РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ВНУТРИВЕННОГО (В/В) И ПЕРОРАЛЬНОГО МОКСИФЛОКСАЦИНА В ПРОТИВОВЕС ПЕРОРАЛЬНОМУ КО-АМОКСИКЛАВУ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ ЛИБО БЕЗ НЕГО У ПАЦИЕНТОВ С ВНЕГОСПИТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ, ТРЕБУЮЩЕЙ ПЕРВИЧНОГО ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Сокращенное изложение

R. Finch, D. Schurmann, О. Collins et al.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2002(June):1746–1754

Внегоспитальная пневмония (ВГП) — довольно распространенное заболевание, остающееся важной причиной смертности. Ежегодно в лечебные учреждения Великобритании поступает около 50 000 пациентов с ВГП. Приблизительно 80% случаев ВГП лечатся амбулаторно и уровень смертности составляет от 1 до 2 процентов. Среди госпитализированных пациентов умирает от 5 до 10% больных, а среди пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, смертность достигает 50%. В Соединенных Штатах ВГП занимает шестое место среди всех причин смерти. Затраты на лечение ВГП только в Великобритании составляют ориентировочно 440,7 миллиона фунтов ежегодно, а 97% всех этих затрат приходится на госпитализированных пациентов. Данный факт является причиной значительного давления на клиницистов с целью уменьшения частоты и продолжительности госпитализации больных.

Значение ВГП как основной причины смертности и осложнений, а также влияние данного заболевания на затраты системы здравоохранения отражены в большом количестве опубликованных исследований. Помимо того, присутствуют некоторые противоречия в национальных клинических рекомендациях; они являются отражением различий в распространенности основных возбудителей, резистентности к препаратам и принципов клинической практики. Клинические исследования, направленные на поддержку лицензирования новых препаратов, преимущественно ограничивают какой-либо прогресс знаний о лечении заболевания, поскольку их целью является засвидетельствование эквивалентности исследуемой и сравнительной схемы лечения.

Моксифлоксацин — это фторхинолоновый антибиотик с высокой активностью против грамположительных микроорганизмов, в частности, бактерии Streptococcus pneumoniae, воздействующий путем ингибирования бактериальной топоизомеразы II и IV.

Целью данного исследования была оценка эффективности, безопасности и переносимости моксифлоксацина (400 мг) при внутривенном (в/в) введении один раз в день с дальнейшим назначением перорального моксифлоксацина (400 мг) на протяжении 7–14 дней для лечения ВГП. Проводилось сравнение данной схемы с использованием в/в инфузии ко-амоксиклава (1,2 г) три раза в день с последующим пероральным приемом ко-амоксиклава (625 мг) трижды в день с кларитромицином или без него в дозе 500 мг два раза в день (в/в или перорально) на протяжении 7–14 дней у взрослых пациентов, нуждавшихся в первичной парентеральной терапии.

Материал и методы

Популяция исследования. В исследование включались пациенты старше 18 лете рентгенологическими признаками ВГП (находившиеся в больнице менее 48 часов). Критериями включения пациентов являлись: повышение температуры тела до > 38,5° С или лейкоцитоз и наличие как минимум одного из симптомов пневмонии: кашля, гнойной мокроты, озноба, плевральной боли в грудной клетке либо аускультативных признаков. Все пациенты нуждались в первичной парентеральной терапии и приблизительно у половины из них отмечалась тяжелая пневмония согласно критериям Американского торакального общества. Для соответствия категории тяжелой ВГП у пациентов должны были присутствовать как минимум три из таких признаков: частота дыхания > 30 вдохов в минуту, гипоксемия с парциальным давлением кислорода < 8 кПа (60 мм рт. ст.), необходимость механической вентиляции легких, диастолическое артериальное давление < 60 мм рт. ст., признаки двустороннего воспаления или поражения нескольких долей либо потребность в лечении вазопрессорными препаратами на протяжении 4 часов и более.

Критериями исключения были сопутствующие заболевания, вероятно, способные повлиять на результаты исследования (например, рак легких, эмпиема или тяжелая сердечная недостаточность), или заболевания, которые могут быстро привести к смерти пациента; удлинение сегмента QT на ЭКГ или применение антиаритмических препаратов IA и II классов; повышенная чувствительность к фторхинолонам, β-лактамным антибиотикам либо макролидам; аспирационная пневмония и применение системных антибиотиков на протяжении 24 часов до момента включения в исследование. Пациенты, у которых предварительно назначенное антибактериальное лечение, получаемое в течение как минимум 72 часов, оказалось безуспешным, могли быть включены в исследование в том случае, если предыдущая схема лечения не включала фторхинолоновых антибиотиков или комбинированных препаратов с β-лактамным антибиотиком и ингибитором β-лактамазы.

