VADEMECUM

Високодозові ЛІKАРСЬKІ ФОРМИ пірацетаму В НЕВРОЛОГІЧНІЙ ПРАKТИЦІ

С. Г. Бурчинський
Інститут геронтології АМН України, Kиїв

Сучасна нейрофармакологія переживає нині еру найстрімкішого розвитку за всю історію свого існування. Це пояснюється насамперед прогресивним зростанням кількості неврологічної патології, її подальшою актуалізацією як одного з провідних факторів захворюваності, інвалідизації та смертності населення, особливо в розвинених країнах. За даними ВООЗ, понад 30% населення світу вживає ті чи інші нейротропні ліки, а якщо взяти до уваги тільки країни ЄС і Північної Америки, то цей показник досягає 45–50%. Тому зрозуміле постійне зростання зацікавленості фармакологів і клініцистів до пошуку та впровадження у неврологічну практику нових ефективних і безпечних препаратів.

Проблема поєднання ефективності і безпечності, безумовно, є провідною для фармакології в цілому, однак при практичному застосуванні нейротропних засобів вона набуває особливого значення тому, що в цьому випадку об'єктом фармакологічного втручання є мозок людини — найбільш складна та загадкова структура її організму. Тому, незважаючи на досить широкий вибір сучасних нейротропних засобів, серед них не так уже й багато препаратів, які цілком та повністю відповідають максимально жорстким критеріям оптимальності застосування в неврології. Саме цю обставину треба враховувати в першу чергу при розробці і впровадженні в практику нових лікарських препаратів такого типу дії.

До вищезгаданих найзагальніших критеріїв оптимальності лікарського препарату для застосування в неврологічній практиці слід зарахувати:

  1. Ефективність і ширину терапевтичного спектра (можливість доцільного застосовування при різних формах патології);
  2. Безпечність (у неврологічному та соматичному плані);
  3. Ширину дозового діапазону, тобто розриву між мінімальною терапевтичною та мінімальною токсичною дозами (можливість застосування у вигляді різних дозових схем і курсів, «ударної» та «підтримуючої» терапії і т. д.);
  4. Мінімальний потенціал взаємодії між ліками (можливість застосування як у вигляді монотерапії, так і в рамках комбінованого фармакотерапевтичного впливу);
  5. Економічну доступність.

Серед широкого спектра сучасних нейротропних засобів останніми роками все більшу увагу привертають ноотропні препарати. Основною відмінною рисою цих засобів є вплив на інтелектуально-мнестичні функції та церебропротекторна дія [3, 5, 10, 26]. Згідно з сучасними уявленнями, ноотропи — це речовини нейрометаболічного типу дії, здатні активізувати пластичні процеси в ЦНС, поліпшувати енергозабезпечення нервових клітин, підвищувати їх стійкість до впливу негативних факторів різної природи, позитивно впливати на вищі психічні функції [3, 7].

Унікальність фармакологічного спектра дії ноотропів, виняткова розмаїтість можливостей та перспектив їх застосування у різних ділянках медицини багато в чому пояснює надзвичайно високий інтерес до них з боку і фармакологів, і клініцистів. Так, наприклад, нині у США ноотропи (разом з антидепресантами) є групою препаратів, яку найінтенсивніше досліджують серед усіх нейро- і психотропних засобів для пошуку нових біологічно активних речовин з ноотропною активністю, а також для розширення спектра показань до застосування та створення нових лікарських форм уже відомих ноотропних препаратів [22].

Родоначальником групи ноотропів, який дотепер залишається їх «золотим стандартом», еталоном, є пірацетам.

Нині препарати пірацетаму становлять більш як половину номенклатури європейського ринку ноотропів, причому їх перелік продовжує неухильно розширюватися. Така популярність пояснюється насамперед тим, що на нині саме пірацетам порівняно з іншими препаратами цієї групи має максимальну ширину фармакологічного спектра ноотропної активності, внаслідок чого забезпечується виняткове різноманіття його клінічного застосування.

Які ж основні механізми дії пірацетаму, які обумовлюють його ефективність у неврологічній практиці?

