МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ
ТЕНДЕНЦІЇ ДОБОРУ ХВОРИХ І ЧАСТОТА ГАСТРОІНТЕСТИНАЛЬНИХ КРОВОТЕЧ У ПАЦІЄНТІВ,
ЯКІ ПРИЙМАЮТЬ МЕЛОКСИКАМ, КОКСИБИ І СТАРІШІ НЕСПЕЦИФІЧНІ НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Скорочений виклад
У Великобританії мелоксикам було запроваджено у клінічну практику для короткотривалого лікування остеоартриту (ОА) і довготривалого лікування ревматоїдного артриту (РА) в 1996 р. Результати клінічних досліджень наштовхували на думку, що гастроінтестинальна токсичність мелоксикаму менша, ніж більшості інших нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП), однак на практиці його застосування супроводжувалося великою кількістю повідомлень про побічні ефекти. Це могло бути зумовлено тим, що мелоксикам продавали як "безпечний" НСПЗП. Відтак у клінічній практиці могла зростати частка пацієнтів з високим ризиком шлунково-кишкових кровотеч. Таке зростання частки пацієнтів високого ризику поряд із публікаціями, які створювали враження безпечності препарату, могло призводити до великої кількості повідомлень про ускладнення з боку верхніх відділів травного каналу в пацієнтів, які приймають мелоксикам.
Новим класом НСПЗП є коксиби, до яких належать целекоксиб* і рофекоксиб. Ці засоби засвідчили суттєві переваги щодо безпечності для верхніх відділів травного каналу над неспецифічними НСПЗП, які інгібують як ЦОГ-2, так і ЦОГ-1. Запровадження цих препаратів у клінічну практику також може супроводжуватися збільшенням кількості пацієнтів із високим ризиком шлунково-кишкових кровотеч, тому частота ускладнень з боку верхніх відділів травного каналу може видаватися несприятливою порівняно з популяцією осіб, які приймають традиційні НСПЗП.
*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Пфайзер" під назвою ЦЕЛЕБРЕКС.
Метою цього дослідження було виявити тенденції у доборі пацієнтів лікарями первинної практики у Великобританії при призначенні мелоксикаму та коксибів та вираженість цих тенденцій, а також оцінити ризик госпіталізації з приводу кровотеч з верхніх відділів травного каналу, пов’язаний із застосуванням цих нових препаратів порівняно з ризиком при прийомі неспецифічних НСПЗП.
Джерелом когортного дослідження була Дослідницька база даних первинної практики (GPRD), з якої взято дані про всіх пацієнтів 686-ти лікарів за період з червня 1997 р. по січень 2001 р. Початком періоду дослідження був момент, коли лікарі починали призначати своїм пацієнтам мелоксикам або коксиби, а досліджуваною групою хворих — пацієнти, яким призначали ці засоби або традиційні НСПЗП.
Таблиця 1. Експозиція до традиційних і нових НСПЗП
протягом досліджуваного періоду в пацієнтів 369-ти лікарів
Період | Пацієнто-років (тисяч) | Кількість подій | Частота подій (на тисячу пацієнто-років) |
---|---|---|---|
Усього | 6453 | 8526 | 1,32 |
До першого прийому | 3136 | 2397 | 0,8 |
Мелоксикам* | 7,1 | 36 | 5,1 |
Коксиби | 1,6 | 4 | 2,6 |
Старіші неспецифічні НСПЗП** | 628 | 2875 | 4,6 |
Після експозиції | 2680 | 3214 | 1,2 |
*56% — експозиція 7,5 г/добу, 38% — 15 мг/добу. ** За винятком експозиції лише до аспірину.
Частота призначення лікарями НСПЗП своїм пацієнтам і частота виникнення шлунково-кишкових кровотеч були порівнянними в лікарів, які призначали своїм хворим мелоксикам або коксиби (369 лікарів), і в тих лікарів, які призначали лише традиційні НСПЗП (317 лікарів): частота шлунково-кишкових кровотеч на тисячу пацієнто-років 1,18 в основній групі й 1,19 в решти лікарів.
У таблиці 1 наведено загальний час експозиції пацієнтів до традиційних і новітніх НСПЗП. Загалом в аналіз включено 1383744 пацієнти, які приймали НСПЗП, кількість випадків кровотеч з верхніх відділів травного каналу — 8526 (1,32 на тисячу пацієнто-років). Відмінності в частоті шлунково-кишкових кровотеч можуть бути частково зумовлені різним профілем ризику в пацієнтів, які приймають різні НСПЗП, через тенденційність добору хворих.