Пациенты включались в исследование в 65 медицинских центрах 10 стран: Бельгии, Франции, Германии, Греции, Израиля, Южно-Африканской республике, Испании, Швейцарии, России и Великобритании.

Дизайн исследования

Данное кооперированное многоцентровое исследование проводилось по рандомизированной открытой схеме с формированием параллельных групп с целью сравнения последовательного в/в и перорального применения моксифлоксацина с кларитромицином или без него у пациентов с ВГП, которые, с точки зрения исследователя, нуждались в парентеральном лечении.

Рандомизация проводилась на местном уровне на основании центрально установленного кода. Перед рандомизацией в одной из двух параллельных групп лечения пациенты были распределены на две группы в зависимости от тяжести заболевания. Пациенты должны были получать лечение не менее 7 и не более 14 дней. Спустя как минимум 3 дня пациенты переводились с в/в введения препарата на пероральный прием в случае клинического улучшения, если пациенты могли переносить пероральный прием препаратов и не страдали какой-либо патологией пищеварительного тракта, способной повлиять на всасывание препарата.

Пациентам в группе моксифлоксацина в начале назначалось 400 мг моксифлоксацина, растворенного в 250 мл 0,8% физиологического раствора, в/в инфузией на протяжении 60 минут раз в день. В дальнейшем пациенты принимали таблетированный моксифлоксацин в дозе 400 мг раз в день.

Пациенты в группе сравнения получали в/в инъекции ко-амоксиклава в дозе 1,2 мг, растворенного в 20 мл воды, в течение 3–4 минут трижды в день. После перевода на пероральное лечение пациенты принимали таблетки ко-амоксиклава в дозе 625 мг три раза в день. Если исследователи считали показаным дополнительный прием кларитромицина с целью расширения антибактериального спектра действия на покрытие атипичных возбудителей пневмонии, данный препарат мог назначаться в форме инъекций или таблеток. Кларитромицин был доступен в форме стерильного порошка в дозе 500 мг для растворения в 10 мл стерильной воды, после чего препарат разводился на 250 мл соответствующего раствора и вводился на протяжении 60 минут два раза в день. Пероральная схема лечения кларитромицином состояла в приеме таблетки в дозе 500 мг дважды в день.

Клинические, бактериологические и лабораторные обследования выполнялись до начала лечения, через 5–7 дней после его завершения (визит для засвидетельствования выздоровления [ВЗВ]) и через 21–28 дней после завершения лечения. Упомянутые исследования включали посев мокроты и микроскопическое исследование мазков с окраской по Граму, посев крови, анализ крови на гематологический и биохимический профиль безопасности и серологические тесты на бактерии Legionella pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae (тест на последнего возбудителя проводился только перед началом лечения и через 21–28 дней после его завершения). Согласно протоколу исследования, для забора материала для бактериологических посевов необходимости в инвазивных манипуляциях не было. Не выполнялись также специфические посевы или антигенные тесты для выявления атипичных возбудителей. Если пациент не отвечал на прием исследуемого препарата, оценка должна была выполняться перед началом и через 5–7 дней после завершения курса альтернативной схемы антибиотикотерапии.

Мониторинг температуры тела, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и артериального давления осуществлялся ежедневно до момента выписки пациента из больницы или заверешения лечения в зависимости от того, что произошло раньше. Побочные эффекты (включительно с лабораторными показателями) оценивались до ВЗВ. За всеми побочными эффектами велся контроль до момента их исчезновения либо стабилизации. На третий день в/в терапии выполнялась стандартная ЭКГ в 12-ти отведениях всем пациентам на протяжении 30 минут после завершения первой инфузии моксифлоксацина или ко-амоксиклава с кларитромицином или без него.

