ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМЛОДИПИНА (2,5 мг ОДИН РАЗ В СУТКИ) У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: БРАЗИЛЬСКОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Сокращенное изложение
Несмотря на известную пользу лечения артериальной гипертензии (АГ) у пациентов пожилого возраста, антигипертензивная терапия в этой популяции часто является недостаточной. Существуют доказательства, что контроль уровня артериального давления имеет даже более благоприятные последствия у пациентов более старшего, чем молодого возраста. В нескольких исследованиях демонстрировалось, что лечение АГ у пациентов в возрасте от 60 до 69 лет обеспечивает снижение частоты всех сердечно-сосудистых осложнений на 30%, фатальных коронарных событий — на 26%, а мозговых явлений — на 33%. Однако у многих пациентов пожилого возраста возможности антигипертензивной терапии в полном объеме не используются.
Амлодипин считается полезным средством лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста, причем имеющиеся данные свидетельствуют о большей эффективности этого препарата в данной популяции пациентов, нежели у лиц до 65 лет. Кроме того, амлодипин характеризуется хорошей переносимостью у пожилых пациентов. Современная тенденция состоит в использовании низких доз антигипертензивных средств, что позволяет уменьшить число нежелательных событий.
Цель данного исследования — оценить эффективность и переносимость амлодипина в низкой дозе (2,5 мг в сутки) у пожилых пациентов с АГ I или II степени по классификации Объединенного национального комитета (JNC-VI, 1997).
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В данное исследование включались амбулаторные пациенты обоих полов из различных расовых групп, с индексом массы тела меньше 30 кг/м2, диагнозом АГ, не получавшие антигипертензивных средств на протяжении последних 4 недель.
Диагноз гипертензии устанавливался, если средний показатель из двух последних измерений диастолического артериального давления (АД) в серии трех I офисных измерений, выполненных в положении сидя во время визита 2 после 4-недельной фазы плацебо, находился в диапазоне от 90 до 109 мм рт. ст. Критериями исключения гипертензии "белого воротничка" были средний уровень диастолического АД свыше 85 мм рт. ст. и систолического АД свыше 135 мм рт. ст. при 24-часовом мониторировании АД по заверешении фазы плацебо. Поскольку целью исследования был анализ эффективности амлодипина 2,5 мг у пациентов с гипертензией при офисном и амбулаторном измерении АД, включение пациентов с гипертензией "белого воротничка" могло бы осложнить интерпретацию результатов. Диагноз гипертензии "белого воротничка" устанавливался в случаях, если офисное систолическое АД составляло ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое — ≥90 мм рт. ст., а средние уровни АД при амбулаторном мониторировании АД (АМАД) в дневное время составляли <135,85 мм рт. ст. Другими основаниями для исключения из исследования были: 1) стенокардия; 2) острое нарушение ритма или атриовентрикулярная блокада; 3) наличие в анамнезе вторичной гипертензии на фоне гиперальдостеронизма, феохромоцитомы, стеноза почечной артерии, коарктации аорты либо болезни или синдрома Кушинга; 4) дисфункция печени, о которой свидетельствовала повышенная активность щелочной фосфатазы, уровень общего билирубина, глютаматтрансаминазы; 5) почечная недостаточность с гиперкреатининемией свыше 1,4 мг/дл; 6) ортостатическая гипотензия, обусловленная некомпенсированной вегетативной дисфункцией вследствие изменения количества жидкости в организме либо приема препаратов; 7) признаки сердечной недостаточности класса III или IV по классификации NYHA; 8) сопутствующая терапия другими антигипертензивными средствами; 9) злокачественная гипертензия либо уровень диастолического АД, превышающий 109 мм рт. ст.; 10) медицинские состояния, которые могли повлиять на участие пациентов в исследовании, либо побочные эффекты, повышающие риск для пациентов; 11) предшествующие проявления гиперчувствительности к антагонистам кальция; 12) переливание крови во время исследования; 13) наличие в анамнезе алкоголизма, наркомании либо психических расстройств, которые могли повлиять на осознанное согласие пациентов либо ограничить способность пациентов понимать требования протокола; 14) участие в каком-либо другом исследовании препарата в течение месяца до начала исследования.