У табл. 2 наведено відмінності у частоті факторів ризику серед пацієнтів, які отримували новітні і старі неспецифічні НСПЗП. Пацієнти, які приймали новітні НСПЗП, були в середньому на 2,6 року старші за тих, хто приймав старіші неспецифічні НСПЗП. Натомість у групі, яка приймала новітні НСПЗП, було менше курців та осіб, які зловживають алкоголем.
Усі фактори, які вказували на гастроінтестинальну симптоматику і на ризик га-строінтестинальних ускладнень, траплялися частіше серед пацієнтів, що отримували новітні НСПЗП, крім того такі чинники частіше відзначали в пацієнтів, яким призначали коксиби, ніж у групі мелоксикаму. У групах новітніх НСПЗП також частішим був повторний прийом НСПЗП та інших груп ліків. За всіма чинниками (за винятком розтягнення зв’язок), наведеними у таблиці 2, серед лікарів, залучених у дослідження, відзначалася гетерогенність (p<0,001), однак виявлено достовірну відмінність між групами старих і новітніх НСПЗП (р<0,001) при оцінці з допомогою моделі випадкових ефектів. Тому можна зробити обґрунтований висновок про відмінність профілю ризику у групах пацієнтів, яким призначали традиційні та новітні НСПЗП.
Вивчення факторів ризику гастроінтестинальних кровотеч засвідчило, що значущими є вік понад 50 років, чоловіча стать, куріння, важке пияцтво, шлунковий анамнез. Факторами ризику також є висока частота відвідин лікаря (понад 5) в останні 6 місяців, прийом кортикостероїдів та антикоагулянтів. Натомість ризик зменшується, якщо пацієнт приймає НСПЗП тривалий час.
Некоригований і коригований за факторами ризику відносний ризик (ВР) шлунково-кишкових кровотеч при прийомі коксибів і мелоксикаму порівняно зі старішими неспецифічними НСПЗП наведено в табл. 3. Не було виявлено суттєвої відмінності у групі мелоксикаму порівняно з традиційними НСПЗП, натомість для групи коксибів скориговане відношення було суттєво нижчим.
Таблиця 2. Розподіл факторів ризику при експозиції
до новітніх і старих неспецифічних НСПЗП
Фактор ризику | Коксиби | Мелоксикам | Старі неспецифічні НСПЗП |
---|---|---|---|
Вік (років) | 63,9 | 62,1 | 59,8 |
Чоловіків (%) | 29,2 | 31,9 | 38,3 |
Зловживання алкоголем середнього та важкого ступеня (%) | 0,8 | 1,1 | 3,2 |
Куріння середнього та важкого ступеня (%) | 1,1 | 2,4 | 6,8 |
Недавнє виконання ендоскопії (%) | 0,1 | 0,2 | 0,0 |
Недавній діагноз шлункових подій (%) | 1,8 | 1,2 | 0,6 |
Застосування Н2-блокаторів в анамнезі (%) | 42,4 | 34,9 | 14,6 |
Застосування ІПП* в анамнезі (%) | 35,9 | 23,5 | 4,9 |
Застосування мізопростолу в анамнезі (%) | 3,4 | 3,3 | 1,9 |
Недавній діагноз диспепсії (%) | 0,3 | 0,2 | 0,1 |
Недавній прийом антацидів (%) | 6,9 | 5,6 | 3,9 |
Недавнє застосування противиразкових препаратів (%) | 23,4 | 19,4 | 8,1 |
% прийому противиразкових препаратів за останні 6 міс. | 2,1 | 2,3 | 1,9 |
Диспепсія будь-коли (%) | 17,5 | 12,7 | 6,1 |
Гастроінтестинальні події будь-коли (%) | 35,2 | 25,8 | 11,7 |
Недавнє застосування місцевих анестетиків (%) | 6,9 | 5,6 | 3,9 |
Пацієнтів з ОА (%) | 34,3 | 30,5 | 19,8 |
Недавній діагноз ОА (%) | 9,5 | 5,8 | 2,5 |
Пацієнтів з РА (%) | 10,4 | 11,7 | 7,1 |
Недавній діагноз РА (%) | 2,1 | 2,3 | 0,9 |
Прийом розпочато невдовзі після болю у спині (%) | 4,0 | 5,7 | 5,1 |
Прийом розпочато невдовзі після розтягнення зв’язок (%) | 0,6 | 0,6 | 1,3 |
Повторний прийом НСПЗП (%) | 93,5 | 92,6 | 81,0 |
% прийому НСПЗП в останні 6 місяців | 2,1 | 2,3 | 1,9 |
Кількість відвідин лікаря за останні 6 міс. | 1,8 | 1,6 | 1,1 |
Недавній прийом нітратів або блокаторів кальцієвих каналів (%) | 12,4 | 11,8 | 9,1 |
Недавній прийом кортикостероїдів (%) | 4,6 | 4,8 | 2,5 |
Недавній прийом антикоагулянтів (%) | 0,7 | 0,4 | 0,3 |
*Інгібітори протонної помпи.
