МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
ТЕНДЕНЦИИ ОТБОРА БОЛЬНЫХ И ЧАСТОТА ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПРИНИМАЮЩИХ МЕЛОКСИКАМ, КОКСИБЫ И БОЛЕЕ СТАРЫЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Сокращенное изложение
В Великобритании мелоксикам был внедрен в клиническую практику для кратковременного лечения остеоартрита (ОА) и длительного лечения ревматоидного артрита (РА) в 1996 г. Результаты клинических исследований наталкивали на мысль, что гастроинтестинальная токсичность мелоксикама ниже, чем у большинства других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), однако на практике его применение сопровождалось значительным количеством сообщений о побочных эффектах. Данный факт мог быть обусловлен тем, что мелоксикам продавался как "безопасный" НПВП. Следовательно, в клинической практике могла возрастать доля пациентов с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений. Такое повышение доли пациентов высокого риска наряду с публикациями, создававшими впечатление безопасности препарата, могло привести к появлению значительного числа сообщений об осложнениях со стороны верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов, принимающих мелоксикам.
Новый класс НПВП представлен коксибами, к которым относятся целекоксиб* и рофекоксиб. Данные препараты засвидетельствовали существенные преимущества, касающиеся безопасности для верхних отделов пищеварительного тракта, перед неспецифическими НПВП, ингибирующими как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1. Внедрение данных препаратов в клиническую практику также может сопровождаться возрастанием количества пациентов с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, поэтому частота осложнений со стороны верхних отделов пищеварительного тракта может казаться неблагоприятной по сравнению с популяцией лиц, принимающих традиционные НПВП.
Целью данного исследования являлось выявление тенденции в отборе пациентов врачами первичной практики в Великобритании при назначении мелоксикама и коксибов и выраженность таких тенденций, а также оценка риска госпитализации по поводу кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта, связанного с применением данных новых препаратов, по сравнению с риском при приеме неспецифических НПВП.
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Пфайзер" под названием ЦЕЛЕБРЕКС.
Таблица 1. Экспозиция к традиционным и новым НПВП на протяжении периода исследования у пациентов 369-ти врачей
| Период | Пациенто-лет (тысяч) | Количество событий | Частота событий (на тысячу пациенто-лет) |
|---|---|---|---|
| Всего | 6453 | 8526 | 1,32 |
| До первого приема | 3136 | 2397 | 0,8 |
| Мелоксикам* | 7,1 | 36 | 5,1 |
| Коксибы | 1,6 | 4 | 2,6 |
| Более старые неспецифические НПВП** | 628 | 2875 | 4,6 |
| После экспозиции | 2680 | 3214 | 1,2 |
*56% — экспозиция 7,5 г/сутки, 38% — 15 мг/сутки. **За исключением экспозиции только к аспирину.
Источником когортного исследования являлась Исследовательская база данных первичной практики (GPRD), из которой отобраны данные, касающиеся всех пациентов 686-ти врачей за период с июня 1997 г. по январь 2001 г. Началом периода исследования был момент, когда врачи начинали назначать своим пациентам мелоксикам или коксибы, а исследуемой группой больных — пациенты, которым назначались данные средства либо традиционные НПВП.
Частота назначения врачами НПВП своим пациентам и частота возникновения желудочно-кишечных кровотечений были сравнимы у врачей, назначавших своим больным мелоксикам или коксибы (369 врачей), и у врачей, назначавших только традиционные НПВП (317 врачей): частота желудочно-кишечных кровотечений на тысячу пациенто-лет 1,18 в основной группе и 1,19 у остальных врачей.
В таблице 1 указано общее время экспозиции пациентов к традиционным и новейшим НПВП. В целом в анализ были включены 1383744 пациента, принимавших НПВП, количество случаев кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта — 8526 (1,32 на тысячу пациенто-лет). Отличия по частоте желудочно-кишечных кровотечений могут быть частично обусловлены разным профилем риска у пациентов, принимающих различные НПВП, в связи с тенденциями отбора больных.