Насамперед варто сказати про мембранотропні ефекти пірацетаму. Цей препарат має виражену мембраностабілізуючу дію на нейрони головного мозку, зокрема, він зменшує мікров'язкість нейрональних мембран, нормалізує проникність їх фосфоліпідного шару та співвідношення холестерин/фосфоліпіди [25, 29]. У результаті цього підвищується стійкість мембран нейронів до оксидативного стресу та патогенного впливу вільних радикалів. Таким чином, реалізуються найважливіші клініко-фармакологічні ефекти пірацетаму — нейропротекторний і антиоксидантний. Необхідно підкреслити, що подібної комплексної мембранотропної дії не має жоден з відомих тепер ноотропних засобів. Важливо відзначити, що порушення ліпідного спектра нейрональних мембран є основою розвитку патологічних процесів, пов'язаних зі старінням мозку (сенільні деменції, паркінсонізм і т. д.), а також істотно збільшують негативний вплив вільнорадикальних реакцій у результаті розвитку гіпоксії мозку як наслідку різних цереброваскулярних захворювань (інсульт, дисциркуляторна енцефалопатія). Однак, крім того, пірацетам має і безпосередню антиоксидантну дію, яка базується на активації ключових ферментів природної антиоксидантної системи організму — каталази і супероксиддисмутази [4, 30].

Антигіпоксичні властивості пірацетаму пов'язані зі стимуляцією пентозофосфатного і гексозофосфатного метаболічних шляхів, тобто альтернативних механізмів підтримки енергетичного обміну, зокрема окисного фосфування і накопичення макроергічних з'єднань в умовах нестачі кисню, яка виникає внаслідок ішемії мозку [3, 5].

Найважливішим аспектом дії пірацетаму варто назвати його стимулюючий вплив на білок-синтезуючі процеси, який безпосередньо обумовлює вплив цього препарату на інтелектуально-мнестичні функції. Відомо, наприклад, що пірацетам активує стероїд-залежну транскрипцію генів, відповідальних за білковий синтез у нейронах [24]. Зі згаданим ефектом пов'язують активуючий вплив пірацетаму на обмін інформацією між півкулями головного мозку і, зокрема, на розвиток міжнейронних зв'язків, які обумовлюють формування довгострокової пам'яті та здатності до навчання [29]. Під впливом пірацетаму підвищується синтез ядерної РНK і вміст білка в цитоплазмі нейронів, стимулюється включення лейцину в білки головного мозку, запобігається руйнуванню лізосомальних мембран, тобто відбувається не тільки активація, а й якісне поліпшення процесів біосинтезу білка в нервовій тканині. Послаблення білок-синтетичної функції нейронів є основою розвитку вікових порушень когнітивних функцій і патогенезу різноманітних вікових форм неврологічної і психічної патології — інволюційних деменцій (хвороби Альцгаймера, судинних і змішаних форм), атеросклеротичної енцефалопатії, а також нейротравм, нейроінтоксикацій і нейроінфекцій, які, як звичайно, надзвичайно важко піддаються рутинній фармакотерапії.

Нарешті, необхідно відзначити комплексний, різнобічний вплив пірацетаму на нейромедіаторні процеси і, зокрема, на холінергічну і глутаматергічну нейромедіацію, яка відіграє провідну роль у реалізації інтелектуально-мнестичних функцій. Важливо підкреслити, що пірацетам не має жодної специфічної нейротрансмітерної дії. Його вплив більшою мірою можна охарактеризувати як неспецифічний модулюючий ефект, який реалізується шляхом різноспрямованого комплексного впливу на натрієві, калієві і кальцієві потенціал-залежні мембранні канали [21]. У результаті відзначається активуючий вплив пірацетаму на біосинтез ацетилхоліну і постсинаптичних М-холінорецепторів, а також вивільнення глутамату. Kрім того, виявлено його стимулюючу дію на біосинтез серотонінових, дофамінових і адренорецепторів у різних ділянках мозку [4, 29]. Таким чином, описана інтегральна модулююча дія приводить до системної нормалізації нейромедіаторного дисбалансу, який виникає при різноманітних формах патології ЦНС, а також лежить в основі старіння мозку [14]. Подібної полікомпонентної дії не має жоден з відомих нейротропних засобів.

