VADEMECUM

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ИЗМЕНЯЕТ ПРИОРИТЕТЫ АНТИМИКРОБНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Федор Юрочко
Львовская областная детская больница ОХМАТДЕТ

Применение антимикробных препаратов для лечения бактериальных инфекций является одним из величайших отктытий в истории медицины¹. Однако вследствие широкого использования этих препаратов многие штаммы бактерий в настоящее время резистентны к одному или нескольким антибиотикам. Мировое распространение резистентности бактерий к антимикробным препаратам привело к кризису, который проявляется повышенной заболеваемостью, смертностью и затратами². Появление и распространение резистентности представляет собой глобальную проблему здравоохранения, которая может иметь серьезные и потенциально необратимые последствия как для общества, так и для отдельных лиц.

¹Krasner R. I. The Microbial Challenge: The Human Microbe Interaction. — 2002. — New York: ASM Press.
²Neu H. С The crisis in antibiotic resistance. Science 1992;257:1036–1038.

Развитие резистентности и пути ее ограничения

Микроорганизмы могут развивать резистентность и они ее развивают. Существует два пути приобретения резистентности бактерией. Первый — путем мутации генов, второй — путем приобретения резистентности от других бактерий (рисунок). Первый путь реализуется, например, при неоптимальном антимикробном лечении (субоптимальные препараты, субингибиторные концентрации). Второй путь проявляется тогда, когда при низком уровне эрадикации остаются стойкие бактерии, которые могут передать резистентную информацию другим, ранее чувствительным возбудителям.

Для развития антимикробной резистентности (AMP) в бактериальной популяции необходимы два условия: 1) продолжительный контакт антимикробного преперата с бактериальной популяцией и 2) антимикробный препарат должен быть в концентрации, позволяющей бактерии выжить (т. наз. субингибиторная концентрация)³. Поэтому во избежание появления AMPнеобходимо влиять на оба эти условия — оптимально уменьшать контакт бактерий с антимикробным препаратом и не допускать создания субингибиторных концентраций.

Развитие резистентности к антибиотикам неизбежно. Экспозиция бактериальных возбудителей человека к антибиотикам во время лечения способствует постоянной селекции резистентных патогенов. Однако субоптимальные дозы и препараты еще больше способствуют развитию резистентности.

Проблема резистентности

Еще недавно медицина могла бороться с феноменом AMPпутем открытия новых мощных антимикробных препаратов. Сегодня, когда появились новые резистентные штаммы, новые лекарства могут стать ненужными. Самым опасным является то, что появились микробы, "аккумулирующие" гены резистентности практически ко всем известным антибиотикам. Эти "супербактерии" могут стать причиной потенциально неизлечимых смертельных инфекций. Для нарастающего числа резистентных микроорганизмов либо не существует эффективного лечения, либо имеются один-два антибиотика, которые тяжело вводить, они дорогие по цене либо имеют выраженные побочные эффекты. История лечения Staphylococcus aureus иллюстрирует, как быстро изменяется его адаптация к антибиотикам (табл. 1).

Таблица 1. История "борьбы" золотистого стафилококка с антибиотиками.

³Acar J., Rostel В. Antimicrobial resistance: An overview. Rev. Sci. Tech. Off. Int. Epiz., 2001, 20(3), 797–810.

Стоимость AMP и неадекватного антимикробного лечения

Хотя точный подсчет финансовой стоимости AMP практически невозможен, все же приблизительно подсчитано, что AMP приблизительно удваивает стоимость лечения инфекций. Например, в Канаде AMP добавляет здравоохранению 40 млн амер. долларов прямых затрат и 52 млн амер. долларов непрямых затрат ежегодно⁴.

⁴Canadian Committee on Antibiotic Resistance. Antimicrobial resistance: A deadly burden no country can afford to ignore. Journal of Infectious Disease, 2002, 14(1), 1–4.

Субоптимальное лечение инфекций дыхательных путей (ИДП) обходится дорого. Субоптимальное антимикробное лечение приводит к повышению частоты госпитализации почти в 4 раза, а стоимости лечения — вдвое.

Неудачное лечение намного превышает стоимость какого-либо антибиотика, а при лечении ИДП госпитализация является основной статьей затрат. Дополнительные средства на госпитализацию намного превышают затраты первичного медицинского звена. Исследование внегоспитальных ИДП засвидетельствовало, что 65,6% общей стоимости медицинской помощи связаны с госпитализацией, а стоимость лекарств составляла всего 5%.

В масштабах общества следствием лечения субоптимальными препаратами является удлинение периода заболевания, риск появления резистентности и существенные финансовые затраты.