После 4-недельной фазы плацебо (визиты 1 и 2, недели от — 4 до 0) пациентам назначался амлодипин в дозе 2,5 мг утром на протяжении 12 недель (визиты 2–4, недели 0–12). К концу этого периода пациенты вступали еще в одну 4-недельную фазу плацебо (визиты 4 и 5, недели 12–16). Во время каждого из 5 визитов проводилось клиническое обследование, оценивались нежелательные реакции, измерялась масса тела, частота сердечного ритма и офисный уровень артериального давления. Приверженность лечению анализировалась путем подсчета таблеток. Во время визитов 2, 4 и 5 (соответственно 0, 12 и 16 неделям) осуществлялось также АМАД и домашнее измерение АД (ДИАД). С учетом того, что ДИАД выполнялось на протяжении 7 последовательных дней, процедура начиналась в 1, 11 и 15 недели и завершалась в 0, 12 и 16 недели. Если уровень диастолического АД при каком-либо визите превышал 110 мм рт. ст., прием препарата прекращался и пациент исключался из исследования. Поскольку цель исследования состояла в оценке эффективности амлодипина у пациентов, соблюдавших терапевтические рекомендации, в случае приема менее 80% таблеток на протяжении двух последовательных визитов пациенты также исключались из исследования.
Во всех случаях, когда это было возможно, измерения проводились одним исследователем. Измерения проводились после пребывания в положении сидя в течение 5 минут и всегда на той руке, на которой уровень АД был выше. Применялся ртутный сфигмоманометр с соответствующей калибровкой и манжетка, размер которой позволял охватить по крайней мере 80% руки. Регистрировались уровни систолического и диастолического АД, идентифицируемые в момент начала и окончания тонов (фазы I и V по Короткову). Среднее значение последних двух измерений из серии трех измерений использовалось как репрезентативная величина АД при каждом визите. В случае, если разность между последними двумя измерениями превышала 10 мм рт. ст., производились дополнительные измерения до того момента, когда эта разность становилась ниже 10 мм рт. ст. Определение частоты сердечных сокращений производилось немедленно после измерения АД.
Автоматическое мониторирование АД выполнялось при помощи прибора компании Spacelabs, модель 90 207 (Spacelabs Medical, Redmond, WA, USA). Измерение производилось каждые 15 минут с 07:00 до 23:00 и каждые 20 минут с 23:01 до 06:59. Записи считались пригодными для анализа при наличии по меньшей мере 80 измерений за период 24 часа. Уровень АД считался нормальным при АМАД, когда средний уровень систолического АД за период обследования был ниже 135 мм рт. ст., диастолического — ниже 85 мм рт. ст.
Домашнее измерение АД выполнялось при помощи прибора OMRON JO (Omron Healthcare Inc, Vernon Hills, IL, USA). Производилось три измерения утром, до приема амлодипина, и еще три измерения перед ужином, на протяжении 7 дней. Все измерения производились в положении сидя. Уровень АД считался нормальным во время АМАД, если среднее систолическое АД во всех измерениях было ниже 135 мм рт. ст., а диастолическое — ниже 85 мм рт. ст.
Согласно расчетам, размер выборки должен был составлять 75 пациентов, если базироваться на факторе АГ I и II степени по классификации JNC-VI, допуская ошибку альфа 5% и ошибку бета 10% с мощностью 90%. Учитывая это, в каждом из 5 исследовательских центров были включены 50% пациентов (7 или 8 пациентов) с уровнем диастолического АД 90–99 мм рт. ст. и 50% — с уровнем 100–109 мм рт. ст.