Первичным показателем эффективности был клинический ответ через 5–7 дней после завершения периода медикаментозного лечения (определялся в момент ВЗВ) в протокольной популяции (ПП). Клинический ответ трактовался как "клиническое выздоровление", признаком которого было исчезновение острых проявлений и симптомов инфекции без необходимости дальнейшей антибиотикотерапии; "клиническая неудача", признаком которой было отсутствие ответа на лечение или недостаточный ответ на лечение исследуемым препаратом, что привело к изменениям антибактериальной терапии или смерти от первичного заболевания и как "неопределенный" ответ, оценку которого невозможно было провести вследствие раннего исключения из исследования либо нарушения протокола. Вторичными показателями эффективности являлись: время до разрешения лихорадки, бактериологический ответ через 5–7 дней лечения, бактериологический клинический ответ через 21–28 дней после завершения лечения, продолжительность в/в терапии и срок госпитализации.

Статистический анализ

Для каждого из параметров эффективности применялись два типа анализа: анализ ПП и анализ по принципу лечебного намерения (ПЛН).

Для включения в анализ первичной эффективности у пациентов должен быть установлен диагноз ВГП с задокументированной степенью соблюдения схемы приема исследуемого препарата ≥80%. Исследуемые препараты следовало назначать на протяжении как минимум 48 часов в случае клинической неудачи либо в течение 5 полных дней в случае клинического выздоровления. Пациенты не могли одновременно получать другие системные противомикробные препараты, за исключением случаев безуспешного лечения.

В анализ ПЛН включались пациенты, получившие после рандомизации хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Демографические и исходные характеристики были подытожены для каждой из групп лечения при помощи средних величин, стандартных отклонений, медиан, четвертей, минимальных и максимальных значений для количественных данных и при помощи показателей частоты для категориальных данных. Сбалансированность групп лечения оценивалась для обоих типов анализа — ПП и ПЛН. Двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) относительно разности показателей успешности лечения (частота в группе моксифлоксацина минус частота в группе сравнения) вычислялся путем взвешивания по методу Мантеля-Хензеля. Клиническим успехом считалось клиническое выздоровление, тогда как бактериологическим успехом считалась ликвидация или вероятная ликвидация возбудителя. Безопасность каждого из методов лечения описывалась с применением итоговых статистических показателей; какого-либо формального статистического анализа проведено не было. Группы лечения сравнивались по частоте развития побочных эффектов, лабораторным данным и данным электрокардиографии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффективность

В целом в исследование было включено 628 пациентов, из них 622 соответствовали критериям включения в анализ ПЛН и безопасности лечения. Более половины пациентов (п = 321) в анализах ПЛН и безопасности имели диагноз тяжелой ВГП. Анализ ПП проводился на материале 538 пациентов. Характеристики популяции исследования изображены на рисунке 1.

Все участники исследования имели признаки и симптомы ВГП, подтвержденные данными рентгенографии органов грудной клетки. Исходные характеристики пациентов между двумя группами лечения не отличались. Группы также были однородными по количеству пациентов, получавших антибиотики перед включением в исследование, и количеству пациентов с продолжительностью предшествующей антибиотикотерапии > 72 часов.

Таблица 1. Чувствительность наиболее распространенных возбудителей перед началом лечения в зависимости от материала посева (анализ ПП)

*90% — МИК, при которой угнетается рост 90% исследуемых изолятов.

В целом бактериальные посевы и серологические тесты были проведены у 326 пациентов (52%). Не от всех пациентов удалось получить материал для посева. В группе моксифлоксацина было 159 пациентов, а в группе сравнения 167. Возбудитель удалось идентифицировать у 194 пациентов, то есть у 59,5% больных (57,2% в группе моксифлоксацина и 61,7% в группе сравнения).

Чаще всего возбудителями заболевания являлись бактерии S. Pneumoniae и Haemophilus influenzae, доля которых среди других микроорганизмов составляла соответственно 55,4 и 19,6%. В 6,4% случаев возбудителями болезни выступали несколько микроорганизмов. Атипичные микроорганизмы (бактерии М. Pneumoniae, С. pneumoniae и L. Pneumophila) являлись возбудителями инфекции у 13,8% (45 из 326) пациентов (инфекцией считалось четырехкратное возрастание титра антител в сыворотке крови в острой фазе и фазе выздоровления). Чаще всего в роли атипичного возбудителя выступала бактерия М. Pneumoniae. У пяти пациентов с положительными результатами серологических реакций на атипичные микроорганизмы возбудителя болезни также удавалось изолировать из посевов крови или мокроты дыхательных путей.