Резистентность при инфекциях верхних дыхательных путей

Инфекции дыхательных путей являются наиболее частой⁵ причиной визитов к врачу: в США на них приходится приблизительно 114 млн амбулаторных визитов в год (37% от общего числа визитов). Практически 10% общей заболеваемости и смертности в мире приходится на ИДП,⁶ и хотя большая часть этих инфекций имеет вирусную этиологию, в большинстве случаев при ИДП выписываются антибиотики.

⁵IMS America NDTI (National Disease Therapeutic Index), April 1997 — March 1998.

⁶Ball P., Baquero F. et al. The Statement of the Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract Infections. Journal of Antibiotic Chemotherapy, 2002, (49), 31–40.

Таблица 2. Резистентность S. pneumoniae к макролидам

Таблица 3. Резистентность к фторхинолонам

Streptococcus pneumoniae (пневмококк) ежегодно является причиной приблизительно 0,5 млн случаев пневмонии и свыше 7 млн случаев среднего отита только в США. Современной проблемой становится его резистентность к пенициллинам/макролидам, которая во многих регионах достигает 30–40% от общего числа изолятов. В некоторых регионах резистентность S. pneumoniae к макролидам в настоящее время превышает резистентность к пенициллинам и далее продолжает возрастать — например, за период с 1995 по 1999 год она возросла почти вдвое⁷ (табл. 2).

Резистентность пневмококков к фторхинолонам сохраняется на низком уровне, хотя с увеличением числа случаев назначения данных антибиотиков она возрастает (например, за 2 года резистентность к офлоксацину возросла практически в 1,5 раза — таблица 3)⁸.

⁷Hyde Т. М. et al. JAMA 2001; 286: 1857-1862

⁸ Center for Diseases Control and Prevention. Morb Mortal Wkly Rep. 2001; 50: 800–804.

Мероприятия, ограничивающие назначение антибиотиков при ИДП

Для замедления развития AMP необходимо уменьшать контакт микробов с антимикробными препаратами, в частности путем ограничения их назначения. Большинство ИДП имеют вирусную этиологию, поэтому при отсутствии доказательств бактериальной инфекции при ИДП антибиотики назначать нет необходимости. Антибиотики показаны только при бактериальных инфекциях, это само собой разумеется, однако часто игнорируется. Использование антибиотиков при небактериальных инфекциях, либо бактериальных инфекциях, проходящих без лечения, обуславливает риск селекции AMP бактерий. Стоимость антибиотиков, выписываемых канадским детям без необходимости составляет практически 50% всех рецептурных затрат. Правильная диагностика бактериальных инфекций также является важным элементом для ограничения ненужного выписывания антибиотиков и, соответственно, уменьшения риска появления и распространения AMP.

Лечение должно быть направлено на максимальную эрадикацию бактерий

Единственной целью антимикробной терапии было и является уничтожение бактерий. При существенном уменьшении числа бактерий наблюдается клиническая эффективность антибиотика. Тем не менее, если после антимикробного лечения остаются бактерии, то, как правило, они являются резистентными и несут в себе потенциальный риск рецидива инфекции и передачи резистентности другим возбудителям. Эти резистентные штаммы реколонизируют слизистые оболочки пациента. В результате следующая инфекция у данного пациента (или лица и: окружения, которому переданы резистентные возбудители) будет вызвана резистентными бактериями со всеми возможными последствиями.

Антибиотикотерапия, способствующая бактериальной персистенции (то есть не эрадицирующая возбудителей), обуславливает риск не только раннего рецидива, но и селекции резистентных штаммов. Поэтому такое лечение следует считать неадекватным. В настоящее время на практике эмпирическое лечение ИДГ базируется на клинических данных, а бактериальная эрадикация, как правило учитывается недостаточно, если вообще учитывается. Однако основным критерием антимикробного лечения является снижение бактериального уровня (или же эрадикация), по которому и следует сравнивать антибиотики.

Применение антимикробных средств с благоприятными относительно бактериальной эрадикации ФК/ФД (фармакокинетическими и фармакодинамическими) профилями максимально повышает вероятность уничтожения патогенов. Также при быстром снижении концентрации ниже МИК уменьшается влияние субингибиторных концентраций на бактерии, что также уменьшает селекцию резистентных штаммов. Препараты с оптимальными ФК/ФД профилями следует считать препаратами выбора для достижения основной цели антимикробного лечения — эрадикации возбудителей.

Поэтому можно утверждать, что в эпоху нарастающей резистентности эрадикация бактерий должна стать основной целью антимикробного лечения и основным фактором, определяющим результат лечения.