Таблиця 3. Відносний ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі коксибів і мелоксикаму порівняно зі старішими неспецифічними НСПЗП
Мелоксикам | Коксиби | |||
---|---|---|---|---|
Відносний ризик (95% ДІ) | Р | Відносний ризик (95% ДІ) | Р | |
Некоригований | 1,11 (0,80, 1,50) | 0,532 | 0,56(0,21,1,50) | 0,248 |
Коригований*
Козмінні |
0,84(0,60, 1,17) | 0,303 | 0,36(0,14,0,97) | 0,043 |
Бал схильності** | 0,84(0,60, 1,18) | 0,307 | 0,40(0,15, 1,06) | 0,066 |
Обидва | 0,84(0,60, 1,18) | 0,418 | 0,36(0,13,0,97) | 0,043 |
*Корекція за статтю, віком, діагнозами ОА, РА, болю в спині і розтягу сухожилків, недавньою кровотечею, недавньою ендоскопією, гастроінтестинальними подіями і диспепсією в анамнезі, прийомом противиразкових препаратів, антацидів, нітратів, блокаторів кальцієвих каналів, курінням і вживанням алкоголю. **Розподіл стратифікований за квантилями балів схильності для новітніх НСПЗП.
Таким чином, у цьому дослідженні прийом старіших неспецифічних НСПЗП супроводжувався збільшенням частоти шлунково-кишкових кровотеч ушестеро порівняно з періодом до прийому цих препаратів. Це узгоджується з даними попередніх досліджень. Було отримано чіткі докази, що коксиби (целекоксиб і рофекоксиб), як і мелоксикам, лікарі загальної практики призначають пацієнтам, відмінним від тієї популяції, якій призначають традиційні НСПЗП, і ця відмінність спрямована у бік призначення новітніх НСПЗП пацієнтам групи високого ризику шлунково-кишкових кровотеч. Профіль ризику у групах коксибу і мелоксикаму був подібним, хоча деякі фактори ризику були більш вираженими у групі коксибів. Для врахування цих тенденцій було внесено поправки при обчисленні відносного ризику кровотеч у групах мелоксикаму та коксибів порівняно з традиційними неспецифічними НСПЗП. Загалом коваріаційний аналіз супроводжувався зниженням відносного ризику як у групі мелоксикаму, так і в групі коксибів, однак лише у групі коксибів він був значуще меншим, ніж при прийомі традиційних НСПЗП.
Важливість цього дослідження полягає також у тому, що дані для нього взято з бази даних загальної практики, яка віддзеркалює реальну ситуацію в охороні здоров’я у Великобританії. Запровадження новітніх НСПЗП у клінічну практику супроводжувалося їх призначенням особливим групам пацієнтів. У ситуаціях, де є низка показань і протипоказань та очікується комплексний ефект їх впливу і тенденційного добору хворих, тільки рандомізовані дослідження забезпечують нетенденційний, неупереджений результат порівняння ліків, однак такі дослідження дорогі, і проводяться, як звичайно, на невеликих групах пацієнтів і їх дані важко екстраполювати на загальну популяцію, крім того, це пов’язано з етичними проблемами. Натомість результати обсерваційних досліджень з огляду на питання тенденційності можуть часом просто не піддаватися інтерпретації.
Насамкінець слід сказати, що когортне дослідження Дослідницької бази даних загальної практики засвідчило тенденцію призначення британськими лікарями загальної практики мелоксикаму і коксибів пацієнтам груп високого гастроінтестинального ризику. Після корекції за відмінностями популяцій з’ясовано, що експозиція до коксибів пов’язана з суттєво меншим ризиком шлунково-кишкових кровотеч порівняно з традиційними НСПЗП, а експозиція до мелоксикаму не була пов’язана із зниженням ризику.