VADEMECUM

ЛІKУВАННЯ
АСОЦІЙОВАНОЇ З ЕНДОМЕТРІОЗОМ НЕПЛІДНОСТІ

Скорочений виклад

Marcus S. F.
The treatment of endometriosis-associated infertility
Advances in Obstetrics and Gynaecology. 2001, Issue 19, 2–7

Ендометріоз є поширеним захворюванням жінок репродуктивного віку. Клінічні симптоми захворювання найчастіше трапляються в пацієнток віком від 30 до 45 років; як звичайно, це диспареунія, дисменорея і біль у ділянці малого таза (табл. 1). Слід зазначити, що вираженість суб'єктивної симптоматики не завжди корелює з об'єктивною важкістю захворювання. Хоча етіологію ендометріозу остаточно не з’ясовано, відомо, що в більшості випадків ендометріоїдні вогнища мають тенденцію до прогресування. Залежно від стадії захворювання ендометріоз класифікують відповідно до шкали переглянутої класифікації ендометріозу Американського товариства фертильності (AFS). Вплив вагітності на перебіг ендометріозу загалом сприятливий, хоч є також суперечливі повідомлення про його варіабельність та загострення і реактивацію ендометріозу в першому триместрі вагітності.

Асоціація між ендометріозом і неплідністю добре відома. Частота ендометріозу серед жінок, що страждають на неплідність, за даними лапароскопії становить від 20 до 50%. Тонкі механізми порушення фертильності при легкій і середній важкості ендометріозу остаточно не вивчено, хоча і запропоновано деякі версії. Повідомляють про досить високу частоту спонтанних вагітностей у жінок, що страждають ендометріозом легкого і середнього ступеня важкості. Наприклад, згідно з даними Collins et al., частота народжених живими дітей у цих пацієнток становить 20%. Тому всі пропозиції успішного лікування треба випробувати в достатньо великих рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях.

У цьому огляді ми обговорюємо лікування асоційованої з ендометріозом неплідності, зокрема, місце в цьому лікуванні допоміжних репродуктивних технологій.

Таблиця 1. Частота типових симптомів ендометріозу

Модифіковано з Shaw.

Патогенез неплідності при ендометріозі

Незважаючи на безперечність асоціації ендометріозу і неплідності, причинні взаємозв'язки цього остаточно не встановлено. Спонтанне зачаття можливе навіть при важкому й активному перебігу хвороби. Де ж, таким чином, шукати можливі патогенетичні механізми? Анатомічні зміни, спричинені ендометріозом, особливо при середньому і важкому ступені захворювання, можуть призвести до суттєвого ураження маткових труб і їх оклюзії. Щільні спайки в малому тазі обмежують спроможність фімбрій захоплювати ооцит. Проте взаємозв'язок між причиною й ефектом складно пояснити в субфертильних жінок з мінімальним чи легкої важкості ендометріозом, у яких спайок немає чи вони слабко виражені. Перелік можливих механізмів неплідності подано в таблиці 2.

Таблиця 2. Можливі механізми неплідності при мінімальній та легкій формі ендометріозу

Модифіковано з Shaw.

ТАКТИКА

Протягом багатьох років медикаментозна терапія і хірургічне лікування були єдиними методами вибору для таких пацієнток. Тепер у лікуванні асоційованої з ендометріозом неплідності все частіше застосовують допоміжні репродуктивні технології.

Вичікувальна тактика

Collins et al. повідомляють про сукупну частоту народжених живими дітей 20% протягом 36 місяців у жінок з мінімальною або легкою формою ендометріозу, які не отримували лікування. Цю тактику можуть вибрати деякі пари з нетривалою неплідністю, якщо жінці менше 30 років і відсутні інші фактори неплідності.

