В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ
ПРИМЕНЕНИЕ АЦЕТАТА ГОЗЕРЕЛИНА* ВО ИЗБЕЖАНИЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ У ЖЕНЩИН С ФИБРОМИОМАМИ МАТКИ ДО МЕНОПАУЗЫ, НУЖДАЮЩИХСЯ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ
Сокращенное изложение
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Астра Зенека" под названием ЗОЛАДЕКС.
Введение
Аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (РГЛГ) предлагается использовать как средство медикаментозного лечения фибромиом матки у пациенток перименопаузального возраста до наступления менопаузы во избежание хирургической операции. Однако лечение РГЛГ, превышающее по времени несколько месяцев, связано с определенной настороженностью, в частности, относительно избыточной потери костного матрикса. Непродолжительное лечение может повышать риск рецидивной меноррагии и в дальнейшем приводить к неизбежности операции гистерэктомии. В литературе мало данных об эффективности повторных коротких циклов лечения с применением агонистов РГЛГ для предотвращения гистерэктомии у женщин с симптомными фибромиомами в возрасте, близкому менопаузе.
Пациенты и методы
В период с июня 1993 года по декабрь 1994 года в исследовательских центрах были отобраны и включены в исследование 72 женщины старше 45 лет (средний возраст 50 лет) до менопаузы с одним или несколькими фиброматозными узлами матки размером >10 см в диаметре по данным ультразвукового исследования, симптоматической меноррагией продолжительностью более трех месяцев и уровнем гемоглобина >90 г/л, которые являлись кандидатами на операцию гистерэктомии.
К участию в исследовании не привлекались пациентки, получавшие аналоги РГЛГ в прошлом, с показателем минеральной плотности костей (МПК) ниже десятого перцентиля (соответственно методике сравнения в каждом исследовательском центре), сопутствующими заболеваниями женской половой системы (например, кистами яичников или эндометриозом), нуждавшиеся в хирургическом лечении.
Пациентки рандомизированно распределялись по телефону на группы: (а) неотложного проведения хирургической операции либо (б) лечения ацетатом гозерелина. В целом 13 пациенток были включены в группу неотложного хирургического лечения, а 59 женщин — в группу лечения ацетатом гозерелина (в соотношении приблизительно 1:4).
Было принято решение использовать такое несбалансированное соотношение рандомизированного распределения с целью получения большего объема информации об эффективности ацетата гозерелина для предотвращения операции гистерэктомии.
Гистерэктомия с двусторонней оофорэктомией выполнялась у пациенток в группе неотложного хирургического лечения на протяжении 4 недель с момента рандомизации.
Пациентки в группе лечения ацетатом гозерелина получали первый цикл препарата в депо-форме в дозе 3,6 мг через каждые 28 дней на протяжении 4 месяцев, начиная с первой поздней лютеиновой фазы после даты рандомизации. За ними велось наблюдение в течение трех лет. При развитии меноррагии у женщины во время контрольного наблюдения ей дополнительно назначался трехмесячный курс лечения депо-формой гозерелина в дозе 3,6 мг. Если меноррагия сохранялась после третьего цикла лечения, пациентки подвергались гистерэктомии с двусторонней оофорэктомией. Разрешалось хирургическое вмешательство в аналогичном объеме во время исследования при желании пациентки или снижении МПК более чем на 10% по сравнению с исходным уровнем.
Для сбора демографической информации и гинекологических данных до начала лечения применялась стандартная анкета. Протокол исследования был независимо утвержден этическими комитетами отдельных исследовательских центров, в которых была разработана процедура получения проинформированного (осознанного) согласия.
Ограниченная информация об эффективности аналогов РГЛГ в предотвращении операции гистерэктомии у женщин до менопаузы с фибромиомами матки свидетельствовала о том, что приблизительно у 20–30% женщин, пролеченных аналогами РГЛГ, выполнялась гистерэктомия в течение 2–3 лет. С целью определения процента женщин, подвергнутых гистерэктомии после лечения аналогами РГЛГ с доверительным интервалом ± 20%, мы задействовали в исследование 70 пациенток.
Результаты
В целом 13 пациенток были включены в группу неотложного хирургического лечения и 59 женщин — в группу лечения гозерелином. Их общие характеристики были подобными. Средний возраст женщин в группах хирургического лечения и терапии ацетатом гозерелина составлял соответственно 51 год (диапазон от 48 до 56 лет) и 50 лет (диапазон от 45 до 56 лет), индекс массы тела (кг/м2) в указанных группах равнялся 25 (диапазон от 20 до 34) и 26 (диапазон от 19 до 36), уровень гемоглобина 110 г/л (диапазон от 90 до 130 г/л) и 110 г/л (диапазон от 90 до 140 г/л); среднее количество фибромиоматозных узлов составляло соответственно 2 (от 1 до 3) и 3 (от 1 до 9), тогда как продолжительность меноррагии составляла соответственно 11 месяцев (от 3 до 72) и 8 месяцев (от 3 до 24) (таблица 1).