Для анализа эффективности через 12 недель (визит 4) использовалась такая классификация ответа на лечение:
- Офисное диастолическое АД в положении сидя: а) категория 1: <90 мм рт. ст.; b) категория 2: ≥90 мм рт. ст. и снижение по сравнению с исходным ≥10 мм рт. ст.; с) категория 3: ≥90 мм рт. ст. и снижение по сравнению с исходным <10 мм рт. ст.
- Офисное систолическое АД в положении сидя: а) категория 1: <140 мм рт. ст.; b) категория 2: ≥140 мм рт. ст. и снижение по сравнению с исходным ≥10 мм рт. ст.; с) категория 3: ≥140 мм рт. ст. и снижение по сравнению с исходным <10 мм рт. ст.
Статистический анализ АД выполнялся по методу анализа вариаций (ANOVA) со множественными сравнениями (Newman-Keuls/Tukey HSD) соответственно фактору АГ I и II степеней по классификации JNC-VI. Если не было гомогенности распределения, вместо метода ANOVA применялись тесты Friedman или Mann-Whitney. Первичная эффективность оценивалась по офисным уровням АД.
Все пациенты добровольно подписали форму проинформированного согласия. Протокол исследования был утвержден этическими исследовательскими комитетами всех учреждений, участвовавших в исследовании.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Сначала в исследование были включены 159 пациентов. Из них 94 (59%) в дальнейшем были исключены из исследования, в том числе 48 пациентов с гипертензией "белого воротничка". Другими причинами исключения являлись:
- Нарушения протокола — 19 пациентов
- Самостоятельное прекращение участия в исследовании — 10 пациентов
- Количество принятых таблеток менее 80% — 4 пациента
- Хирургическое вмешательство, помешавшее продолжению участия в исследовании — 2 пациента
- Невозможность правильно использовать прибор для ДИАД — 1 пациент
- Возникновение нежелательного события при использовании плацебо — 1 пациент
- Не указана причина — 9 пациентов
Таким образом, из 159 первичных пациентов в анализ эффективности были включены 65 пациентов, завершивших все визиты: у 49,3% отмечалась АГ I степени, у 50,7% — АГ II степени по классификации JNC-VI. В анализ эффективности были включены 89 пациентов, поскольку они получили по меньшей мере одну дозу амлодипина.
Средний возраст пациентов составлял 66,3 ± 5,3 года (диапазон 60–87 лет). Женщин было 47 (72,3%). Расовая структура была следующей: 53,6% — белокожие, 15,5% — чернокожие, 29,0% — мулаты, 2,9% — азиатской расы. Средний рост составлял 157,7 ± 8,4 см, вес 67,0 ±11,3 кг, индекс массы тела 27,0 ± 3,6 кг/мэ.
Уровни офисного систолического и диастолического АД снизились (Р < 0,05) через 8 недель (153 ± 17, 90 ± 9 мм рт. ст.) и 12 недель (152 ± 16, 90 ± 9 мм рт. ст.) по сравнению с исходной точкой (164±16, 99±6 мм рт. ст.) и 16 неделями (162 ±19, 95±9 мм рт. ст.). При АМАД наблюдалось снижение (Р<0,05) среднего систолического и диастолического АД через 12 недель (143±13, 86±7 мм рт. ст.), по сравнению с исходной точкой (155±15, 93±6 мм рт. ст.) и 16 неделями (152±16, 92±8 мм рт. ст.). Степень снижения систолического и диастолического АД в ночные часы не изменилась. Наблюдалось достоверное снижение среднего систолического и диастолического АД в дневные и ночные часы через 12 недель по сравнению с исходной точкой и 16 неделями. Подобным образом снижение дневного и ночного систолического и диастолического АД (Р < 0,05) при ДИАД наблюдалось через 12 недель (146±16/88±8, 144±16/93±8 мм рт. ст.) по сравнению с исходной точкой (159±17/94±8, 161±19/93±8 мм рт. ст.) и 16 неделями (153±16/93±8, 154±17/92±8 мм рт. ст.). Частота сердечных сокращений, по данным методик ОИАД, АМАД и ДИАД, а также масса тела не изменились на протяжении исследования.
