ЕФЕКТИВНІСТЬ АМЛОДИПІНУ 2,5 МГ ОДИН РАЗ НА ДОБУ В ПАЦІЄНТІВ ЛІТНЬОГО ВІКУ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ: БРАЗИЛЬСЬКЕ БАГАТОЦЕНТРОВЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Скорочений виклад

Decio Mion Jr, Katia С. Ortega, Marco A. M. Gomes et al.
Blood Pressure Monitoring 2004; 9: 83-89

Незважаючи на корисність лікування артеріальної гіпертензії (АГ) у пацієнтів літнього віку, антигіпертензивна терапія в цій популяції часто є недостатньою. Існують докази того, що контроль рівня артеріального тиску має навіть сприятливіші наслідки у пацієнтів більш старшого, ніж молодого віку. У декількох дослідженнях засвідчено, що лікування АГ у пацієнтів віком від 60 до 69 років забезпечує зменшення на 30% всіх серцево-судинних ускладнень, на 26% — фатальних коронарних подій і на 33% — мозкових подій. Проте в багатьох пацієнтів літнього віку можливості антигіпертензивної терапії не використовуються.

Амлодипін розглядається як корисний засіб лікування гіпертензії в пацієнтів літнього віку, причому наявні дані свідчать про більшу ефективність цього препарату в цій популяції пацієнтів, ніж в осіб віком до 65 років. Крім того, амлодипін відзначається доброю переносимістю в літніх пацієнтів. Сучасна тенденція полягає у використанні низьких доз антигіпертензивних засобів, що дозволяє зменшити кількість небажаних подій. Мета цього дослідження — оцінити ефективність і переносність амлодипіну в низькій дозі (2,5 мг на добу) в літніх пацієнтів з АГ І або II ступеня за градацією Об’єднаного національного комітету (JNC-VI, 1997).

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

У це дослідження включали амбулаторних пацієнтів обох статей і з різних расових груп, з індексом маси тіла менше 30 кг/м2, діагнозом АГ і які не отримували антигіпертензивних засобів протягом останніх 4-х тижнів.

Гіпертензію діагностували, якщо середній показник двох останніх вимірів діастолічного артеріального тиску (AT) у серії з трьох офісних вимірів, виконаних у положенні сидячи під час візиту 2 після 4-тижневої фази плацебо, був у діапазоні від 90 до 109 мм рт. ст. Критеріями виключення гіпертензії "білого комірця" були середній рівень діастолічного AT понад 85 мм рт. ст. і систолічного AT понад 135 мм рт. ст. при 24-годинному моніторуванні AT після закінчення фази плацебо. Оскільки метою дослідження було проаналізувати ефективність амлодипіну 2,5 мг у пацієнтів з гіпертензією при офісному й амбулаторному вимірюванні AT, включення пацієнтів з гіпертензією "білого комірця" могло б утруднити інтерпретацію результатів. Діагноз гіпертензії "білого комірця" встановлювали у випадках, коли офісний систолічний AT становив ≥140 мм рт. ст. і/або діастолічний — ≥90 мм рт. ст., а середні рівні AT при амбулаторному моніторуванні AT (AMAT) у денний час були <135/85 мм рт. ст. Іншими підставами для виключення з дослідження були: 1) стенокардія; 2) гостре порушення ритму або атріовентрикулярна блокада; 3) наявність в анамнезі вторинної гіпертензії на фоні гіперальдостеронізму, феохромоцитоми, стенозу ниркової артерії, коарктації аорти або хвороби чи синдрому Кушинга; 4) дисфункція печінки, про яку свідчило підвищення активності лужноі фосфатази, загального білірубіну, глютаматтрансамінази; 5) ниркова недостатність з гіперкреатинінемією понад 1,4 мг/дл; 6) ортостатична гіпотензія, спричинена некомпенсованою вегетативною дисфункцією внаслідок зміни кількості рідини в організмі або прийому препаратів; 7) ознаки серцевої недостатності класу III або IV за класифікацією NYHA; 8) супутня терапія іншими антигіпертензивними засобами; 9) злоякісна гіпертензія або рівень діастолічного AT понад 109 мм рт. ст.; 10) медичні стани, які могли впливати на участь пацієнтів у дослідженні, або побічні ефекти, які збільшують ризик для пацієнтів; 11) попередні прояви гіперчутливості до антагоністів кальцію; 12) переливання крові під час дослідження; 13) наявність в анамнезі алкоголізму, наркоманії або психічних розладів, які могли вплинути на інформовану згоду пацієнтів або обмежити здатність пацієнтів розуміти вимоги протоколу; 14) участь у будь-якому іншому дослідженні препарату протягом місяця до початку дослідження.