Таблица 2. Анализ эффективности популяции в анализе ПП

^аТест выявления преимуществ, р = 0,004. ^бЛиквидация или вероятная ликвидация у микробиологически соотвествующих пациентов.

Микробиологическая чувствительность самых распространенных возбудителей, выделенных из материала перед началом лечения, приведена в таблице 1. Чувствительность выражается в единицах МПК или МИК, при которой подавляется рост 90% изолятов, что оценивалось по методике Е-тестирования.

В таблице 2 приведены результаты анализа эффективности на момент ВЗВ и последующих контрольных визитов для популяции, включенной в анализ ПП.

Среди пациентов в группе лечения моксифлоксацином частота клинического выздоровления была значительно выше, независимо от времени оценки. Частота клинического выздоровления на момент ВЗВ в группе моксифлоксацина на 8,05% превышала таковую в группе сравнения (95% ДИ от 2,91 до 13,19%). Частота клинического выздоровления на момент ВЗВ в группе моксифлоксацина была также значительно выше, чем среди пациентов группы сравнения, при проведении анализа по принципу лечебного намерения (разность [Δ] = 8,25%; 95% ДИ от 3,13 до 13,6%) и в подгруппе пациентов, включенных в микробиологический анализ. Более высокий показатель частоты клинического выздоровления среди пациентов в группе лечения моксифлоксацином при проведении анализа ПП не зависел от того, что получали пациенты в группе сравнения, — только ко-амоксиклав (85%) или комбинацию ко-амоксиклава с кларитромицином (85,6%).

Более широкий ДИ относительно точечных показателей бактериологического успеха лечения отражает меньшее число пациентов в анализе. Несмотря на все это, результаты не противоречат показателям клинического выздоровления, хотя статистическую достоверность можно утверждать только относительно анализа ПП на момент ВЗВ. Разность в частоте бактериологического успеха в группе моксифлоксацина и группе сравнения на момент ВЗВ (через 5–7 дней после завершения лечения) составляла 12% в пользу группы моксифлоксацина. В группе пациентов, включенных в микробиологический анализ, преимущество было в основном связано с задокументированной инфекцией бактерией S. Pneumoniae. Частота бактериологического успеха среди пациентов, инфицированных штаммами бактерии S. Pneumoniae со средней чувствительностью к пенициллину (МИК > 1,0 и < 2,0 мг/л) и резистентностью к пенициллину (МИК > 2,0 мг/л), через 5 и 7 дней после завершения лечения была значительно выше в группе моксифлоксацина, и данный факт был засвидетельствован бактериологической оценкой в момент позднего контрольного осмотра на 21–28 день. Клинического выздоровления удалось достичь у всех пациентов в группе лечения моксифлоксацином с инфекцией, возбудителем которой были штаммы с резистентностью (один из одного) либо средней чувствительностью к пенициллину (четыре из четырех), тогда как клинического выздоровления не удалось достичь ни у одного из пациентов, инфицированных резистентными штаммами, и у одного из трех пациентов с инфекцией штаммами со средней чувствительностью к пенициллину в группе сравнения. Наблюдалось меньше случаев персистирования возбудителей (все из которых были, вероятно, случаями персистентной инфекции) в материале из дыхательных путей среди пациентов, получавших лечение моксифлоксацином, в противовес пациентам в группе сравниения, в которой было несколько пациентов с задокументированными случаями персистентной инфекции. Единичные случаи суперинфекции в данном исследовании зафиксированы среди пациентов группы сравнения.

В таблице 3 приведены данные бактериологического ответа в зависимости от вида возбудителя и источника.

В подгруппе пациентов, включенных в микробиологический анализ, частота клинического выздоровления через 5–7 дней составляла 93,8 и 81,7% соответственно в группе применения моксифлоксацина (п = 60) и группе сравнения (п = 58). Требованиями для включения в микробиологический анализ были соответствие критериям анализа ПП, идентификация возбудителя по результатам посева мокроты или крови пациента перед началом лечения или по данным теста парных сывороток, а также наличие соответствующего бактериологического исследования на момент визита ВЗВ на 5–7 день. В целом у 17 из 17 пациентов с атипичной инфекцией в группе применения моксифлоксацина и у 22 из 24 пациентов в группе сравнения наблюдалось клиническое выздоровление на момент ВЗВ. Большинство пациентов в группе сравнения получали кларитромицин: 10 из 17 пациентов, инфицированных бактерией М. Pneumoniae, 4 из 5 пациентов, инфициро ванных бактериями вида Chlamydia, и 2 из 4 пациентов, инфицированных бактерией L. pneumophila.

