VADEMECUM

Лечение бесплодия,
ассоциированного с эндометриозом

Сокращенное изложение

Marcus S. F.
The treatment of endometriosis-associated infertility
Advances in Obstetrics and Gynaecology. Issue 19, 2–7, 2001

ВВЕДЕНИЕ

Эндометриоз является распространенным заболеванием женщин репродуктивного возраста. Клинические симптомы заболевания наиболее часто встречаются у пациенток в возрасте от 30 до 45 лет; обычно это диспареуния, дисменорея и боль в области малого таза (табл. 1). Следует отметить, что выраженность субъективной симптоматики не всегда коррелирует с объективной тяжестью заболевания. Хотя этиология эндометриоза до конца не изучена, доказано, что в большинстве случаев эндометриоидные очаги обладают тенденцией к прогрессированию. В завиcимости от стадии заболевания эндометриоз классифицируют согласно шкале пересмотренной классификации эндометриоза Американского общества фертильности (AFS). Влияние беременности на течение эндометриоза в общем благоприятное, хотя имеются и противоречивые сообщения о вариабельности влияния беременности на течение заболевания, отмечены случаи обострения и реактивации эндометриоза в первом триместре.

Таблица 1. Частота типичных симптомов эндометриоза

Модифицировано из Shaw.

Ассоциация между эндометриозом и бесплодием хорошо известна. Частота эндометриоза среди женщин, страдающих бесплодием, составляет по данным лапароскопии от 20 до 50%. Тонкие механизмы нарушения фертильности при легких и средней тяжести формах эндометриоза окончательно не изучены, хотя и предложены некоторые версии. Сообщается о достаточно высокой частоте спонтанных беременностей у “бесплодных” женщин, страдающих эндометриозом легкой и средней степени тяжести, например, согласно данным Collins et al., частота рожденных живыми детей у этих пациенток составляет 20%. Поэтому всякие предложения успешного лечения должны быть испытаны в достаточно больших рандомизированных, плацебо-контролированных исследованиях. В данном обзоре мы обсуждаем лечение ассоциирующегося с эндометриозом бесплодия, в частности, место в этом лечении вспомогательных репродуктивных технологий.

Патогенез бесплодия при эндометриозе

Несмотря на несомненность ассоциации эндометриоза и бесплодия, причинные взаимосвязи здесь полностью не установлены. Спонтанное зачатие возможно даже при тяжелом и активном течении болезни. Где же, таким образом, искать возможные патогенетические механизмы? Анатомические изменения, вызванные эндометриозом, особенно при средней и тяжелой степени заболевания, могут привести к существенному повреждению маточных труб и их окклюзии. Плотные спайки в малом тазу ограничивают способность фимбрий захватывать ооцит. Тем не менее взаимосвязь между причиной и эффектом сложно объяснить у субфертильных женщин с минимальным или легкой выраженности эндометриозом, у которых спайки отсутствуют или слабо выражены. Перечень возможных механизмов бесплодия представлен в таблице 2.

Таблица 2. Возможные механизмы бесплодия
при минимальной или легкой форме эндометриоза

Модифицировано из Shaw.

ТАКТИКА

В течение многих лет медикаментозная терапия и хирургическое лечение были единственными методами выбора для таких пациенток. В настоящее время в лечении ассоциированного с эндометриозом бесплодия все чаще применяют вспомогательные репродуктивные технологии.

Выжидательная тактика

Collins et al. сообщают о совокупной частоте рожденных живыми детей 20% в течение 36 месяцев у женщин с минимальной или легкой формой эндометриоза, не получавших лечение. Эта тактика может быть приемлемой для некоторых пар с непродолжительным бесплодием, если женщине меньше 30 лет и отсутствуют другие факторы бесплодия.

Медикаментозное лечение

Целью медикаментозного лечения является индукция атрофии гормонозависимой эндо­метриоид­ной ткани. Этого можно достичь подавлением влияния эстрогенов на гормоно­зависимую ткань как при непосредственном угнетении их продукции в яичниках, так и опосредованно — путем угнетения функции гипофиза. В лечении эндометриоза применяются многочисленные препараты, все они ассоциируются с возникновением нежелательных эффектов, влияющих на возможность применения препарата или тщательность выполнения пациенткой рекомендаций по его применению.

Хотя многочисленные исследования засвидетельствовали эффективность медикаментозного лечения в уменьшении симптомов эндометриоза, убедительных доказательств того, что медикаментозное лечение положительно влияет на фертильность у субфертильных женщин, страдающих минимальной или легкой формами эндометриоза, не получено. Поэтому медикаментозное лечение у женщин с асимптомным течением эндометриоза и субфертильностью вряд ли оправдано, поскольку оно увеличивает продолжительность бесплодия и не дает возможность пациентке получить более адекватное лечение.

Хирургическое лечение

Целью хирургического лечения эндометриоза является деструкция эндометриоидных узлов и разделение перитубарных или периовариальных спаек. При этом отдают предпочтение цистектомии, а не дренированию эндометриоидных кист, поскольку эта операция увеличивает частоту спонтанного наступления беременности и улучшает результаты при применении оплодотворения in vitro. Удаление больших эндометриом все чаще выполняется лапароскопически.