Після 4-тижневої фази плацебо (візити 1 і 2, тижні від –4 до 0) пацієнтам призначали амлодипін у дозі 2,5 мг зранку протягом 12 тижнів (візити 2–4, тижні 0–12). Наприкінці цього періоду пацієнти починали ще одну 4-тижневу фазу плацебо (візити 4 і 5, тижні 12–16). Під час кожного з 5 візитів здійснювали клінічне обстеження, оцінювали небажані реакції, вимірювали вагу тіла, частоту серцевого ритму й офісний рівень артеріального тиску. Прихильність до лікування аналізували шляхом підрахунку таблеток. Під час візитів 2, 4 і 5 (які відповідали тижням 0, 12 і 16) здійснювали також АМАТ і домашнє вимірювання AT (ДВАТ). З огляду на те, що ДВАТ виконували протягом 7 послідовних днів, процедуру починали в тижні –1, 11 і 15 і закінчували в тижні 0, 12 і 16. Якщо рівень діастолічного AT при будь-якому візиті перевищував 110 мм рт. ст., прийом препарату припиняли і пацієнта виключали з дослідження. Оскільки мета дослідження полягала в оцінці ефективності амлодипіну в пацієнтів, які виконували терапевтичні рекомендації, при прийомі менше 80% таблеток протягом двох послідовних візитів пацієнтів також виключали з дослідження.

У всіх випадках, коли це було можливо, вимірювання здійснювалися одним дослідником. Вимірювання здійснювалися після перебування 5 хвилин у положенні сидячи і завжди на тій руці, на якій рівень AT був вищим. Використовували відповідно калібрований ртутний сфігмоманометр і манжетку, розмір якої дозволяв охопити принаймні 80% руки. Реєстрували рівні систолічного і діастолічного AT, які ідентифікували в момент початку і закінчення тонів (фази І і V за Коротковим). Середнє з останніх двох вимірів із серії трьох вимірів використовували як репрезентативну величину AT при кожному візиті. У випадку, коли відмінність між останніми двома вимірами перевищувала 10 мм рт. ст., здійснювали додаткові виміри до того моменту, коли відмінність між останніми двома вимірами ставала меншою 10 мм рт. ст. Частоту серцевих скорочень вимірювали негайно після визначення AT.

Автоматичне моніторування AT виконували з допомогою приладу компанії І Spacelabs, модель 90 207 (Spacelabs Medical, Redmond, WA, USA). Вимірювання здійснювали кожні 15 хвилин з 07:00 до 23:00 і кожні 20 хвилин з 23:01 до 06:59. | Записи розглядали як відповідні для аналізу, коли було наявно принаймні 80 вимірів за період 24 години. Рівень AT вважали нормальним при АМАТ, коли середній рівень систолічного AT за період обстеження був менше 135 мм рт. ст., а діастолічного — менше 85 мм рт. ст.

Домашнє вимірювання AT виконували з допомогою приладу OMRON JO (Оmron Healthcare Inc, Vernon Hills, IL, USA). Здійснювали три вимірювання зранку, до прийому амлодипіну, і ще три вимірювання перед вечерею, протягом 7 днів. Усі вимірювання здійснювалися в положенні сидячи. Рівень AT вважали нормальним під час АМАТ, якщо середній рівень систолічного AT у всіх вимірюваннях був менше 135 мм рт. ст., а діастолічного — менше 85 мм рт. ст.

Згідно з розрахунком, розмір вибірки повинен був становити 75 пацієнтів, якщо базуватися на факторі АГ І і II ступенів за градацією JNC-VI, припускаючи помилку альфа 5% і помилку бета 10% з потужністю 90%. Зважаючи на це, у кожному з 5 дослідницьких центрів включали 50% пацієнтів (7 або 8 пацієнтів) з рівнем діастолічного AT 90–99 мм рт. ст. і 50% — з рівнем 100–109 мм рт. ст.