Таблица 1. Демографические характеристики участниц исследования
и их данные до начала лечения
| Пациентки | Немедленная операция (n=13)
Среднее значение (СО, диапазон) |
Гозерелин (n = 59)
Среднее значение (СО, диапазон) |
Tecт t |
|---|---|---|---|
| Возраст (лет) | 51 (3, 48–56) | 50 (2, 45–56) | 0,02 |
| Индекс массы тела (кг/м2) | 25 (4, 20–34) | 26 (4, 19–36) | 0,69 |
| Образование (лет) | 10 (3,5–13) | 8 (4,3–20) | 0,21 |
| Уровень гемоглобина (г/л) | 110 (20, 90–130) | 110 (10, 90–140) | 0,56 |
| Количество фибромиоматозных узлов | 2 (1, 1–3) | 3 (2, 1–9) | 0,03 |
| Размер фибромиом (см) | 8 (8, 2–24) | 6 (3, 1–18) | 0,47 |
| Продолжительность меноррагии (мес.) | 11 (24, 3–72) | 8 (6, 3–24) | 0,63 |
| Кровотечение на протяжении предшествующих 3 месяцев (дней) | 24 (9, 10–40) | 24 (17,5–90) | 0,97 |
У женщин в группе хирургического лечения выполнялась гистерэктомия с двусторонней оофорэктомией и данные о них далее в тексте статьи не приводятся.
Из 59 женщин, распределенных в группу лечения гозерелином, 53 пациентки завершили прием первого цикла лечения препаратом. Пять пациенток прекратили лечение спустя два месяца вследствие менометроррагии и были подвергнуты операции гистерэктомии. Одна пациентка отказалась продолжать лечение вследствие развития побочных эффектов.
Среди 53 женщин, завершивших курс лечения, менометроррагия рецидивировала на протяжении первых 12 месяцев контрольного наблюдения у 28 пациенток, семь из которых были подвергнуты гистерэктомии. Кроме того, за третий год контрольного наблюдения рецидив меноррагии возник у четырех женщин, трем из них была выполнена операция гистерэктомии. Следовательно, через три года после включения в исследование операции гистерэктомии были подвергнуты в целом 23 женщины (39%, 95% ДИ от 26 до 62 согласно методике округления Пуассона) в группе лечения ацетатом гозерелина (рисунок 1).
Обсуждение
На протяжении последних лет было предложено применять аналоги РГЛГдля лечения женщин в возрасте до менопаузы с фибромиомами матки во избежание операции гистерэктомии. Однако побочные эффекты, в частности, приливы, и особенно уменьшение костной массы не позволяли назначать лечение на длительный срок. В данном исследовании мы проанализировали эффективность повторных коротких циклов лечения ацетатом гозерелина в целях предотвращения операции гистерэктомии у женщин с фибромиомами матки, обуславливающими меноррагию и требующими хирургического лечения.
Через три года после первого цикла лечения гистерэктомии подверглись 23 из 59 женщин, распределенных в группу лечения гозерелином. Данные результаты не противоречат информации в других сообщениях. Например, в исследовании Бианчи (Bianchi) и соавт. частота проведения гистерэктомии через 18 месяцев после лечения гозерелином составляла 18% (материал исследования — 16 женщин).
С целью ограничения влияния потенциального механизма отбора мы включили рандомизированную контрольную группу женщин, подвергнутых гистерэктомии в неотложном порядке. Мы полагаем, что такой выбор гарантирует соответствие четким критериям подбора (поскольку отобранные случаи заболевания, по мнению врача, были достаточно тяжелыми и требовали выполнения гистерэктомии). Пациентки распределялись в группы лечения ацетатом гозерелина и проведения гистерэктомии по случайному принципу, при этом исходные характеристики женщин были подобными. Данный факт, по нашему мнению, представляет собой сильную сторону исследования. Соотношение распределенных пациенток 1:4 (гистерэктомия : медикаментозное лечение) было избрано с целью получения большего объема информации, касающейся эффективности медикаментозного лечения во избежание операции гистерэктомии.
Следует признать, что ограничениями исследования были малый размер выборки: 95% доверительный интервал процента женщин, подвергнутых гистерэктомии, составлял от 26 до 62.
Результаты данного исследования свидетельствуют, что агонисты РГЛГ эффективны для предотвращения гистерэктомии у женщин с фибромиомами матки в возрасте, близком менопаузе.