Таким чином, пірацетам має різноманітний і унікальний механізм дії на нейрохімічні процеси, які лежать в основі життєдіяльності головного мозку. Але цим сфера його впливу на організм не вичерпується. Не менш важлива і наявність у пірацетаму судинного компонента дії. Цей препарат впливає на ключові механізми формування цереброваскулярної патології, зокрема, знижує ступінь адгезії тромбоцитів до поверхні епітелію судинної стінки, зменшує агрегацію тромбоцитів, в'язкість плазми і цільної крові, послаблює спастичну реакцію гладком’язевих судинних клітин [1, 4, 26, 30]. Таким чином, і в цьому відношенні пірацетам проявляє свою комплексну різноманітну дію, що істотно впливає на клінічну ефективність препарату.

Усе вищеописане дозволяє припускати наявність у пірацетаму широкого спектра клінічної ефективності, насамперед при різних формах неврологічної патології. Світовий досвід застосування пірацетаму, дані клінічних досліджень, виконаних у різних форматах (рандомізовані, подвійні сліпі або відкриті, плацебо-контрольовані або порівняльні), цілком підтверджують це припущення.

Найширше застосування пірацетам знайшов при різноманітних формах порушення мозкового кровообігу.

Відомо, що провідним фактором, який визначає динаміку клінічної картини і принципи фармакотерапії в гострій стадії ішемічного інсульту, є поліпатогенетичність розвитку патологічних порушень, яка включає судинний, нейрометаболічний, реологічний та ін. компоненти. Тому пірацетам завдяки своєму нормалізуючому комплексному впливу на процеси метаболізму і кровопостачання головного мозку зумовлює різнобічну терапевтичну дію у хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу (ГПМK). Згадана дія пірацетаму детально вивчалася в рамках великого мультицентрового, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження ефективності пірацетаму при гострому інсульті в 927 пацієнтів (PASS) [28]. При призначенні препарату внутрішньовенно в дозі 12 г на добу, починаючи з перших 12-ти годин після інсульту і протягом 4 тижнів (з переходом на 4-й день на пероральний шлях прийому), пірацетам значно поліпшував якість і прискорював терміни відновлення мовної функції при постінсультній афазії, а при призначенні в перші 7 годин після інсульту зменшував прояви неврологічного дефіциту та поліпшував функціональний прогноз. Ці дані були підтверджені й в іншому плацебо-контрольованому дослідженні [18], в якому пірацетам також істотно поліпшував рухову активність у постінсультних хворих. Крім того, у хворих із залишковими явищами гострого порушення мозкового кровообігу пірацетам істотно прискорював час відновлення функцій, особливо ефективно впливаючи на редукцію проявів постінсультної афазії, а також на послаблення проявів астенічного синдрому [12, 23].

У цій ситуації варто особливо підкреслити необхідність застосування пірацетаму у високих дозах. Тільки відповідне дозове навантаження цим препаратом дозволяє розраховувати на досягнення очікуваного клінічного ефекту.

Раннє лікування гострого періоду мозкового інсульту високими дозами пірацетаму може обмежити зону ішемічного ушкодження. Унікальна комбінація антитромбоцитарних, гемореологічних і нейропротекторних властивостей обґрунтовує застосування пірацетаму в гострому періоді не тільки ішемічного, а й геморагічного інсульту. На відміну від вінпоцетину, високі дози пірацетаму можна використовувати для недиференційованої терапії інсульту з перших годин, ще до проведення комп'ютерної томографії і точної верифікації діагнозу. Як відомо, призначення вінпоцетину хворим з геморагічним інсультом допускається тільки після зникнення гострих явищ захворювання (звичайно через 5–7 днів). Kрім того, одночасне парентеральне застосування вінпоцетину і гепарину не рекомендується через підвищений ризик виникнення кровотечі, тоді як високі дози пірацетаму безпечно комбінуються з тромболітиками і швидко досягають ішемізованих тканин.