Медикаментозне лікування

Метою медикаментозного лікування є індукція атрофії гормонозалежної ендометріоїдної тканини. Цього можна досягти пригніченням впливу естрогенів на гормонозалежну тканину як при безпосередньому пригніченні їх продукції в яєчниках, так і опосередковано — шляхом пригнічення функції гіпофіза. У лікуванні ендометріозу застосовують численні препарати, усі вони асоціюються з виникненням небажаних ефектів, що впливають на можливість застосування препарату та ретельність виконання пацієнткою рекомендацій щодо його приймання.

Хоча численні дослідження засвідчили ефективність медикаментозного лікування з точки зору полегшення симптомів ендометріозу, переконливих доказів того, що фармакотерапія позитивно впливає на фертильность у субфертильних жінок, які страждають на мінімальну чи легку форми ендометріозу, не отримано. Тому медикаментозне лікування в жінок з асимптомним перебігом ендометріозу і субфертильністю навряд чи виправдане, оскільки воно збільшує тривалість неплідності і не дає можливості пацієнтці отримати адекватне лікування.

Хірургічне лікування

Метою хірургічного лікування ендометріозу є деструкція ендометріоїдних вузлів і руйнування перитубарних та періоваріальних зростів. При цьому віддають перевагу цистектомії, а не дренуванню ендометріоїдних кіст, оскільки ця операція збільшує частоту спонтанного настання вагітності і поліпшує результати при застосуванні запліднення in vitro. Великі ендометріоми усе частіше видаляють лапароскопічно.

Хірургічна деструкція ендометріоїдної тканини при мінімальному чи лекому ендометріозі супроводжується поліпшенням фертильності в субфертильних жінок. Marcoux et al. проаналізували результати резекції та абляції ендометріоїдних вогнищ у 341 пацієнтки з мінімальною або легкою формами хвороби під час діагностичної лапароскопії. Пацієнток було рандомізовано для виконання абляції або резекції ендометріоїдних вогнищ або самої лише діагностичної лапароскопії, після чого за ними спостерігали протягом 36 місяців. Зі 172 жінок, яким виконали резекцію або абляцію, вагітність настала у 50 порівняно з 29 з тих 169, яким виконували лише діагностичну лапароскопію (31% порівняно з 18%, р = 0,006). Дослідження характеризувалося зразковим дизайном, хоч і може викликати заперечення через відсутність сліпого контролю. Отже, протягом приблизно року після хірургічного втручання доцільно дотримуватися вичікувальної тактики.

Хірургічне лікування є методом вибору для пацієнток з III/IV стадіями ендометріозу, коли основним проявом хвороби є больовий синдром; у таких випадках операція може позитивно впливати також на фертильность. У таких жінок методом вибору є запліднення in vitro як альтернатива хірургічному лікуванню або за відсутності ефекту після операції. Потенційними небажаними наслідками хірургічного лікування є утворення зростів і неповне видалення патологічних тканин через наявність резидуальних мікроскопічних вогнищ ендометріозу або ретроперитонеальної форми захворювання.

Допоміжні репродуктивні технології

У діагностиці неплідності обов'язковим є обстеження обох партнерів, що включає анамнез, фізикальне і лабораторне дослідження. Наявність ендометріозу не виключає можливості інших факторів неплідності.

Лапароскопія є основним методом дослідження з метою оцінки прохідності маткових труб, підтвердження діагнозу ендометріозу, оцінки важкості захворювання і виявлення зростів у порожнині малого таза та інших відділів черевної порожнини.

Імовірно, допоміжні репродуктивні технології можуть бути застосовані на будь-якій стадії захворювання, при цьому підходять багато їх форм. Вибір залежить від важкості ендометріозу, віку жінки, тривалості неплідності, попереднього лікування і наявності інших факторів, наприклад, непрохідності маткових труб чи чоловічого фактору.

Найпоширенішими небажаними ефектами допоміжних технологій є синдром гіперстимуляції яєчників і багатоплідна вагітність великого порядку. Ретельний моніторинг циклу лікування й обмеження кількості отриманих ооцитів і ембріонів двома може зменшити ці небажані явища. Внутрішньоматкова інсемінація при надлишковій овуляції протипоказана; її замінюють інтрафалопіальним переносом гамет (GIFT).