Для аналізу ефективності через 12 тижнів (візит 4) використовували таку класифікацію відповіді на лікування:

1. Офісний діастолічний AT у положенні сидячи: а) категорія 1: <90 мм рт. ст.; б) категорія 2: ≥90 мм рт. ст. і зниження від вихідного ≥10 мм рт. ст.; в) категорія 3: ≥90 мм рт. ст. і зниження від вихідного <10 мм рт. ст.

2. Офісний систолічний AT у положенні сидячи: а) категорія 1: <140 мм рт. ст.; б) категорія 2: ≥140 мм рт. ст. і зниження від вихідного ≥10 мм рт. ст.; в) категорія 3: ≥140 мм рт. ст. і зниження від вихідного <10 мм рт. ст.

Статистичний аналіз AT виконували методом аналізу варіацій (ANOVA) із множинними порівняннями (Newman-Keuls/Tukey HSD) відповідно до фактору АГ І і II ступенів за градацією JNC-VI. Коли не спостерігали гомогенності розподілу, замість методу ANOVA використовували тести Friedman або Mann-Whitney. Первинну ефективність оцінювали за офісними рівнями AT.

Усі пацієнти добровільно підписали форму поінформованої згоди. Протокол дослідження був затверджений етичними дослідницькими комітетами всіх установ, залучених у дослідження.

РЕЗУЛЬТАТИ

Спочатку в дослідження включили 159 пацієнтів. Надалі з них 94 (59%) були виключені з дослідження, включаючи 48 пацієнтів з гіпертензією "білого комірця". Іншими причинами виключення були:

  • Порушення протоколу — 19 пацієнтів
  • Самостійне припинення участі в дослідженні — 10 пацієнтів
  • Кількість вжитих таблеток менше 80% — 4 пацієнти
  • Хірургічне втручання, яке завадило продовженню участі в дослідженні, — 2 пацієнти
  • Неможливість правильно застосувати прилад для ДВАТ — 1 пацієнт
  • Виникнення небажаної події при застосуванні плацебо — 1 пацієнт
  • Не вказана причина — 9 пацієнтів

Отже, серед початкових 159 пацієнтів в аналіз ефективності включили 65 пацієнтів, які закінчили всі візити: у 49,3% була АГ І ступеня, у 50,7% — АГ II ступеня за градацією JNC-VI. В аналіз ефективності включили 89 пацієнтів, оскільки вони отримали принаймні одну дозу амлодипіну.

Середній вік пацієнтів був 66,3±5,3 років (діапазон 60–87 років). Жінок було 47 (72,3%). Расова структура була такою: 53,6% — білошкірі, 15,5% — чорношкірі, 29,0% — мулати, 2,9% — азіатської раси. Середній зріст становив 157,7 ± 8,4 см, вага 67,0 ±11,3 кг, індекс маси тіла 27,0 ± 3,6 кг/м2.

Рівні офісного систолічного і діастолічного AT знизились (Р<0,05) через 8 тижнів (153±17, 90±9 мм рт. ст.) і 12 тижнів (152 ±16, 90 ± 9 мм рт. ст.) порівняно з вихідною точкою (164±16, 99±6 мм рт. ст.) і 16 тижнями (162 ± 19, 95 ± 9 мм рт. ст.). При АМАТ спостерігали зниження (Р< 0,05) середнього систолічного і діастолічного AT через 12 тижнів (143 ± 13, 86 ± 7 мм рт. ст.) порівняно з вихідною точкою (155 ± 15, 93 ± 6 мм рт. ст.) і 16 тижнями (152 ± 16, 92 ± 8 мм рт. ст.). Ступінь зниження систолічного і діастолічного AT в нічні години не змінився. Спостерігали достовірне зниження середнього систолічного і діастолічного AT в денні та нічні години через 12 тижнів порівняно з вихідною точкою і 16 тижнями. Подібним чином зниження денного і нічного систолічного і діастолічного AT (P< 0,05) при ДВАТ спостерігали через 12 тижнів (146 ± 16/88 ±8, 144 ± 16/93 ± 8 мм рт. ст.) порівняно з вихідною точкою (159 ±17/94 ±8, 161 ±19/93 ±8 мм рт. ст.) і 16 тижнями (153 ±16/93 ±8, 154 ±17/92 ±8 мм рт. ст.). Частота серцевих скорочень, оцінена методами ОВАТ, АМАТ і ДВАТ, а також маса тіла не змінилися протягом дослідження.