Подальше вивчення дозозалежної ефективності пірацетаму засвідчило [8], що його оптимальні дози для лікування ішемічного інсульту такі:

  • з перших годин до 2–4 тижнів — 12 г/добу внутрішньовенно. Перша доза — ударна — 12 г вводиться болюсно протягом 20 хвилин; у наступному — 12 г/добу внутрішньовенно в 3–4 прийоми протягом 2 тижнів. З врахуванням того, що період напіввиведення пірацетаму зі спинно-мозкової рідини становить 8–9 годин, для підтримки постійної терапевтичної концентрації і забезпечення максимального нейропротекторного ефекту в гострому періоді необхідне парентеральное введення препарату в 3–4 прийоми. Згодом переходять на пероральний прийом 2,4–4,8 г/добу в 2–3 прийоми протягом 4–8 тижнів залежно від вираженості когнітивних і мовних порушень.

Не менш ефективним виявилося застосування пірацетаму і при хронічній цереброваскулярній недостатності — дисциркуляторній енцефалопатії. Під час відкритого мультицентрового дослідження в 5306 пацієнтів різного віку із згаданим діагнозом після призначення препарату в дозі не менш ніж 1,2 г на добу (оптимальна доза — 2,4–3,2 г на добу) протягом 4 тижнів поліпшення стану (суб'єктивно і за даними інструментального аналізу) відзначене у 80% хворих, що є дуже високим показником, враховуючи часту резистентність таких хворих до різних методів фармакотерапії [17]. Пірацетам ефективно послаблював або усував такі типові прояви цієї патології, як запаморочення, дзвін у вухах, депресію, підвищену стомлюваність, поряд з цим поліпшуючи концентрацію уваги, здатність до сприйняття інформації, сон, нормалізуючи адаптаційні реакції на фоні дуже доброї переносимості препарату [2, 11, 17, 19].

Таким чином, основними компонентами дії пірацетаму при хронічній цереброваскулярній патології можна вважати: а) когнітивний; б) антиастенічний; в) психостимулюючий ефекти, а також нормотимічний, сомнологічний та адаптогенний вплив.

При транзиторних порушеннях мозкового кровообігу, крім вищеописаної дії, пірацетам також сприяв усуненню залишкової неврологічної симптоматики (мікровогнищеві прояви, легкі форми пірамідної недостатності, порушення координації та ін.), супутні астено-вегетативні прояви (біль голови, запаморочення, безсоння, астенічний синдром). Максимальна вираженість клініко-фармакологічної дії пірацетаму відзначалася в середньому через 6 тижнів прийому препарату, а оптимальна доза становила в середньому 4,8 г/добу [11, 12, 17].

У цілому варто зазначити, що пірацетам є ефективним як при поєднаних формах патології головного мозку з наявністю судинного і нейрометаболічного компонентів, так і при переважанні власне метаболічних порушень (травматична, токсична — у т. ч. алкогольна, інфекційна енцефалопатія), а також при розладах нейро-гуморальної регуляції, зокрема, при нейроциркуляторній дистонії — одній з найпоширеніших форм патології. У таких хворих пірацетам (середня доза 2,4 г/добу) забезпечував, поряд з поліпшенням когнітивних функцій, розумової працездатності, і своєрідну психоенергезуючу дію (можливо, за рахунок оптимального поєднання нейрометаболічного і нейромедіаторного ефектів), підвищуючи загальне самопочуття, повсякденну активність, настрій і в кінцевому підсумку — якість життя і соціальну адаптацію [15]. І тут найкращі результати були досягнуті при прийомі дози 4,8 г/добу.

Вплив пірацетаму на вестибулярну систему спрямований на корекцію центральних механізмів підтримки рівноваги. Завдяки впливу на процеси мікроциркуляції пірацетам особливо ефективний при запамороченнях у рамках вертебро-базилярної недостатності, що найбільш актуально в літньому і похилому віці. Призначення пірацетаму під час цільового рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження в дозі 2,4–4,8 г/добу протягом 8 тижнів зменшувало частоту гострих приступів запаморочення, поліпшувало самопочуття і підвищувало працездатність [20, 27].