В табл. 2 приведены различия по частоте факторов риска среди пациентов, получавших новейшие и старые неспецифические НПВП. Пациенты, принимавшие новейшие НПВП, были в среднем на 2,6 года старше тех, которые принимали устаревшие неспецифические НПВП. Тогда как в группе пациентов, принимавших новейшие НПВП, было меньше курильщиков и лиц, злоупотребляющих алкоголем.
Все факторы, указывавшие на гастроинтестинальную симптоматику и на риск гастроинтестинальных осложнений, чаще встречались среди пациентов, получавших новейшие НПВП, кроме того, такие факторы чаще отмечались у пациентов, которым назначались коксибы, чем у больных группы мелоксикама. В группах новейших НПВП также чаще наблюдался повторный прием НПВП и других групп препаратов. По всем факторам (за исключением растяжения связок), приведенным в таблице 2, среди врачей, включенных в исследование, отмечалась гетерогенность (р<0,001), однако обнаружена достоверная разность между группами традиционных и новейших НПВП (р<0,001) при оценке с помощью модели случайных эффектов. Следовательно, можно сделать обоснованный вывод об отличиях по профилю риска в группах пациентов, которым назначались традиционные и новейшие НПВП.
Таблица 2. Распределение факторов риска при экспозиции к новейшим
и устаревшим неспецифическим НПВП
| Фактор риска | Коксибы | Мелоксикам | Неспецифические НСПВП старого образца |
|---|---|---|---|
| Возраст (лет) | 63,9 | 62,1 | 59,8 |
| Мужчин(%) | 29,2 | 31,9 | 38,3 |
| Злоупотребление алкоголем средней и тяжелой степени (%) | 0,8 | 1,1 | 3,2 |
| Курение средней и тяжелой степени (%) | 1,1 | 2,4 | 6,8 |
| Недавнее проведение эндоскопии (%) | 0,1 | 0,2 | 0,0 |
| Предшествующий анамнез желудочных нарушений (%) | 1,8 | 1,2 | 0,6 |
| Применение Н2 блокаторов в анамнезе (%) | 42,4 | 34,9 | 14,6 |
| Использование ИПП* в анамнезе (%) | 35,9 | 23,5 | 4,9 |
| Применение мизопростола в анамнезе (%) | 3,4 | 3,3 | 1,9 |
| Предшествующий анамнез диспепсии (%) | 0,3 | 0,2 | 0,1 |
| Недавний прием антацидов (%) | 6,9 | 5,6 | 3,9 |
| Предшествующее использование противоязвенных препаратов (%) | 23,4 | 19,4 | 8,1 |
| % приема противоязвенных препаратов за последние 6 мес. | 2,1 | 2,3 | 1,9 |
| Диспепсия когда-либо(%) | 17,5 | 12,7 | 6,1 |
| Гастроинтестинальные нарушения когда-либо (%) | 35,2 | 25,8 | 11,7 |
| Предшествующее использование местных анестетиков (%) | 6,9 | 5,6 | 3,9 |
| Пациентов с ОА(%) | 34,3 | 30,5 | 19,8 |
| Недавний диагноз ОА (%) | 9,5 | 5,8 | 2,5 |
| Пациентов с РА (%) | 10,4 | 11,7 | 7,1 |
| Недавний диагноз РА (%) | 2,1 | 2,3 | 0,9 |
| Прием начат незадолго после появления боли в спине (%) | 4,0 | 5,7 | 5,1 |
| Прием начат незадолго после растяжения связок (%) | 0,6 | 0,6 | 1,3 |
| Повторный прием НСПВП (%) | 93,5 | 92,6 | 81,0 |
| % приема НСПВП за последние 6 месяцев | 2,1 | 2,3 | 1,9 |
| Количество посещений врача за последние 6 мес. | 1,8 | 1,6 | 1,1 |
| Предшествующий прием нитратов либо блокаторов кальциевых каналов (%) | 12,4 | 11,8 | 9,1 |
| Недавний прием кортикостероидов (%) | 4,6 | 4,8 | 2,5 |
| Недавний прием антикоагулянтов (%) | 0,7 | 0,4 | 0,3 |
*Ингибиторы протонной помпы.