Частота клинического выздоровления была выше в группе применения моксифлоксацина у пациентов с нетяжелой и тяжелой пневмонией. Среди пациентов, получавших моксифлоксацин, частота клинического выздоровления составляла 94,6% при нетяжелом течении пневмонии и 92,2% при тяжелой пневмонии. Среди пациентов группы сравнения частота клинического выздоровления пациентов с нетяжелой пневмонией составляла 86%, тогда как у пациентов с тяжелым течением заболевания — 84,7%.

Таблица 3. Бактериологический ответ в зависимости от микроорганизма

^аПриведены данные, касающиеся только распространенных или важных патогенных микроорганизмов. ^бВероятная персистенция, n = 4; неопределенный статус, n = 1. ^вЛиквидация без рецидива, n=1; неопределенный статус, n = 3. ^гНеопределенный статус, n = 6. ^дНеопределенный статус, n = 3. ^еЗадокументированная персистенция, n = 1. ^жНеопределенный статус, n = 2. ^зЛиквидация без рецидива, n = 1; неопределенный статус, n = 2. ^иВероятная персистенция n = 1; задокументированная персистенция, n = 1. ^кВероятная персистенция n = 1. ^лНеопределенный статус, n = 1.

Разность частоты клинического выздоровления и бактериологического успеха в обеих группах лечения, а также 95% ДИ в популяциях анализа ПП и ПЛН приведены на рисунке 2.

Перед началом лечения среднее значение температуры тела ± стандартное отклонение (СО) в популяциях анализа ПЛН составляло 38,7 ± 0,9°С в группе моксифлоксацина и 38,8 ± 1,0°С в группе сравнения. Время до снижения температуры (момент определялся тем днем, когда температура снижалась до уровня 37,5°С и ниже) анализировалось при помощи теста логарифмического ряда или теста Вилькоксона. Результаты приведены на рисунке 3.

Средний промежуток времени до нормализации температуры насчитывал 2 дня у пациентов, пролеченных моксифлоксацином, и 3 дня у пациентов в группе сравнения. Среди пациентов в популяции анализа ПЛН у 140 (58,6%) больных, принимавших моксифлоксацин, температура тела на второй день была нормальной, в противовес 119 (46,7%) пациентам в группе сравнения. Средний промежуток времени до нормализации температуры был короче в группе моксифлоксацина, чем в группе сравнения, независимо от тяжести заболевания. Если анализ повторялся с применением критерия нормальной температуры <38°С, результаты все же были статистически достоверными. Ускоренную нормализацию температуры тела у пациентов, пролеченных моксифлоксацином, невозможно было объяснить более частым применением препаратов, снижающих температуру тела (таблица 4). Мало того, если учесть только пациентов, принимавших антипиретики во время исследования, у которых лихорадка разрешилась на второй день, процент таких пациентов был ниже (57,8%) в группе применения моксифлоксацина, чем в группе сравнения (66,1%).

Таблица 4. Число пациентов, получавших препараты,
способные повлиять на снижение температуры тела (анализ ПЛН)

^аПациенты могли получать более одного препарата. ^бМонотерапия или комбинация с другими препаратами. ^вНСПВП — нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак).

В популяции анализа ПЛН среднее значение ± СО продолжительности в/в лечения в группе применения моксифлоксацина составляло 4,02±1,78 дня, тогда как оно насчитывало 4,81±2,07 дня в группе сравнения, что свидетельствует о возможности ускоренного перехода на пероральное лечение среди пациентов в группе моксифлоксацина по сравнению с пациентами группы сравнения. Среди пациентов в популяции анализа ПЛН приблизительно половина (n = 57 [50,2%]) в группе моксифлоксацина и меньше одной пятой части пациентов в группе сравнения получали лечение лишь на протяжении трех дней или меньше.

Среднее значение ± СВ срока госпитализации составляло 9,49 ± 7,29 дня в группе моксифлоксацина (n = 301) и 10,41 ± 7,49 дня в группе сравнения (n = 321). Продолжительность госпитализации не была предметом формального статистического анализа, поскольку в протоколе исследования данный параметр применялся только с описательной целью.

Подготовил Роман Шиян

(Окончание в следующем номере журнала)