У психіатричній практиці пірацетам є ефективним засобом комплексної терапії деменцій різного генезу, у т. ч. хвороби Альцгаймера, судинної і змішаної форм. Тут на перший план уже виходить безпосередня специфічна дія цього препарату на пластичні процеси в нервовій системі — біосинтез білка і функцію пам'яті. Застосування пірацетаму в дозах 2,4–4,8 г/добу протягом 6–12 тижнів на ранніх етапах розвитку деменції різного генезу сприяло поліпшенню пам'яті, сну, концентрації уваги, нормалізації емоцій і кровообігу головного мозку [9, 31]. При наявності клінічно вираженої хвороби Альцгаймера під час застосування високих доз пірацетаму (8 г/добу протягом 1 року) виявлено здатність цього препарату сповільнювати прогресування патології, зокрема розвиток когнітивних порушень, тобто проявляти реальний фармакопрофілактичний ефект [16]. З огляду на вкрай низьку курабельність хвороби Альцгаймера і дуже обмежений у цьому випадку арсенал фармакотерапевтичних засобів цю ділянку застосування пірацетаму варто визнати дуже перспективною.

Таким чином, ефективність пірацетаму переконливо продемонстрована при найрізноманітніших захворюваннях ЦНС. Однак тут необхідно ще раз відзначити ефективність курсового лікування пірацетамом тільки при його застосуванні у відповідних дозах — 2,4–4,8 г на добу. Водночас у більшості препаратів пірацетаму для перорального прийому, наявних на фармацевтичному ринку України, його доза становить 0,4 г, тобто для досягнення оптимального дозового навантаження необхідний прийом 6–12 таблеток на день, що аж ніяк не сприяє оптимізації проведеної терапії і досягнення комплаєнсу у процесі лікування.

У зв'язку з цим особливої уваги заслуговує поява в Україні високодозових лікарських форм пірацетаму — препарату Луцетам виробництва компанії ЕГІС (Угорщина) таблетках по 0,4, 0,8 і 1,2 г пірацетаму, а також розчину для ін'єкцій в ампулах, який містить 1 і 3 г пірацетаму. Подібна розмаїтість лікарських і дозових форм одного препарату — пірацетаму не має аналогів на вітчизняному ринку і дозволяє ефективно поєднати різні дозові та курсові схеми застосування препарату залежно від форми патології, віку пацієнта і наявності супутніх захворювань та індивідуальної клінічної реакції.

Варто підкреслити, що при застосуванні високодозових форм пірацетаму навіть протягом тривалого часу не відзначалося жодних принципово нових побічних ефектів або значущого посилення проявів, які іноді спостерігаються (особливо в літніх хворих), — нервозності, дратівливості, занепокоєння, підвищеної збудливості, пов’язаних із активізуючою дією препарату.

