НАДІЙНА АНТИКОАГУЛЯЦІЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ЕНОКСАПАРИНУ* В ПАЦІЄНТІВ, ЯКИМ ВИКОНУЮТЬ ЧЕРЕЗШКІРНЕ КОРОНАРНЕ ВТРУЧАННЯ: ДОСЛІДЖЕННЯ РЕРСІ (the Pharmacokinetics of Enoxaparin in PCI)

Скорочений виклад

J. L. Martin, E. T. A. Fry, Ger-Jan C. M. Sanderink et al.
Catheterization and Cardiovascular Interventions 2004;61:163-170


*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Авентіс" під назвою КЛЕКСАН.


ВСТУП

Підшкірне введення еноксапарину (низькомолекулярний гепарин) має переваги над внутрішньовенним (в/в) введенням нефракціонованого гепарину (НФГ) стосовно зниження частоти смерті, інфаркту міокарда (ІМ) і рецидивуючої стенокардії в пацієнтів з нестабільними коронарними синдромами. Еноксапарин має кілька фармакологічних переваг над НФГ, які теоретично повинні робити його ліпшим антикоагулянтом для застосування в пацієнтів, яким виконують черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). До цих переваг належать зниження активації тромбоцитів, підвищена біодоступність, знижене неспецифічне зв’язування з білками крові, знижена нейтралізація фактором 4 тромбоцитів і позитивні ефекти на фактор Віллебранда. Прогнозована і стабільна фармакокінетика і фармакодинаміка еноксапарину повинна робити його ідеальним препаратом для лікування таких пацієнтів, включаючи перехідний період транспортування до катетеризаційної лабораторії. Це особливо важливо у світлі недавніх досліджень, які засвідчили поліпшення клінічних наслідків у пацієнтів високого ризику з нестабільними коронарними синдромами, яким виконують ранню катетеризацію серця і балонну пластику коронарних артерій.

Базуючись на трьох попередніх дослідженнях, було обрано цільові рівні фактору анти-Ха під час ЧКВ у межах 0,6–1,8 МО/мл. Верхня величина анти-Ха відповідає 75-му перцентилю пікового рівня анти-Ха в пацієнтів, яких лікували за допомогою еноксапарину в дозі 1,25 мг/кг кожні 12 годин і які не мали великих кровотеч у дослідженні ТІМІ 11 А. Нижня межа відповідає середнім показникам, отриманим при застосуванні дози 1 мг/кг кожні 12 годин. Нижня величина також відповідає нижній межі анти-Ха, задокументованій під час безпечного виконання ЧКВ у двох попередніх дослідженнях. Передбачається, що пацієнти, яким виконують ЧКВ у межах 8 годин після підшкірного введення еноксапарину, будуть мати анти-Ха в цільових межах принаймні протягом 2 годин після початку втручання. Пацієнти, яким виконують ЧКВ через 8–12 годин після отримання 1 мг/кг еноксапарину підшкірно, потребуватимуть додаткового болюсного введення еноксапарину в/в в дозі 0,3 мг/кг, щоб досягти і підтримувати рівні анти-Ха в межах цільових показників принаймні протягом 2 годин після початку ЧКВ.

Нашою метою було оцінити фармакокінетичний профіль еноксапарину після внутрішньовенного введення болюсу в дозі 0,3 мг/кг через 8–12 годин після підшкірного призначення цього препарату пацієнтам з нестабільними коронарними синдромами. Ми також мали за мету охарактеризувати фармакокінетичний профіль еноксапарину після підшкірного введення і до моменту призначення болюсу. Нашою гіпотезою було те, що рівні анти-Ха, досягнуті в таких пацієнтів, будуть у межах цільових показників протягом 0–8-годинного періоду після підшкірного призначення еноксапарину і принаймні 2 години після в/в болюсу.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Це було відкрите, з паралельними групами, проспективне фармакокінетичне дослідження, в яке включали дорослих віком понад 17 років з ішемічною хворобою серця, яким виконували планове ЧКВ.