Хирургическая деструкция эндометриоидной ткани при минимальном или легком эндометриозе сопровождается повышнием фертильности у субфертильных женщин. Marcoux et al. проанализировали результаты резекции или абляции эндометриоидных очагов у 341 пациентки с минимальной или легкой формой болезни во время диагностической лапароскопии. Пациентки были рандомизированы для выполнения абляции или резекции эндометриоидных очагов или самой лишь диагностической лапароскопии, после чего наблюдение за ними продолжалось в течение 36 месяцев. Из 172 женщин, которым выполнили резекцию или абляцию, беременность наступила у 50 по сравнению с 29 из тех 169, которым выполнялась лишь диагностическая лапароскопия (31% по сравнению с 18%, р = 0,006). Исследование характеризировалось отличным дизайном, хотя и может вызывать возражения из-за отсутствия слепого контроля. Следовательно, в течение приблизительно года после хирургического вмешательства целесообразно придерживаться выжидательной тактики.

Хирургическое лечение является методом выбора для пациенток с III/IV стадиями эндометриоза, когда ведущим проявлением болезни у них является болевой синдром; в этих случаях операция может также положительно влиять на фертильность. У таких женщин методом выбора является оплодотворение in vitro как альтернатива хирургическому лечению или при отсутствии эффекта после операции. Потенциальными нежелательными последствиями хирургического лечения являются образование спаек и неполное удаление патологических тканей вследствие наличия резидуальных микроскопических очагов эндометриоза или ретроперитонеальной формы заболевания.

Вспомогательные репродуктивные технологии

В диагностике бесплодия обязательным является обследование обоих партнеров, что включает анамнез, физикальное и лабораторное исследование. Наличие эндометриоза не исключает возможности других факторов бесплодия.

Лапароскопия является основным методом исследования с целью оценки проходимости маточных труб, подтверждения диагноза эндометриоза, оценки тяжести заболевания и выявления спаек в полости малого таза или других отделах брюшной полости.

Вероятно, вспомогательные репродуктивные технологии могут быть применены на любых стадиях заболевания, при этом подходят многие их формы. Выбор зависит от тяжести эндометриоза, возраста женщины, продолжительности бесплодия, предыдущего лечения бесплодия и наличия других факторов, например, непроходимости маточных труб или мужского фактора.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами вспомогательных технологий являются синдром гиперстимуляции яичников и многоплодная беременность большого порядка. Тщательный мониторинг цикла лечения и ограничение числа получаемых ооцитов и эмбрионов, ограничивающееся двумя, может уменьшить эти нежелательные явления. Внутриматочная инсеминация при наличии избыточной овуляции противопоказана или ее заменяют интрафаллопиальным переносом гамет (GIFT).

Индукция овуляции

Индукция овуляции кломифена цитратом или гонадотропинами является эффективной, но только у молодых женщин с проходимыми маточными трубами, у которых овуляция происходит нерегулярно, с минимальным или легкой степени эндометриозом и при отсутствии мужского фактора бесплодия.

Внутриматочная инсеминация

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) или введение отмытой и приготовленной спермы партнера (донора) подходит только для молодых женщин с проходимыми маточными трубами и регулярной овуляцией, у которых имеется минимальный или умеренный эндометриоз и когда отсутствует серьезный мужской фактор бесплодия.

Стимуляция овуляции с ВМИ является более эффективным методом по сравнению с отсутствием лечения и одной лишь ВМИ у субфертильных женщин с минимальным или легким эндометриозом. Частоту рожденных живыми детей можно ожидать в пределах 10-15% на цикл лечения. ВМИ является более дешевым и менее инвазивным методом по сравнению с IVF и GIFT и поэтому должна применяться первой у пациенток, которым она подходит. Приблизительно у 80% пар, у которых достигается беременность при применении ВМИ, это происходит в первые 4–6 циклов лечения. После 3–4 безуспешных циклов ВМИ с суперовуляцией следует обдумать возможность IVF или GIFT.

GIFT подходит для женщин с проходимыми и здоровыми маточными трубами и нетяжелыми формами эндометриоза, для пациенток, у которых ВМИ оказалась безуспешной, женщин более старшего возраста, с продолжительным бесплодием и для пар с множественными факторами бесплодия. В многочисленных исследованиях доказана приемлемость частоты беременности и рожденных живыми детей у женщин с эндометриозом после GIFT.

Оплодотворение in vitro и перенос эмбриона

Оплодотворение in vitro и перенос эмбриона являются общепринятой и успешной терапией при обусловленном эндометриозом бесплодии. IVF подходит для женщин с поврежденными или непроходимыми маточными трубами, пациенток с умеренной тяжести или тяжелым эндометриозом, или с минимальным или легкой степени эндометриозом и мужским фактором бесплодия, а также для женщин, у которых ВМИ оказалась безуспешной.