Індукція овуляції

Індукція овуляції кломіфену цитратом або гонадотропінами ефективна, але тільки в молодих жінок з прохідними матковими трубами, у яких овуляція відбувається нерегулярно, з мінімальним чи легкого ступеня ендометріозом і за відсутності чоловічого фактору неплідності.

Внутрішньоматкова інсемінація

Внутрішньоматкова інсемінація (ВМІ), або введення відмитої і підготовленої сперми партнера (донора), підходить тільки для молодих жінок з прохідними матковими трубами і регулярною овуляцією, у яких є мінімальний чи помірний ендометріоз, і за відсутності серйозного чоловічого фактору неплідності.

Стимуляція овуляції з ВМІ ефективніша порівняно з відсутністю лікування й однією лише ВМІ в субфертильних жінок з мінімальним чи легким ендометріозом. Частота народжених живими дітей коливається в межах 10-15% на цикл лікування. ВМІ дешевша і менш інвазивна порівняно з IVF і GIFT, тому її треба застосовувати першою в пацієнток, яким вона підходить. Приблизно у 80% пар, в яких досягають вагітності при застосуванні ВМІ, це відбувається в перші 4–6 циклів лікування. Після 3–4 безуспішних циклів ВМІ з суперовуляцією варто обміркувати можливість IVF чи GIFT.

GIFT підходить для жінок з прохідними і здоровими матковими трубами і неважкими формами ендометріозу, для пацієнток, у яких ВМІ була безуспішною, жінок старшого віку з тривалою неплідністю і для пар з множинними факторами неплідності. У численних дослідженнях доведено прийнятні частоту вагітностей і народжених живими дітей у жінок з ендометріозом після GIFT.

Запліднення in vitro і перенос ембріона

Запліднення in vitro і перенос ембріона є загальноприйнятою й успішною терапією при асоційованій з ендометріозом неплідності. IVF підходить для жінок з ушкодженими чи непрохідними матковими трубами, пацієнток з помірної важкості та важким ендометріозом, а також з мінімальним чи легкого ступеня ендометріозом і чоловічим фактором неплідності та для жінок, у яких ВМІ була безуспішною.

Яку схему стимуляції яєчників варто вибрати? Ефективність застосування з цією метою агоністів гонадотропін-рилізинг-гормонів переконливо доведено. Застосування цих препаратів супроводжується високою частотою вагітностей і народжених живими дітей, головним чином завдяки зменшенню частки циклів, скорочених унаслідок поганої відповіді яєчників або передчасного підвищення рівня лютеїнізуючого гормону. Ще однією перевагою схем, що включають агоністи гонадотропін-рилізинг-гормонів, є суттєво більша кількість зайвих ембріонів, які можна використати для кріоконсервації, і можливість програми збору ооцитів. Є кілька схем стимуляції яєчників (табл. 3), кожна з них має свої переваги і недоліки.

У багатьох дослідженнях з’ясовано, що IVF після тривалого лікування агоністами ГнРГ у жінок з ендометріозом супроводжується вищою частотою вагітностей. Nakamura et al. проаналізували результати лікування шляхом IVF жінок з різними стадіями ендометріозу при застосуванні двох схем введення агоністів ГнРГ. В ультрадовгій схемі (n = 21) агоністи ГнРГ застосовували 60 днів і більше до стимуляції овуляції. У довгій схемі (n = 11) агоністи ГнРГ застосовувалися починаючи з середини лютеїнової фази циклу, що передує циклу з IVF, а екзогенні гонадотропіни починали вводити між третім і сьомим днем від початку менструації після супресії овуляції. Клінічна частота вагітностей у підрахунку на один перенесений ембріон була вища при застосуванні ультрадовгої схеми (67% порівняно з 27%). Marcus і Edwards проаналізували результат лікування шляхом IVF 64 жінок з важким ендометріозом. Пацієнтки отримували агоністи ГнРГ за різними схемами. Довга схема передбачала застосування агоністів ГнРГ з середини лютеїнової фази циклу, що передує IVF, тоді як ультрадовга схема — застосування агоністів ГнРГ за 2–7 місяців до початку введення гонадотропінів. Частота вагітностей була суттєво вища в групі жінок, що отримували ГнРГ за ультрадовгою схемою, порівняно з короткою (42,8% порівняно з 12,7%, р < 0,001). Інші автори наводять аналогічні результати.