У дослідження включили 55 пацієнтів і їх госпіталізували принаймні за 1 день до процедури. Перед проведенням ЧКВ пацієнти отримували одну з двох схем лікування: в/в болюс еноксапарину (30 мг), після якого вводили принаймні одну підшкірну ін’єкцію еноксапарину (1 мг/кг) або мінімум п’ять підшкірних ін’єкцій еноксапарину (1 мг/кг кожні 12 годин), що давало змогу досягти стабільного рівня антикоагуляції під час ЧКВ. Усіх пацієнтів брали.до катетеризаційної лабораторії через 8–12 годин після останньої п/ш дози еноксапарину і тоді їм вводили в/в болюс еноксапарину (0,3 мг/кг) або на момент початку ЧКВ, або після завершення діагностичної катетеризації, якщо ЧКВ не виконували. За пацієнтами стежили протягом 30 днів.

Усі пацієнти отримували аспірин. Ептифібатид дозволяли вводити перед ЧКВ, якщо були клінічні показання.

П’ятдесятьох пацієнтів, які отримали болюсну дозу еноксапарину, розділили на 4 групи відповідно до часу, що минув від останньої підшкірної дози еноксапарину до введення в/в болюсу: в межах 8–9 годин (група 1; n = 12), в межах 9–10 годин (група 2; n = 12), в межах 10–11 годин (група 3; n = 11) і в межах 11–12 годин (група 4; n = 15).

Забір крові на аналіз

Кров отримували шляхом венопункції через 5 хвилин після першого в/в болюсу або перед введенням п’ятої п/ш дози, залежно від обраної схеми, а потім через 2,4, 6 і 8 годин. У катетеризаційній лабораторії кров брали відразу перед введенням болюсу еноксапарину, через 5 хвилин після болюсу і після завершення ЧКВ. Виконували п’ять додаткових венопункцій через 2, 4, 6, 8 і 12 годин після болюсу еноксапарину.

Фармакокінетичні дослідження

Визначали активність анти-Ха і анти-lla у плазмі, а також активований частковий тромбопластиновий час плазми.

Ефективність і безпека

Ефективність оцінювали за частотою ішемічних епізодів на 30-й день, у тому числі ІМ, рецидивуючої стенокардії, яка призвела до ургентної реваскуляризації, ургентної реваскуляризації з будь-якої причини і за смертністю з усіх причин.

Безпеку оцінювали за частотою великих кровотеч на 30-й день.

img 1

РЕЗУЛЬТАТИ

Характеристики пацієнтів

Усіх 55 залучених пацієнтів лікували еноксапарином. П’ять пацієнтів не отримали в/в болюс. П’ятдесяти пацієнтам, які отримали в/в болюс, виконали катетеризацію серця у часовому вікні з 8 до 12 години після останньої п/ш дози еноксапарину.

Фармакокінетика анти-Ха

Протягом періоду з 2 до 8 години після останньої підшкірної дози еноксапарину як мінімальні, так і максимальні рівні анти-Ха були в цільових межах у 49 з 50 пацієнтів (98%). Мінімальними і максимальними показниками відповідно були 0,94 ± 0,24 і 1,16 ± 0,24 МО/мл. Середня активність анти-Ха з 2 до 8 години після останньої п/ш дози була 1,10 МО/мл у перших трьох групах, але дещо нижчою у групі 4 (0,97 МО/мл).

Максимальні рівні анти-Ха були в цільових межах у 45 з 47 (96%) пацієнтів відразу після болюсу і в 40 з 44 (91%) пацієнтів через 2 години після болюсу. Лише 4 пацієнти мали рівень анти-Ха нижче 0,6 МО/мл або відразу після болюсу, або через 2 години після нього. Один з цих пацієнтів був з першої групи і йому неправильно призначили болюс, а 3 пацієнти були з четвертої групи (одному з них болюс не ввели, а двом пацієнтам призначили пізніше 12 годин). Пацієнти, яким еноксапарин вводили відповідно до протоколу, мали 100% успіх стосовно досягнення цільових показників анти-Ха.

Рівні анти-Ха під час ЧКВ були дуже подібними до тих, які спостерігали у проміжку з 2 до 8 години після останньої п/ш дози. Як і очікували, після болюсу еноксапарину рівні анти-Ха були найнижчими у групі 4 (введення болюсу >11 годин після останньої п/ш дози еноксапарину).