У зв'язку з появою на фармацевтичному ринку України препарату Луцетам у різних дозових і лікарських формах дуже актуальним для практичного лікаря, особливо для невролога, стає правильне орієнтування серед сучасних препаратів-ноотропів і, зокрема, їх комбінованих форм. Доволі популярним в останні роки став препарат Фезам, до складу якого входять пірацетам (0,4 г) і цинаризин (0,025 г). Саме по собі поєднання в одній таблетці/капсулі ноотропного і вазотропного компонентів виглядає цілком доцільним. Важливо, однак, чітко окреслити сферу застосування аналогічних засобів. Насамперед варто враховувати наявність у Фезамі пірацетаму в дуже невеликій дозі, тобто необхідність застосування препарату по 6–12 капсул на добу для досягнення відзначеного оптимального дозового навантаження для пірацетаму (2,4–4,8 г), що саме по собі перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для Фезаму (6 капсул на добу, тобто 2,4 г пірацетаму). Також варто пам'ятати, що для цинаризину характерна низка побічних ефектів, які істотно обмежують можливості підвищення його дозового навантаження. Так, унаслідок наявності в цинаризині антигістамінних властивостей може розвинутися седативний ефект і загальмованість, що обмежує можливість керування транспортними засобами і роботу з приладами при його прийомі. Цей ефект потенціюється супутнім прийомом алкоголю, снодійних та інших нейротропних препаратів [13]. Усе вищеперераховане може істотно впливати на повноцінну реалізацію соціальної функції пацієнтів — роботу, навчання і т. д. Нарешті, необхідно враховувати, особливо в літніх хворих, які становлять значну частину споживачів цього препарату, можливість проявів або посилення екстрапірамідних симптомів, депресії, особливо при тривалому прийомі. Kрім того, цинаризин протипоказаний хворим із уже наявними екстрапірамідними порушеннями (хвороба Паркінсона). У зв'язку з цим варто пам'ятати, що всі вищезгадані реакції є дозозалежними. Рекомендована доза цинаризину як монопрепарату при порушеннях мозкового кровообігу становить 0,075 г/добу, що відповідає прийому 3-х капсул Фезаму. Однак при цьому добова доза пірацетаму становить лише 1,2 г, яка в більшості випадків є недостатньою для досягнення реального ефекту. Перевищення ж зазначеної дози може призвести до перевищення рекомендованих доз цинаризину. Також Фезам не показаний при необхідності тривалого курсового прийому (понад три місяці), який потрібний, наприклад, при різних формах вікових порушень когнітивних функцій і деменцій різного генезу.

Таким чином, слід зазначити, що застосування Фезаму виправдане і показане насамперед при відносно неважких варіантах перебігу судинної патології мозку, з перевагою у клінічній картині власне судинних порушень порівняно з когнітивними розладами, при запамороченні переважно вазогенної природи, у ряді випадків — при підвищеній збудливості і тривозі, а також при хворобі Меньєра, мігрені і деяких інших розладах, при яких доцільне поєднання ефектів пірацетаму, спазмолітичної і седативної дії при відносно короткочасних курсах прийому. Крім того, призначення Фезаму може бути показане в окремих випадках при наявності в пацієнтів реакції вираженої збудливості у відповідь на монотерапію пірацетамом.

Водночас за необхідності досягнення вираженого ноотропного ефекту в рамках психо­органічного синдрому судинної, травматичної, інфекційної та іншої етіології (насамперед при дисциркуляторній енцефалопатії), при нейроциркуляторній дистонії, наркозалежності слід віддати перевагу призначенню Луцетаму, що дозволяє досягти вище дозове навантаження пірацетамом необхідне в цих ситуаціях. Луцетам незамінний і при гострих порушеннях мозкового кровообігу (дози пірацетаму до 12 г/добу!) і при станах, які вимагають тривалості курсового лікування 6–12 місяців (корекція вікових порушень вищої нервової діяльності, деменції різного генезу). Нарешті, розмаїтість форм випуску Луцетаму дозволяє комбінувати різні схеми прийому препарату залежно від клінічної картини й індивідуальної реакції пацієнта, а також враховувати доцільність перорального чи парентерального шляху введення.

