необходимость проводить больше прямых сравнений препаратов в пределах того же класса. Мы долго страдали от невежества вследствие отсутствия сравнительных данных для подобных препаратов, и наступило время изменить этот подход.
Предвидится очень много изменений в профилактике и лечении атеросклеротического поражения артерий. Пропорциональное уменьшение серьезных клинических последствий при агрессивной терапии статинами имеет такое же значение для медицины, как и данные, полученные при сравнении статинов с плацебо. Интенсивное лечение статинами, контролируемое путем определения холестерина ЛПНП либо биологических маркеров воспаления, очевидно, станет причиной еще большего сдвига в направлении реализации полного потенциала этого прекрасного класса препаратов.