Офісний рівень пульсового AT знизився (Р<0,05) через 12 тижнів (62 ±13 мм рт. ст.) порівняно з вихідною точкою (65 ± 15 мм рт. ст.) і 16 тижнями (67 ±16 мм рт. ст.). При АМАТ спостерігали зниження пульсового AT в активний період доби через 12 тижнів (57 ± 17 мм рт. ст.) порівняно з вихідною точкою (61 ± 13 мм рт, ст.) і 16 тижнями (61 ± 1 мм рт. ст.). При ДВАТ спостерігали зниження (Р < 0,05) пульсового AT через 12 тижнів (57 ± 13 мм рт. ст.) порівняно з вихідною точкою (63 ±14 мм рт. ст.) і 16 тижнями (60 ±13 мм рт. ст.).

Аналіз виходів у групі пацієнтів з АГ І ступеня не дозволив виявити відмінності порівняно з АГ II ступеня. Утім, згідно з класифікацією пацієнтів, рівень AT був вищим у пацієнтів з АГ II ступеня при ОВАТ. При АМАТ денний рівень систолічного AT у групі пацієнтів з АГ II ступеня був достовірно вищим, ніж у нічні години і в середньому за 24 години. Рівні денного, нічного і 24-годинного діастолічного AT були достовірно вищі в групі пацієнтів з АГ II ступеня, ніж при АГ І ступеня за градацією JNC-VI. При ДВАТ встановлено більш високі рівні нічного діастолічного і систолічного AT і денного діастолічного AT у пацієнтів з АГ II ступеня, без відмінності денного систолічного AT.

Згідно з класифікацією відповіді на лікування для аналізу ефективності методом ОВАТ, через 12 тижнів отримали такі результати:

1. Офісний діастолічний AT у положенні сидячи: а) у 28 пацієнтів (41%) <90 мм рт. ст. — категорія 1; б) у 8 (12%) пацієнтів ≥90 мм рт. ст. із зниженням від вихідного ≥10 мм рт. ст. — категорія 2; с) у 29 (42%) пацієнтів ≥90 мм рт. ст. із зниженням від вихідного <10 мм рт. ст. — категорія 3.

2. Офісний систолічний AT у положенні сидячи: а) у 13 пацієнтів (20%) <140 мм рт. ст. — категорія 1; б) у 26 (40%) пацієнтів ≥140 мм рт. ст. із зниженням від вихідного ≥10 мм рт. ст. — категорія 2; с) в 11 (17%) пацієнтів ≥140 мм рт. ст. із зниженням від вихідного <10 мм рт. ст. — категорія 3.

Таким чином, у 52% пацієнтів спостерігали відповідь AT на лікування за категоріями 1 і 2 для діастолічного AT і в 60% — для систолічного AT.

Стосовно переносимості 38 пацієнтів (43%) повідомили про певні небажані події. Найчастіше траплялися біль голови (17%), запаморочення (10%), втома (7%) і набряки (5,6%). Половина випадків небажаних подій були оцінені як слабо виражені, 35% — як помірні і 3% — як важкі. У 12% випадків ступінь вираженості небажаних подій не був зареєстрований. Як тяжкі небажані події розглядалися випадки виникнення печіння в ділянці серця і болю в епігастральній ділянці, про які повідомив лише один пацієнт.

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Амлодипін — антигіпертензивний засіб з групи дигідропіридинових антагоністів кальцію. Його тривалий період півжиття забезпечує можливість застосування один раз на добу при лікуванні АГ з доброю переносимістю. У дослідженні TOMHS (1993), виконаному в пацієнтів із м’якою і помірною АГ, амлодипін був таким самим ефективним, як інші випробувані антигіпертензивні засоби; утім, це був єдиний препарат, прихильність до застосування якого становила понад 80% протягом 4 років дослідження.