Таблица 3. Относительный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме коксибов и мелоксикама по сравнению с устаревшими неспецифическими НПВП
| Мелоксикам | Коксибы | |||
|---|---|---|---|---|
| Относительный риск (95% ДИ) |
Р | Относительный риск (95% ДИ) |
Р | |
| Некорригированный | 1,11 (0,80, 1,50) | 0,532 | 0,56 (0,21, 1,50) | 0,248 |
| Корригированный* Копеременные |
0,84 (0,60, 1,17) | 0,303 | 0,36 (0,14,0,97) | 0,043 |
| Балл склонности** | 0,84 (0,60, 1,18) | 0,307 | 0,40(0,15, 1,06) | 0,066 |
| Оба | 0,84 (0,60, 1,18) | 0,418 | 0,36 (0,13,0,97) | 0,043 |
*Коррекция по возрасту, полу, диагнозам ОА, РА, боли в спине и растяжению сухожилий, недавнему кровотечению, недавней эндоскопии, гастроинтестинальным явлениям и диспепсии в анамнезе, приему противоязвенных препаратов, антацидов, нитратов, блокаторов кальциевых каналов, курению и употреблению алкоголя.
**Распределение стратифицировано по квантилям баллов склонности для новейших НПВП.
Изучение факторов риска гастроинтестинальных кровотечений засвидетельствовало, что значимыми являются возраст старше 50 лет, мужской пол, курение, тяжелый алкоголизм, анамнез желудочных заболеваний. Факторами риска также являются высокая частота посещений врача (более 5) за последние 6 месяцев, прием кортикостероидов и антикоагулянтов. В то же время риск снижается, если пациент длительно принимает НПВП.
Некорригированный и корригированный по факторам риска относительный риск (ОР) желудочно-кишечных кровотечений при приеме коксибов и мелоксикама по сравнению с устаревшими неспецифическими НПВП приведен в табл. 3. Не было обнаружено существенной разности между группами мелоксикама и традиционных НПВП, тогда как для группы коксибов скорригированное отношение было существенно ниже.
Таким образом, в данном исследовании прием устаревших неспецифических НПВП сопровождался возрастанием частоты желудочно-кишечных кровотечений в шесть раз по сравнению с периодом до приема таких препаратов. Это согласуется с данными предыдущих исследований. Были получены четкие доказательства, что коксибы (целекоксиб и рофекоксиб), как и мелоксикам, врачи общей практики назначают пациентам, отличающимся от той популяции, которой назначаются традиционные НПВП, и данное отличие направлено в сторону назначения новейших НПВП пациентам группы высокого риска желудочно-кишечных кровотечений. Профиль риска в группах коксиба и мелоксикама был подобным, хотя некоторые факторы риска были более выражены в группе коксибов. Для учета данных тенденций были внесены поправки при рассчете относительного риска кровотечений в группах мелоксикама и коксибов по сравнению с традиционными неспецифическими НПВП. В целом ковариационный анализ сопровождался снижением относительного риска как в группе мелоксикама, так и в группе коксибов, однако только в группе коксибов он был достоверно ниже, чем в группе приема традиционных НПВП.
Важность данного исследования состоит также и в том, что информация для него получена из базы данных общей практики, отражающей реальную ситуацию в отрасли здравоохранения в Великобритании. Внедрение новейших НПВП в клиническую практику сопровождалось их назначением особым группам пациентов. В ситуациях, где присутствует ряд показаний и противопоказаний и ожидается комплексный эффект их влияния и тенденционного отбора больных, только рандомизированные исследования обеспечивают нетенденционный, непредвзятый результат сравнения лекарств, однако такие исследования являются дорогими и проводятся, как правило, на небольших группах пациентов и их данные трудно экстраполировать на общую популяцию, кроме того, это связано с этическими проблемами. В то же время результаты обсервационных исследований в связи с вопросом тенденционности могут иногда просто не поддаваться интерпретации.
В итоге следует сказать, что когортное исследование Исследовательской базы данных общей практики засвидетельствовало тенденцию назначения британскими врачами общей практики мелоксикама и коксибов пациентам групп высокого гастроинтестинального риска. После коррекции по различиям популяций оказалось, что экспозиция к коксибам связана с существенно более низким риском желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с традиционными НПВП, а экспозиция к мелоксикаму не была связана со снижением риска.