Фармакодинамические профили помогают адекватно выбрать препарат и дозу

Всем известная минимальная ингибирующая концентрация (МИК) является статическим показателем, который отражает чувствительность возбудителя к препарату в ситуации in vitro. Ситуация in vitro характеризуется динамичностью. Поэтому статический показатель МИК не является ведущим в определении активности антибиотика. Фармакодинамические (ФД) свойства характеризуют препараты по и способности уничтожать возбудителей при достижении концентрации препарата в время лечения. Сочетание МИК с фармакодинамическими (ФД) и фармакокинетическими (ФК) параметрами дает ФД/ФК индексы, являющиеся ценными показателями, при помощи которых можно прогнозировать антибактериальное действие оптимальное дозирование препарата. К таким индексам относятся:

1. Время, при котором концентрация антибиотика превышает МИК (Т>МИК);
2. Соотношение пиковой сывороточной концентрации (С_max) и МИК (С_max/МИК);
3. Отношение экспозиции препарата [(зона под кривой сывороточной круглосуточной концентрации (AUC₂₄)] к МИК (AUC₂₄ /МИК).

Эти показатели коррелируют с клинической эффективностью, бактериальной эрадикацией и появлением (или профилактикой) резистентности.

Наиболее важным относительно эрадикации бактерий является первый показатель (Т>МИК). Максимальное антимикробное действие препарата обнаруживается при Т>МИК 60–70%, то есть тогда, когда антибиотик на протяжении 60–70% междозового промежутка (время между двумя введениями препарата) сохраняется в сыворотке крови в концентрации, превышающей МИК.

Выбор оптимального антибиотика сводит к минимуму резистентность

Для практического применения при эмпирическом лечении инфекций дыхательных путей нужен универсальный препарат. Что же выбрать?

Макролиды? Доказано, что макролиды не могут адекватно заменить пенициллины: с начала 1990-х годов сообщается о неудачных случаях лечения внегоспитальной пневмонии, причиной которой были макролидо-резистентные пневмококки. Резистентность к макролидам прямо коррелирует с клинической неэффективностью, данные препараты следует максимально ограничивать в рекомендациях в эпоху нарастающей резистентности. Эта точка зрения подкреплена исследованием популяции в Финляндии, которое обнаружило прямую связь возрастания резистентности к макролидам с распространением их применения. Из разных стран сообщается о значительной корреляции между резистентностью S. pneumoniae к макролидам и использованием макролидов с продолжительным периодом полувыведения ("новые" макролиды — кларитромицин, азитромицин) даже после экспозиции одной дозы. При продолжительном периоде полувыведения существенно удлиняется время экспозиции бактерий к субингибиторным концентрациям. Это способствует развитию резистентности. Первичный хороший эффект лечения "новыми" макролидами и удобство их дозирования позже оборачивается рецидивом инфекций и сложностью выбора адекватного лечения резистентных инфекций.

Фторхииолоны? Информация из Гонконга, Канады и США указывает на появление AMP к фторхинолонам у пневмококков, которая передается прежде всего через хромосомные мутации. Селекции резистентных штаммов можно избежать путем ограничения применения менее активных препаратов в пользу более новых фторхинолонов с улучшенными ФД характеристиками. Широко используется эффективный, без сомнения, левофлоксацин — единственный препарат, который активнее ципрофлоксацина в отношении S. pneumoniae. Однако сейчас имеются сообщения о появлении резистентности к левофлоксацину, которая возрастает, вероятно, в связи с приобретением AMP к "более старым" фторхинолонам. Факторы риска появления левофлоксацин-резистентного S. pneumoniae включают наличие хронических обструктивных заболеваний легких, пребывание в медицинских учреждениях и первичную экспозицию к фторхинолонам. Новые фторхинолоны третьего поколения гораздо активнее воздействуют на пневмококки по сравнению с препаратами второго поколения. Тем не менее фатальные случаи при менингите и клинические неудачи при лечении пневмоний, причиной которых является левофлоксацин-резистентный S. pneumoniae, свидетельствуют, что AMP становится клинически значимой и для "новых" фторхинолонов. В недавнем исследовании засвидетельствовано, что постепенные мутации у пневмококков во время лечения ИДП ципрофлоксацином являются причиной неэффективности лечения и резкого повышения МИК для "новых" фторхинолонов (например, моксифлоксацина) у штаммов, распространяющихся от других пациентов.