Рівні анти-Ха у 50 пацієнтів, які отримали болюс еноксапарину, добре корелювали з передбаченими рівнями відповідно до фармакокінетичної моделі, причому середній виявлений рівень був у межах 10% від передбаченого для пацієнтів з груп 1–3.

Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри анти-Ха (МО/мл)

Схема підшкірного дозування Параметр, середнє (% коефіцієнт варіації) Група 1 (8–9 год. після п/ш дози, n=12) Група 2 (9–10 год. після п/ш дози, n=12) Група 3 (10–11 год. після п/ш дози, n=11) Група 4 (11–12 год. після п/ш дози, n=15)
До в/в болюсу Максимум до 1,178(18) 1,157(25) 1,245(25) 1,095(17)
Середнє (2–8 год.) до 1,08(21) 1,06(24) 1,14(27) 0,97(14)
Перед болюсом при ЧКВ 0,870(31) 0,799(20) 0,749(33) 0,530(30)
Після в/в болюсу Максимум після 1,421 (24) 1,190(26) 1,227(25) 0,999(31)
Кінець ЧКВ 1,211 (29) 0,932(21) 0,927(18) 0,856 (37)
2 год. після ЧКВ 1,101(34) 0,954(25) 0,935(28) 0,750 (33)
Середнє (0-2 год.) після 1,24(26) 1,02(24) 1,07(27) 0,85(32)
Співвідношення після болюсу — до болюсу Макс. після/макс. до 1,20(16) 1,04(22) 1,00(17) 0,90(28)
Середнє 0–2 год. після/середнє 0–8 год. до 1,15(16) 0,97(17) 0,96(17) 0,85(26)

*Макс. до — максимальний показник анти-Ха після останньої п/ш дози еноксапарину ідо болюсу при ЧКВ;Макс. після — максимальний показник анти-Ха після болюсу при ЧКВ.

img 2

Фармакокінетика анти-ІІа

Рівні анти-ІІа були переважно низькими, як і очікувалось при лікуванні низькомолекулярним гепарином. Вони мали подібний часовий профіль до рівнів активності анти-Ха, хоча вплив болюсу еноксапарину був суттєвішим. Для груп 1 і 2 максимальні показники анти-ІІа після болюсу еноксапарину були приблизно вдвічі більшими за показники після підшкірного призначення еноксапарину, а для груп 3 і 4 в 1,5 разу більшими.

Активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)

Максимальний аЧТЧ був вищим після болюсу еноксапарину, ніж після п/ш призначення в усіх групах, а через 2 години аЧТЧ був подібним до максимальних показників після п/ш призначення. Максимальні рівні аЧТЧ після болюсу і середні рівні аЧТЧ у кінці ЧКВ були найнижчими у групі 4.

Ефективність і безпека

У трьох пацієнтів виникли ішемічні події. Двоє з них були у групі 4.

Випадків смерті у цьому дослідженні не було. У чотирьох пацієнтів, які отримали болюс еноксапарину (по 1 пацієнту в кожній групі), виникла кровотеча; усі кровотечі були в місці пункції артерії і їх розцінили як малі. Не було великих кровотеч або необхідності переливань крові. Таким чином, загальна частота виникнення кінцевих точок ефективності і безпеки була 3/55 (5,5%), а у пацієнтів, яким виконали ЧКВ, — 3/40 (7,5%).

ОБГОВОРЕННЯ

У нашому дослідженні ЧКВ або катетеризація серця виконувались з прийнятною частотою серйозних негативних подій у 50 пацієнтів, які отримували п/ш еноксапарин у дозі 1 мг/кг кожні 12 годин і в/в болюс еноксапарину (0,3 мг/кг), який призначали у часовий проміжок з 8 до 12 години після останньої п/ш дози. Більшість рівнів анти-Ха були в межах цільових терапевтичних коливань 0,6–1,8 МО/мл як у проміжку з 2 до 8 години після введення останньої п/ш дози, так і через 2 години після введення болюсу еноксапарину. Таким чином, рівні були подібними до тих, які можна було передбачити з фармакокінетичної моделі (дослідження на здорових добровольцях). Стабільні рівні, задокументовані у багатьох часових точках протягом 8-годинного періоду після п/ш ін’єкції, підтверджують і розширюють знахідки Collet зі співавт., які визначали рівень анти-Ха один раз у кожного пацієнта в момент катетеризації серця (через 2–8 годин після останньої п/ш дози еноксапарину). Результати нашого дослідження свідчать про надійний антикоагулянтний ефект на комбіноване п/ш і в/в введення еноксапарину в пацієнтів з нестабільними коронарними синдромами і дають змогу створити схему лікування таких пацієнтів, зменшуючи необхідність рутинного моніторингу рівня антикоагуляції.