У кількох дослідженнях встановлено, що антигіпертензивні ефекти амлодипіну і гідрохлоротіазиду порівнянні і довготривалі. Доведено також адекватний контроль AT протягом 24 годин у пацієнтів із м’якою і помірною АГ, які отримували один раз на день атенолол або амлодипін.

У літніх пацієнтів ефективність амлодипіну доведена методами ОВАТ і АМАТ у дозах 2,5 мг, 5 і 10 мг. Повідомляли також, що амлодипін забезпечував дозо-залежне зниження AT, причому доза 2,5 мг була мінімально ефективною дозою, яка добре переносилася; утім, середній вік пацієнтів становив 50,3 року. Припускали також, що амлодипін у низькій дозі здатний забезпечувати контроль AT, зменшуючи до мінімуму кількість небажаних подій, які були дозозалежними. Але в жодному дослідженні раніше не оцінювали ефективність дози 2,5 мг окремо в літніх пацієнтів. Аналіз значення амлодипіну для лікування літніх пацієнтів дозволив зробити висновок, що цей препарат підходить для застосування в осіб віком понад 75 років. Утім, з огляду на існуючі рекомендації, початкова доза препарату для лікування цієї специфічної популяції пацієнтів повинна бути принаймні 5 мг.

У нашому дослідженні засвідчено, що зниження офісних рівнів систолічного і діастолічного AT в літніх пацієнтів досягається при застосуванні низької дози амлодипіну, а саме 2,5 мг на добу. У раніше виконаному дослідженні Prisant L. et al. (1995) виявилося необхідним підвищити дозу препарату в 43% нелітніх пацієнтів, яким спочатку призначали амлодипін у дозі 2,5 мг, і в підсумку середня доза препарату становила 5,7 мг на добу. У дослідженні Frick M. et al. (1986) 89% нелітніх пацієнтів, які використовували амлодипін у дозі 2,5 мг на добу, повинні були подвоїти дозу препарату для досягнення контролю рівня AT.

Слід зважати на нечасте виникнення небажаних ефектів. Особливо привертає увагу низька частота набряків, які спостерігалися лише в 3,4% пацієнтів з АГ І ступеня і 2,2% пацієнтів з АГ II ступеня за градацією JNC-VI. Цей небажаний ефект спостерігався лише в 5,6% досліджених пацієнтів. В інших дослідженнях частота виникнення набряків при застосуванні антагоністів кальцію була більшою, можливо, через вищі дози препаратів.

Дослідження з порівняння оцінки AT методами ОВАТ, АМАТ і ДВАТ виправдані, коли аналізуються відмінності, отримані трьома методами вимірювання AT. Звичайно, коли здійснюють ОВАТ, отримують істотно вищі рівні AT порівняно з АМАТ і ДВАТ. З іншого боку, не спостерігають відмінностей величин AT, отриманих методами АМАТ і ДВАТ. У цьому дослідженні оцінку AT виконували усіма трьома методами, але критерієм ефективності був рівень систолічного і діастолічного AT, отриманий методом ОВАТ.

Результати цього дослідження дозволяють припускати, що амлодипін у дозі 2,5 мг ефективний у пацієнтів літнього віку, серед яких у 60% спостерігали відповідь на лікування, а 20% досягли ефективного контролю систолічного AT при офісному вимірюванні (систолічний AT <140/90 мм рт. ст.). Щодо офісного діастолічного AT, 52% пацієнтів відповіли на лікування, а в 41% було досягнуто діастолічного AT <90 мм рт. ст. Рівень переносимості був прийнятний, набряки виникли лише в 5,6% пацієнтів. Важливий практичний наслідок цього дослідження полягає в тому, що амлодипін у добовій дозі 2,5 мг можна запропонувати для початкового лікування АГ у пацієнтів літнього віку.

ЗАВДАННЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ОПТИМАЛЬНІ ДОЗУВАННЯ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ

Редакційний коментар

О. Й. Жарінов
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Шупика МОЗ України

Невелике і просте за своїм задумом дослідження ефективності малих до амлодипіну значною мірою відображає еволюцію поглядів на діагностику артеріальної гіпертензії (АГ) та спосіб початку антигіпертензивної терапії. Воно спонукає повернутись до деяких практичних аспектів ведення хворих з АГ, скориставшись для цього матеріалами сучасних узгоджених рекомендацій і результатами останніх контрольованих досліджень.