Цефалослорины? Цефалоспорины имеют неоптимальные ФК/ФД профили, что не позволяет достичь максимальной эрадикации возбудителей с помощью данного класса препаратов. Например, нарастающее распространение пенициллин-резистентного S. pneumoniae во Франции связывается с обязательной заменой аминопенициллинов пероральными цефалоспоринами, многие из которых достигают Т>МИК для S. pneumoniae <40%, следствием чего является неадекватное уничтожение бактерий. Также возростает количество сообщений об AMP к цефалоспоринам у основных возбудителей ИДП.

Амоксициллин? Амоксициллин был синтезирован в 1960-х годах, тем не менее он и сейчас остается эффективным в отношении стрептококков, в т. ч. пневмококков. Во многих случаях резистентность S. pneumoniae можно преодолеть, используя большие дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/день). Амоксициллин (даже в повышенных дозах) не воздействует на штаммы бактерий, продуцирующие бета-лактамазы (например, Н. influenzae и М. catarrhalis).

Амоксициллин/клавуланат*! Проблема образования бета-лактамаз Н. influenzae и М. catarrhalis решена добавлением клавулановой кислоты к амоксициллину. Благодаря этому клавуланат позволяет сохранить первичный спектр и эффективность амоксициллина, А ФК/ФД профили амоксициллина/клавуланата при различной концентрации амоксициллина (лекарственные формы с дозой амоксициллина до 80–90 мг/кг/сутки у детей либо 2000 мг у взрослых, содержащие амоксициллиновый компонент замедленного освобождения, чем достигается удлинения Т>МИК) можно считать оптимальными относительно эрадикации возбудителей и профилактики развития резистентности. Поэтому в эпоху нарастающей резистентности амоксициллин/клавуланат (Аугментин) можно считать идеальным антибиотиком для лечения инфекций дыхательных путей.

Рекомендации при инфекциях верхних дыхательных путей: острый средний отит и острый синусит

До 60% пациентов с симптомами синусита, продолжающегося более 10 дней, имеют бактериальную инфекцию, хотя первично процесс вирусной этиологии. Антибиотики следует назначать только при продолжительности заболевания более 10 дней, за исключением тяжелых случаев. В ряде случаев острый средний отит имеет вирусную этиологию и тенденцию к самоизлечению. Поэтому при среднем отите антибиотики следует назначать только детям с острой бактериальной инфекцией, о которой свидетельствуют тяжелое состояние ребенка, сильная боль в ухе, наличие гиперемированного выпячивания барабанной перепонки при отоскопии.

Наиболее частым возбудителем инфекций дыхательных путей остается S. pneumoniae. Из-за сложности диагностики Н. influenzae и М. catarrhalis точно учесть их роль в нашем регионе довольно трудно. В связи с нарастающей резистентностью S. pneumoniae рекомендуется амоксициллин в высоких дозах как антибиотик выбора⁹, что позволяет преодолеть его резистентность. Учитывая возможную роль Н. influenzae и М. catarrhalis в развитии острого среднего отита и острого синусита, а также их высокий потенциал к образованию бета-лактамаз (в некоторых странах до 90%), можно рекомендовать амоксициллин/клавуланат с повышенной долей амоксициллина (или добавление амоксициллина к традиционному амоксициллину/клавуланату для достижения суточной дозы 80–90 мг/кг у детей либо 2000 мг у взрослых). Особенно это касается больных, которые на протяжении последнего месяца принимали антибиотики либо пребывают в группе повышенного риска инфицирования резистентными возбудителями (например, посещали детские воспитательные учреждения).

Таблица 4. Эффективность антибиотиков при остром синусите¹⁰

*Оригинальный амоксициллин/клавуланат зарегистрирован в Украине компанией GSK под названием Аугментин.

⁹Dowell S. R, Butler J. С. et al. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance - a report from Drug-Resistant Streptococcus Pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J 1999, 18: 1–9.

¹⁰Bishai W. R. Issues in the management of bacterial sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2002, 127: S3-S9.

Различная эффективность антибиотиков при остром синусите (таблица 4) также позволяет сделать вывод об амоксициллине/клавуланате как наиболее оптимальном препарате для лечения синусита.

Выводы

С 1980-х годов AMP постоянно усложняет стандартное лечение бактериальных ИДП. Поэтому первичная эмпирическая терапия должна быть наивысшего качества и должна существенно уменьшать заболеваемость (и смертность), стоимость неудачи лечения и госпитализации, а также ограничивать появление резистентности к антибиотикам. Приоритетом антимикробного лечения должна стать максимальная эрадикация возбудителя во избежание рецидива инфекции, а также появления и распространения резистентности.