Офисный уровень пульсового АД уменьшился (p<0,05) через 12 недель (62±13 мм рт. ст.) по сравнению с исходной точкой (65±15 мм рт. ст.) и 16 неделями (67±16 мм рт. ст.). При АМАД зафиксировано снижение пульсового АД в активное время суток через 12 недель (57±17 мм рт. ст.) по сравнению с исходной точкой (61±13 мм рт. ст.) и 16 неделями (61±1 мм рт. ст.). При ДИАД наблюдалось снижение (Р<0,05) пульсового АД через 12 недель (57±13 мм рт. ст.) по сравнению с исходной точкой (63±14 мм рт. ст.) и 16 неделями (60±13 мм рт. ст.).
Анализ исходов в группе пациентов с АГ I степени не позволил обнаружить отличия по сравнению с АГ II степени. Однако, согласно классификации пациентов, уровень АД был выше у больных с АГ II степени при ОИАД. При АМАД дневной уровень систолического АД в группе пациентов с АГ II степени был достоверно выше, чем таковой в ночные часы и в среднем за 24 часа. Уровни дневного, ночного и 24-часового диастолического АД были достоверно выше в группе пациентов с АГ II степени, нежели при АГ I степени по классификации JNC-VI. При ДИАД установлены более высокие уровни ночного диастолического и систолического АД и дневного диастолического АД у пациентов с АГ II степени, без отличий дневного систолического АД.
Согласно классификации ответа на лечение для анализа эффективности по методу ОИАД, через 12 недель были получены следующие результаты:
- Офисное диастолическое АД в положении сидя: а) у 28 пациентов (41%) <90мм рт. ст. — категория 1; b) у 8 (12%) пациентов ≥90 мм рт. ст. со снижением от исходного ≥10 мм рт. ст. — категория 2; с) у 29 (42%) пациентов ≥90 мм рт. ст. со снижением от исходного <10 мм рт. ст. — категория 3.
- Офисное систолическое АД в положении сидя: а) у 13 пациентов (20%) <140 мм рт. ст. — категория 1; b) у 26 (40%) пациентов ≥140 мм рт. ст. со снижением от исходного ≥10 мм рт. ст. — категория 2; с) у 11 (17%) пациентов ≥140 мм рт. ст. со снижением от исходного <10 мм рт. ст. — категория 3.
Таким образом, у 52% пациентов был зафиксирован ответ АД на лечение по категориям 1 и 2 для диастолического АД и у 60% — для систолического АД.
Что касается переносимости, 38 пациентов (43%) сообщили об определенных нежелательных явлениях. Чаще всего встречались головная боль (17%), головокружение (10%), усталость (7%) и отеки (5,6%). Половина случаев нежелательных событий оценивались как слабо выраженные, 35% — как умеренные и 3% — как тяжелые. В 12% случаев степень выраженности нежелательных явлений зарегистрирована не была. Случаи жгучей боли в области сердца и боли в эпигастральной области, о которых сообщил лишь один пациент, рассматривались как тяжелое нежелательное явление.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Амлодипин — антигипертензивное средство из группы дигидропиридиновых антагонистов кальция. Его продолжительный период полусуществования наряду с хорошей переносимостью обеспечивает возможность приема препарата один раз в сутки при лечении АГ. В исследовании TOMHS (1993), проведенном у пациентов с мягкой и умеренной АГ, амлодипин был так же эффективен, как другие апробированные антигипертензивные средства; однако это был единственный препарат, приверженность использованию которого составляла свыше 80% на протяжении 4 лет исследования.
В нескольких исследованиях было установлено, что антигипертензивные эффекты амлодипина и гидрохлоротиазида сравнимы и продолжительны. Доказан также адекватный контроль АД на протяжении 24 часов у пациентов с мягкой и умеренной АГ, получавших атенолол или амлодипин один раз в день.