Передусім автори ретельно та різнобічно підійшли до оцінки рівня артеріального тиску (AT). Вони застосували для цього не лише "еталонний" метод офісного вимірювання, а й додаткові методи амбулаторного 24-годинного моніторування AT і самостійного вимірювання AT пацієнтом удома. Використані методи дозволили верифікувати діагноз АГ, дібрати пацієнтів із стійким підвищенням AT, уникнути впливу на результати дослідження "псевдогіпертензії" і поліпшити оцінку ефективності антигіпертензивної терапії. З цього огляду варто нагадати, що в європейських рекомендаціях 2003 року пороговими для діагностики АГ були названі такі рівні AT:

  • офісний ≥140/90 мм рт. ст.,
  • середній за 24 години при амбулаторному моніторуванні AT ≥125/80 мм рт. ст.,
  • домашній (при самостійному вимірюванні AT) ≥135/85 мм рт. ст.

Застосовані авторами критерії оцінки "відповіді" на лікування АГ враховували як досягнення цільових рівнів при офісному вимірюванні AT (<140/90 мм рт. ст.), І так і відносне зниження систолічного і діастолічного AT (оптимально — понад 10 мм рт. ст.). Абсолютний рівень AT на фоні антигіпертензивної терапії найліпше підходить для оцінки ефективності корекції "м’якого" (І ступеня) підвищення AT, тоді як відносне зниження AT дозволяє охарактеризувати "відповідь" AT на антигіпертензивні засоби при більш вираженому підвищенні AT, коли в переважної більшості пацієнтів лише одного препарату (який здатний частково знижувати AT) недостатньо для досягнення цільових рівнів AT.

У виконаному дослідженні автори застосували амлодипін — один з найліпше вивчених сучасних антигіпертензивних засобів. Саме завдяки дослідженням із застосуванням амлодипіну — представника третього покоління антагоністів кальцію — останнім часом значно зміцнилась "репутація" цих препаратів як антигіпертензивних засобів "першої лінії". У дослідженні ALLHAT (2002)1 амлодипін принаймні не поступився діуретичному засобу хлорталідону за основними первинними і вторинними параметрами ефективності, незалежно від віку, статі, етнічних особливостей пацієнтів, а також супутніх захворювань і станів. На Європейському конгресі гіпертензії в Парижі (2004) були оприлюднені результати дослідження VALUE, в якому порівнювали ефективність антагоніста рецепторів ангіотензину II валсартану та амлодипіну в пацієнтів з АГ і високим ступенем ризику серцево-судинних ускладнень2. Це було одне з найбільших за обсягом досліджень з лікування АГ (понад 15 тисяч пацієнтів переважно літнього віку і понад 4 роки спостереження), ідея якого полягала у виявленні можливих специфічних переваг блокади ренін-ангіотензинової системи валсартаном при однаковому ступені зниження AT. Про те в черговий раз міцні позиції амлодипіну як антигіпертензивного засобу з доведеною ефективністю не похитнулись. Серцево-судинна захворюваність і смертність достовірно не відрізнялися в групах лікування двома препаратами, а профілактична ефективність терапії більше визначалася ступенем зниження AT, ніж обраними для цього препаратами. Утім, призначення амлодипіну (на другому кроці лікування допускалося застосування гідрохлоротіазиду) супроводжувалося більш відчутним антигіпертензивним ефектом, особливо на початку лікування. У перші 6 місяців лікування різниця рівнів AT у групах валсартану і амлодипіну становила мм рт. ст., що супроводжувалося достовірним зменшенням кількості серцево-судинних подій у групі амлодипіну на цьому етапі лікування. Пізніше ця різниця зменшилася до 1–2 мм рт. ст. і, відповідно, кількість ускладнень АГ стала подібною в обох групах. Достовірні відмінності були виявлені за окремими вторинними кінцевими точками. Зокрема, в групі валсартану було менше випадків нового цукрового діабету, а в групі амлодипіну — гострого інфаркту міокарда та (недостовірно) інсультів.