Таким чином, слід зазначити, що з появою Луцетаму значно розширюються можливості ефективної комплексної стратегії лікування основних форм неврологічних патологій. Подальша апробація цього препарату у вітчизняній клінічній практиці може сприяти розробці нових показань до застосування Луцетаму, оптимізації схем і режимів його курсового застосування і як наслідок — підвищенню ролі ноотропної терапії в цілому.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. психиатр. журн. — 2001. — №1. — С. 46-53.
  2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.K. Kлиническая фармакология и фармакотерапия. — М., 2001. — 768 с.
  3. Бурчинский С.Г. Современные ноотропные средства // Журн. практ. врача. — 1996. — №5. — С. 42-45.
  4. Бурчинский С.Г. Пирацетам: механизмы действия и перспективы применения новых лекарственных форм // Журн. практ. лікаря. — 2002. — №3. — С. 71-75.
  5. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и перспективы // Эксп. клин. фармакол. — 1998. — №4. — С. 3-9.
  6. Kовалев Г.В. Ноотропные средства. — Волгоград: Нижне-Волжское кн. изд., 1990. — 368 с.
  7. Нейрометаболическая фармакотерапия. — М., 2000. — 53 с.
  8. Новое в терапии цереброваскулярной патологии // Здоров'я України. — 2003. — №20. — С. 22-23.
  9. Нурмухаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии // Рус. мед. журн. — 1999. — Т. 7, №9. — С. 44-46.
  10. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции // Эксп. и клин. фармакол. — 2003. — №2. — С. 32-37.
  11. Румянцева Г.М., Чинкина О.В., Левина Т. М. и др. Особенности терапевтического действия препарата ноотропного ряда Луцетам // Kачеств. клинич. практ. — 2002. — №1. — С. 28-31.
  12. Слизкова Ю.Б. Исследование эффективности препарата Луцетам при сосудистых заболеваниях и посттравматических поражениях ЦНС // Рус. мед. журн. — 2003. — Т. 11, №15. — С. 39-46.
  13. Справочник Видаль. — М.: Астрафармсервис, 2002.
  14. Старение мозга / Под ред. В.В.Фролькиса. — Л.: Наука, 1991. — 277 с.
  15. Шестопалова Л.Ф., Мищенко Т.С. Применение Луцетама для коррекции когнитивных дисфункций при астенических расстройствах и вегето-сосудистой дистонии // Ліки України. — 2003. — №10. — С. 59-61.
  16. Croisile B., Trillet M., Fondarai J. et al. Long-term and high-dose piracetam treatment of Alzheimer’s disease // Neurology. — 1993. — V. 43. — P. 301-305.
  17. Dormehl I.C., Jordaan B., Oliver D.W., Croft S. SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during long-term treatment of elderly patients with nootropic drugs // Clin. Nucl. Med. — 1999. — V. 24. — P. 29-34.
  18. Enderby P., Broeckx J., Hospers W. et al. Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study // Clin. Neuropharmacol. — 1994. — V. 17. — P. 320-331.
  19. Fondarai J. Clinical efficacy and safety of piracetam in the treatment of chronic cerebrovascular pathology in the elderly // Geriatrics. — 1988. — V. 11. — P. 538-541.
  20. Gavalas G. Piracetam in the treatment of central vertigo of vascular origin // Symp.: Piracetam 5 year Progress in Pharmacology and Clinics. Athens, 1990. — P. 39-43.
  21. Gouliaev A.H., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Res. ReV. — 1994. — V. 19. — P. 180-222.
  22. Holmer A.F. Survey finds 103 medicines in clinical testing for mental disorders // New Med. Develop. Mental Illnesses. — 2000. — N. 6. — P. 1-16.
  23. Huber W., Willmes K., Poeck K. et al. Piracetam as an adjuvant to language therapy for aphasia: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 1997. — V. 78. — P. 245-250.
  24. Mondadori C. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics // BehaV. Brain Res. — 1990. — V. 506. — P. 101-108.
  25. Muller W.E., Eckert G.P., Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action // Pharmacopsychiatry — 1999. — V. 32, Suppl.1. — P. 2-9.
  26. Neurochemical and Psychopharmacological Approaches to Cognitive Enhancers. — Kyoto, 1995. — 268 p.
  27. Oosterveld W.J. Piracetam effectiveness in vertigo // Piracetam Symp. Brussels Oktober, 4 1997. — Abstr. — P. 216-218.
  28. Orgogozo J.M. Piracetam in the treatment of acute stroke // Pharmacopsychiatry — 1999. — V. 32. Suppl.1. — P. 25-32.
  29. SMART Drugs: Enhance cognitive function with piracetam. — Basel, 1999. — 629 p.
  30. Tacconi M.T., Wurtman R.J. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action // AdV. Neurol. — 1986. — V. 43. — P. 675-685.
  31. Waegemans T., Wilsher C.R., Danniau A. et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 2002. — V. 13. — P. 217-224.