У пожилых пациентов эффективность амлодипина в дозах 2,5 мг, 5 и 10 мг была доказана с помощью методов ОИАД и АМАД. Сообщалось также, что амлодипин обеспечивал дозозависимое снижение АД, причем доза 2,5 мг была минимально эффективной дозой, которая хорошо переносилась; при этом средний возраст пациентов составлял 50,3 года. Предполагалось также, что амлодипин в низкой дозе способен обеспечивать контроль АД, сводя к минимуму количество нежелательных дозозависимых явлений. Однако ни в одном из исследований ранее не производилась оценка эффективности дозы 2,5 мг отдельно у пожилых пациентов. Анализ роли амлодипина в лечении пожилых пациентов позволил сделать вывод, что данный препарат подходит для применения у лиц старше 75 лет. Тем не менее, с учетом существующих рекомендаций, начальная доза препарата для лечения данной специфической популяции пациентов должна составлять по крайней мере 5 мг.
В нашем исследовании показано, что снижение офисных уровней систолического и диастолического АД у пожилых пациентов достигается при приеме низкой дозы амлодипина, а именно 2,5 мг в сутки. В исследовании, проведенном ранее Prisant L. et al. (1995), возникла необходимость повышения дозы препарата у 43% В непожилых пациентов, которым сначала назначался амлодипин в дозе 2,5 мг, и в итоге средняя доза препарата составляла 5,7 мг в сутки. В исследовании Frick M. I. et al. (1986) 89% пожилых пациентов, принимавших амлодипин в дозе 2,5 мг в сутки, должны были удвоить дозу препарата для достижения контроля уровня АД.
Следует принять во внимание нечастое развитие нежелательных эффектов. Особенно обращает на себя внимание низкая частота отеков, наблюдавшихся лишь у 3,4% пациентов с АГ I степени и 2,2% больных с АГ II степени по классификации JNC-VI. Данный нежелательный эффект наблюдался только у 5,6% исследованных пациентов. В других исследованиях частота появления отеков при приеме антагонистов кальция была выше, возможно, в связи с более высокими дозами препаратов.
Исследования по сравнению оценки АД с помощью методов ОИАД, АМАД и ДИАД оправданы, когда анализируются отличия, полученные тремя методами измерения АД.
Как правило, при проведении ОИАД получаемые уровни АД существенно выше по сравнению с таковыми при АМАД и ДИАД. С другой стороны, различий в величинах АД, полученных методами АМАД и ДИАД, не наблюдается. В данном исследовании оценка АД производилась при помощи всех трех методов, однако критерием эффективности был уровень систолического и диастолического АД, полученный методом ОИАД.
Результаты данного исследования позволяют предположить, что амлодипин в дозе 2,5 мг эффективен у пациентов пожилого возраста, среди которых у 60% наблюдался ответ на лечение, а 20% достигли эффективного контроля систолического АД при офисном измерении (систолическое АД <140/90 мм рт. ст.). Что касается офисного диастолического АД, 52% пациентов ответили на лечение, а у 41% диастолическое АД достигло <90 мм рт. ст. Уровень переносимости был приемлем, отеки наблюдались только у 5,6% пациентов. Важное практическое значение данного исследования состоит в том, что амлодипин в суточной дозе 2,5 мг можно предложить для первичного лечения АГ у пациентов пожилого возраста.
ЗАДАЧИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТЕНЗИИ И ОПТИМАЛЬНЫЕ ДОЗЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
Редакционный комментарий
О. И. Жаринов
Небольшое и простое по своей схеме исследование эффективности низких доз амлодипина в значительной мере отражает эволюцию взглядов на диагностику артериальной гипертензии (АГ) и метод первичной антигипертензивной терапии. Оно способствует возвращению к некоторым практическим аспектам ведения больных с АГ, если воспользоваться для этого материалами современных согласованных рекомендаций и результатами последних контролированных исследований.