Рис. 1. Схеми лікування агоністами ГнРГ з метою стимуляції овуляції. ГнРГ — гонадотропін-рилізинг-гормон. ХГ — людський хоріонічний гонадотропін.

Численні повідомлення про клінічні випробовування вказують на незначну ефективність IVF і перенесення ембріона в жінок з III і IV стадіями ендометріозу порівняно з І і ІІ стадіями цього захворювання. Проте IVF із тривалим попереднім пригніченням статевих залоз шляхом застосування агоністів ГнРГ тривалої дії після хірургічної деструкції ендометріоїдних вогнищ характеризується добрими показниками частоти настання вагітності і народжених живими дітей, які порівняльні з результатами при інших видах неплідності.

Наявність невеликих ендометріом не впливає на ефективність IVF. Слід зазначити, що ризик інфекцій внутрішніх статевих органів у таких жінок після трансвагінального отримання ооцитів зростає.

Відомо кілька клінічних повідомлень про випадкове застосування агоністів ГнРГ на ранніх термінах вагітності. Більшість цих пацієнток отримували агоністи ГнРГ короткої дії, рідше — препарати пролонгованої дії. У літературі є повідомлення про більш як 340 випадків таких вагітностей. Дотепер не отримано доказів підвищеного ризику ускладнень вагітності та тератогенності цих препаратів, але й немає великих досліджень з довготривалим спостереженням за дітьми, що народилися від вагітностей, при яких випадково застосовували агоністи ГнРГ. Доти, доки не буде отримано достатньо переконливі дані, жінкам треба рекомендувати не мати незахищених статевих стосунків у циклі, в якому починають застосовувати агоністи ГнРГ.

ВИСНОВКИ

При виявленні вогнищ ендометріозу під час діагностичної лапароскопії в неплідних жінок з мінімальним чи легким ендометріозом доцільно виконувати їх деструкцію, оскільки у великих дослідженнях доведено певну ефективність цієї процедури з точки зору підвищення частоти настання вагітності. Медикаментозне лікування ендометріозу не має позитивного впливу на фертильність, його застосування лише віддаляє можливе зачаття. Допоміжні репродуктивні технології ефективні на всіх стадіях ендометріозу. Для жінок з цим захворюванням підходить багато форм цих технологій, зокрема, внутрішньоматкова інсемінація з супраовуляцією, GIFT, IVF з перенесенням ембріонів. Вибір лікування залежить від низки факторів, зокрема, стадії захворювання, попередніх спроб лікування неплідності і наявності інших чинників неплідності. Доведено, що при помірному і важкому ендометріозі ні хірургічне, ні медикаментозне лікування не має позитивного впливу на плідність.

Більшість досліджень засвідчили ефективність IVF на всіх стадіях ендометріозу. Деякі дослідження вказують на меншу частоту настання вагітності в жінок з помірним і важким ендометріозом. IVF із тривалою попередньою терапією пролонгованими агоністами ГнРГ після хірургічної деструкції ендометріоїдних вогнищ має в таких випадках ліпші перспективи. Основними ускладненнями допоміжних репродуктивних технологій є гіперстимуляція яєчників і багатоплідна вагітність. Ризик цих ускладнень може бути зведений до мінімуму шляхом ретельного моніторингу циклу лікування й обмеження кількості імплантованих ембріонів до одного чи двох.