1The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.

2Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.


Безперечно, ступінь і швидкість зниження AT істотною мірою залежать від дозувань застосованих препаратів. Зокрема, при обговоренні результатів дослідження VALUE звертають увагу на "недостатнє" дозування валсартану (80–160 мг) порівняно з амлодипіном (5–10 мг). Але ці дозування були запрограмовані жорстким протоколом наукового дослідження, тоді як у клінічній практиці лікар завжди має вибір між підвищенням дози препарату до максимально переносимої і додатковим призначенням інших антигіпертензивних засобів. У другому випадку з’являється можливість поєднання кількох препаратів у низьких дозах.

Звичайно, ефект амлодипіну, так само як багатьох інших засобів зниження AT, характеризується залежністю від дози. Але доза ще більше впливає на потенційну кількість побічних ефектів препарату. З іншого боку, оптимальною для пацієнтів з артеріальною гіпертензією є мінімально ефективна доза препарату. І тому цілком логічна ідея початку застосування амлодипіну з мінімальної доступної дози — 2,5 мг на добу3. До речі, саме з цієї дози починали застосування амлодипіну в дослідженні ALLHAT.


3В Україні наявна лише одна форма амлодипіну з усіма трьома дозуваннями (2, 5, 5 і 10 мг) — Емлодин компанії Eric, Угорщина.


Результати дослідження ефективності малих доз амлодипіну свідчать, що в літніх пацієнтів із м’якою і помірною АГ дози 2,5 мг на добу нерідко достатньо для досягнення цільових рівнів AT, і тому вона підходить для початку антигіпертензивної терапії. Підстави для такого вибору дозування — унікальні фармакокінетичні властивості препарату (період піввиведення понад 36 годин), а також часткове зниження печінкового метаболізму з віком. Про ефективність амлодипіну в дозі 2,5 мг непрямим чином свідчить також повернення AT до вихідного рівня після переходу з прийому активного препарату на прийом плацебо.

Наголосимо, що в літніх пацієнтів частіше трапляється ізольована систолічна гіпертензія, при якій антагоністи кальцію разом з діуретиками та блокаторами рецепторів ангіотензину-ІІ є визнаними засобами першого вибору. Більше того, з віком нерідко спостерігається трансформація систолічно-діастолічної гіпертензії в ізольовану систолічну. Цей процес зумовлений зменшенням еластичності великих артерій, що обмежує зміни об’єму аорти і великих судин у відповідь на підвищення AT і веде до підвищення швидкості поширення пульсової хвилі. На ізольовану систолічну гіпертензію припадає більше половини випадків уперше виявленої АГ у віці понад 55 років. Водночас, за даними багатьох популяційних досліджень, цільові показники систолічного AT досягаються значно рідше, ніж діастолічного AT. Частково це зумовлено „міфом" про менше значення систолічного AT як маркера серцево-судинного ризику у хворих з АГ. Інший важливий фактор недостатньо ефективного лікування — недостатнє застосування засобів з доведеною ефективністю, передусім пролонгованих антагоністів кальцію (таких як амлодипін) і діуретиків.

У випадку досягнення часткового ефекту зниження AT зберігається можливість вибору оптимальної тактики продовження лікування: збільшення дози амлодипіну або призначення ще одного антигіпертензивного засобу (наприклад, діуретика, бета-адреноблокатора чи інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту). Другий препарат також не обов’язково застосовувати в високих дозах, оскільки в багатьох випадках можна сподіватися на потенціацію, тобто взаємопосилення антигіпертензивного ефекту. З математичної точки зору це парадокс: якщо кожен з двох препаратів в якості монотерапії знижує рівень AT на 5 мм рт. ст., то при їх сумісному застосуванні рівень AT може знижуватися не на 10, а на 15 мм рт. ст. (5+5=15). Ще один позитивний наслідок застосування препарату в низькій дозі — можливість уникнути багатьох побічних ефектів, які можуть виникати при звичайних дозуваннях, що особливо важливо при лікуванні антагоністами кальцію. Отже, у лікаря з’являються додаткові можливості індивідуалізованого добору антигіпертензивної терапії.