Какую схему стимуляции яичников следует выбрать? Эффективность применения с этой целью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов убедительно доказана. Применение этих препаратов сопровождается высокими уровнями беременностей и рожденных живыми детей, главным образом благодаря уменьшению частоты сокращения циклов вследствие плохого ответа яичников или преждевременного всплеска лютеинизирующего гормона. Другим преимуществом схем, включающих агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов, является существенно большее число лишних эмбрионов, подходящих для криоконсервации, и доступность программы сбора ооцитов. Существует несколько схем стимуляции яичников (рис. 1), каждая из них имеет свои преимущества и недостатки.

Рис. 1. Схемы лечения агонистами ГнРГ с целью стимуляции овуляции. ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон. ХГ — человеческий хорионический гонадотропин.

Во многих исследованиях показано, что IVF после продолжительного лечения агонистами ГнРГ у женщин с эндометриозом сопровождается более высокой частотой беременностей. Nakamura et al. проанализировали исход лечения путем IVF женщин с различными стадиями эндометриоза при применении двух схем агонистов ГнРГ. В ультрадлинной схеме (n = 21) агонисты ГнРГ применялись 60 дней и больше до стимуляции овуляции. В длинной схеме (n = 11) агонисты ГнРГ применялись начиная с середины лютеиновой фазы цикла, предшествующего циклу с IVF, а экзогенные гонадотропины начинали вводить между третьим и седьмым днем от начала менструации после суппрессии овуляции. Клиническая частота беременностей в подсчете на один перенесенный эмбрион была выше при применении ультрадлинной схемы (67% в противовес 27%). Marcus и Edwards проанализировали исход лечения путем IVF у 64 женщин с тяжелым эндометриозом. Пациентки получали агонисты ГнРГ согласно различных схем. Длинная схема предполагала применение агонистов ГнРГ с середины лютеиновой фазы цикла, предшествующего IVF, тогда как ультрадлинная схема — применение агонистов ГнРГ за 2–7 месяцев до начала введения гонадотропинов. Частота беременности была существенно выше в группе женщин, получавших агонисты ГнРГ по ультрадлинной схеме по сравнению с короткой (42,8% по сравнению с 12,7%, р<0,001). Другие авторы приводят аналогичные результаты.

Многочисленные сообщения о клинических испытаниях указывают на незначительную эффективность IVF и переноса эмбриона у женщин с III и IV стадиями эндометриоза по сравнению с І и ІІ стадиями этого заболевания. Тем не менее, IVF с продолжительным предварительным угнетением половых желез путем применения агонистов ГнРГ длительного действия после хирургической деструкции эндометриоидных очагов характеризуется хорошими показателями частоты наступления беременности и рожденных живыми детей, которые сравнимы с получаемыми при других видах бесплодия.

Наличие небольших эндометриом не влияет на эффективность IVF. Следует отметить, что риск инфекций внутренних половых органов у таких женщин после трансвагинального получения ооцитов повышен.

Имеется несколько клинических сообщений о случайном применении агонистов ГнРГ на ранних сроках беременности. Большинство этих пациенток получали агонисты ГнРГ короткого действия, существенно реже — препараты пролонгированного действия. В литературе имеются сообщения о свыше 340 случаев таких беременностей. На сегодняшнее время не получено доказательств повышенного риска осложнений беременности или тератогенности этих препаратов, но отсутствуют большие исследования с долговременным наблюдением за детьми, родившимися от беременностей, при которых случайно применялись агонисты ГнРГ. До того времени, пока не будут получены достаточно убедительные данные, женщинам следует рекомендовать не иметь незащищенных половых сношений в цикле, в котором начинают применяться агонисты ГнРГ.

ВЫВОДЫ

При обнаружении очагов эндометриоза во время диагностической лапароскопии у бесплодных женщин с минимальным или легким эндометриозом целесообразно выполнять их деструкцию, поскольку в больших исследованиях показана некоторая эффективность этой процедуры в плане повышения частоты наступления беременности. Медикаментозное лечение эндометриоза не имеет положительного влияния на фертильность, его применение лишь отдаляет возможное зачатие. Вспомогателные репродуктивные технологии эффективны на всех стадиях эндометриоза. Для женщин с этим заболеванием подходят многие формы данных технологий, включая внутриматочную инсеминацию с супраовуляцией, GIFT, IVF с переносом эмбрионов. Выбор лечения зависит от ряда факторов, включая тяжесть заболевания, предыдущие попытки лечения бесплодия и наличие других факторов бесплодия. Доказано, что при умеренном и тяжелом эндометриозе ни хирургическое, ни медикаментозное лечение не оказывает положительного влияния на фертильность.

Большинство исследований засвидетельствовали эффективность IVF при всех стадиях эндометриоза. Некоторые исследования указывают на меньшую частоту наступления беременности у женщин со средней тяжести и тяжелым эндометриозом. IVF с продолжительной предварительной терапией пролонгированными агонистами ГнРГ после хирургической деструкции эндометриоидных очагов дает в таких случаях лучшие перспективы. Основными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий являются гиперстимуляция яичников и многоплодная беременность. Риск этих осложнений может быть сведен к минимуму путем тщательного мониторинга цикла лечения и ограничения количества имплантируемых эмбрионов до одного или двух.