Прежде всего авторы тщательно и разносторонне подошли к оценке уровня артериального давления (АД). Они применили для этого не только "эталонный" метод офисного измерения, но и дополнительные методы амбулаторного 24-часового мониторирования АД и самостоятельного измерения АД пациентом на дому. Использованные методы позволили верифицировать диагноз АГ, отобрать пациентов со стойким повышением АД, предотвратить влияние на результаты исследования "псевдогипертензии" и усовершенствовать оценку эффективности) антигипертензивной терапии. С этой точки зрения стоит напомнить, что в европейских рекомендациях 2003 года пороговыми для диагностики АГ были названы такие уровни АД:
- офисный ≥140/90 мм рт. ст.,
- средний за 24 часа при амбулаторном мониторировании АД ≥125/80 мм рт. ст., i
- домашний (при самостоятельном измерении АД) ≥135/85 мм рт. ст.
Использованные авторами критерии оценки "ответа" на лечение АГ учитывали как достижение целевых уровней при офисном измерении АД (<140/90 мм рт, ст.), так и относительное снижение систолического и диастолического АД (оптимально — более 10 мм рт. ст.). Абсолютный уровень АД на фоне антигипертензивной терапии лучше всего подходит для оценки эффективности коррекции "мягкого" (I степени) повышения АД, тогда как относительное снижение АД позволяет охарактеризовать "ответ" АД на антигипертензивные средства при более значительном повышении АД, когда у подавляющего большинства пациентов только одного препарата (способного частично снижать АД) недостаточно для достижения целевых уровней АД.
В проведенном исследовании авторы использовали амлодипин — одно из наиболее изученных современных антигипертензивных средств. Именно благодаря исследованиям с применением амлодипина — представителя третьего поколения антагонистов кальция — в последнее время значительно укрепилась "репутация" данных препаратов как антигипертензивных средств первой линии. В исследовании ALLHAT (2002)1 амлодипин по меньшей мере не уступал диуретическому препарату хлорталидону по основным первичным и вторичным параметрам эффективности, независимо от возраста, пола, этнических особенностей пациентов, а также сопутствующих заболеваний и состояний. На Европейском конгрессе по гипертензии в Париже (2004) были оглашены результаты исследования VALUE, в котором проводилось сравнение эффективности антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана и амлодипина у пациентов с АГ и высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений2. Это было одно из крупнейших по размаху исследований, касающихся лечения АГ (более 15 тысяч пациентов преимущественно пожилого возраста, свыше 4 лет наблюдения), идея которого состояла в выявлении возможных специфических преимуществ блокады ренин-ангиотензиновой системы валсартаном при одинаковой степени снижения АД. Однако в очередной раз стойкие позиции амлодипина как антигипертензивного препарата с доказанной эффективностью не пошатнулись. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность достоверно не различались в группах лечения двумя препаратами, а профилактическая эффективность терапии больше определялась степенью снижения АД, нежели выбранными для этого препаратами. Тем не менее назначение амлодипина (на втором шаге лечения допускалось применение гидрохлоротиазида) сопровождалось более ощутимым антигипертензивным эффектом, особенно в начале лечения. В первые 6 месяцев терапии разность уровней АД в группах валсартана и амлодипина составляла 4 мм рт. ст., что сопровождалось достоверным уменьшением количества сердечно-сосудистых событий в группе амлодипина на данном этапе лечения. Позже эта разность уменьшилась до 1–2 мм рт. ст. и, соответственно, количество осложнений АГ стало подобным в обеих группах. Достоверные отличия были обнаружены по отдельным вторичным конечным точкам. В частности, в группе валсартана зафиксировано меньше случаев нового сахарного диабета, а в группе амлодипина — острого инфаркта миокарда и (недостоверно) инсультов.
1The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Preyent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
2 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.
Несомненно, степень и скорость снижения АД в значительной мере зависят от доз использованных препаратов. В частности, при обсуждении результатов исследования VALUE обращается внимание на "недостаточное" дозирование валсартана (80–160 мг) по сравнению с амлодипином (5–10 мг). Однако данные дозировки были запрограммированы жестким протоколом научного исследования, тогда как в клинической практике врач всегда имеет возможность выбора между повышением дозы препарата до максимально переносимой и дополнительным назначением других антигипертензивных средств. Во втором случае появляется возможность комбинации нескольких препаратов в низких дозах.
Конечно, эффект амлодипина, как и многих других средств для снижения АД, характеризуется зависимостью от дозы. Однако доза еще больше влияет на потенциальное количество побочных эффектов препарата. С другой стороны, оптимальной для пациентов с артериальной гипертензией является минимально эффективная доза препарата. И поэтому идея применения амлодипина начиная с минимальной доступной дозы — 2,5 мг в сутки является вполне логичной3. Кстати, именно с этой дозы начиналось назначение амлодипина в исследовании ALLHAT.
3В Украине доступна только одна форма амлодипина во всех трех дозировках (2,5, 5 и 10 мг) — Эмлодин компании Эгис, Венгрия.
Результаты исследования эффективности низких доз амлодипина свидетельствуют, что у пожилых пациентов с мягкой и умеренной АГ дозы 2,5 мг в сутки нередко достаточно для достижения целевых уровней АД, и поэтому она подходит для начала антигипертензивной терапии. Основания для такого выбора дозировки — уникальные фармакокинетические свойства препарата (период полувыведения более 36 часов), а также частичное снижение интенсивности печеночного метаболизма с возрастом. Об эффективности амлодипина в дозе 2,5 мг непрямым образом свидетельствует также возвращение АД к исходному уровню после перехода с приема активного препарата на прием плацебо.
Подчеркнем, что у пожилых пациентов чаще встречается изолированная систолическая гипертензия, при которой антагонисты кальция вместе с диуретиками и блокаторами рецепторов ангиотензина-И являются признанными средствами первого выбора. Более того, с возрастом нередко наблюдается трансформация систоло-диастолической гипертензии в изолированную систолическую. Данный процесс обусловлен уменьшением эластичности крупных артерий, что ограничивает изменение объема аорты и крупных сосудов в ответ на повышение АД и ведет к ускорению распространения пульсовой волны. На изолированную систолическую гипертензию приходится более половины случаев впервые выявленной АГ у пациентов в возрасте старше 55 лет. В то же время, по данным многочисленных популяционных исследований, целевые показатели систолического АД достигаются значительно реже, чем диастолического АД. Частично это обусловлено „мифом" об уменьшении значения систолического АД как маркера сердечно-сосудистого риска у больных с АГ. Второй важный фактор недостаточно эффективного лечения — неполное использование средств с доказанной эффективностью, прежде всего пролонгированных антагонистов кальция (таких как амлодипин) и диуретиков.
При достижении частичного эффекта снижения АД сохраняется возможность выбора оптимальной тактики продолжения лечения: увеличение дозы амлодипина или назначение еще одного антигипертензивного средства (например, диуретика, бета-адреноблокатораили ингибитора ангиотензин-превращающего фермента). Второй препарат также не обязательно использовать в высоких дозах, поскольку во многих случаях можно надеяться на потенцирование, то есть взаимоусиление антигипертензивного эффекта. С математической точки зрения это парадокс: если каждый из двух препаратов в качестве монотерапии снижает уровень АД на 5 мм рт. ст., то при их совместном использовании уровень АД может снижаться не на 10, а на 15 мм рт. ст. (5 + 5 = 15). Другой положительный эффект приема препарата в низкой дозе — возможность избежать многих побочных эффектов, развитие которых возможно на фоне обычных дозировок, что особенно важно при лечении антагонистами кальция. Следовательно, у врача появляются дополнительные возможности индивидуального подбора антигипертензивной терапии.