Важливо відзначити, що ці фармакокінетичні знахідки не можна екстраполювати на популяції, відмінні від нашої. Тобто результати не можна переносити на пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю, ожирінням чи дуже літніх пацієнтів. Дані нашого дослідження також не можна переносити на пацієнтів, які отримують інші схеми п/ш і в/в введення еноксапарину. У ситуаціях, коли не можна уникнути відхилень від стандартних дозувань, доцільно додатково перевіряти анти-коагулянтний ефект.

Оптимальна доза нефракціонованого гепарину чітко не встановлена при виконанні ЧКВ. Недавно опублікований мета-аналіз досліджень пацієнтів, яким виконували ЧКВ без застосування інгібіторів глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів, свідчить, що найменше ішемічних ускладнень виникає при показниках активованого часу згортання 350-375 с. Проте, щоб зменшити частоту кровотеч, потрібні значно менші показники активованого часу згортання. Тобто НФГ має відносно вузьке терапевтичне вікно.

Оптимальний рівень анти-Ха при виконанні ЧКВ на нинішній день не встановлений. Проте дослідження NICE-1 і NICE-4, а також інші дослідження продемонстрували добрі клінічні наслідки при ЧКВ, які виконували при широкому діапазоні коливань рівнів анти-Ха після в/в і п/ш призначення еноксапарину як з абциксимабом, так і без нього. Ефективність еноксапарину порівняно з НФГ при виконанні ЧКВ усе ще треба оцінювати у рандомізованих дослідженнях. У майбутньому з’являться результати дослідження SYNERGY, в якому порівнюють еноксапарин із НФГ у пацієнтів з нестабільними коронарними синдромами, що потребують всебічного лікування, у тому числі катетеризації серця і ЧКВ. Базуючись на фармакокінетичних даних цього дослідження і дослідження Collet зі співавт., пацієнти в дослідженні SYNERGY, яким виконують ЧКВ у межах 8 годин після п/ш введення еноксапарину, не будуть отримувати додатково еноксапарину. Якщо ЧКВ виконують у межах 8–12 годин після п/ш введення еноксапарину, то пацієнтам будуть додатково вводити в/в болюс еноксапарину (0,3 мг/кг).

Висновки

Нашою метою було визначити фармакокінетичний профіль комбінованого підшкірного і внутрішньовенного застосування еноксапарину в популяції пацієнтів з нестабільною стенокардією, яким виконують катетеризацію серця і ЧКВ. Наші дані свідчать, що якщо такі пацієнти отримують п/ш еноксапарин у дозі 1 мг/кг кожні 12 годин, то вони мають прогнозовані рівні анти-Ха в межах тих коливань, які нині вважаються оптимальними для проведення ЧКВ у проміжок часу з 2 до 8 години після останньої дози п/ш еноксапарину. Якщо додаткову дозу еноксапарину у вигляді в/в болюсу 0,3 мг/кг призначити з 8 до 12 години після останньої дози п/ш еноксапарину, то досягаються рівні анти-Ха у межах терапевтичних коливань (0,6–1,8 МО/мл). За відсутності відхилень від дозувань усі рівні анти-Ха плазми у наших пацієнтів були в цільових межах. Однак у проміжок часу з 11 до 12 години після п/ш дози треба дуже точно вводити болюсну дозу, оскільки рівні анти-Ха у них є нижчими. Болюсну дозу 0,3 мг/кг не можна рекомендувати за межами 12-годинного вікна після п/ш призначення еноксапарину.

Ці фармакокінетичні дані є важливими для дизайну й інтерпретації майбутніх рандомізованих досліджень, які перевірятимуть ефективність еноксапарину в пацієнтів з нестабільними коронарними синдромами. Крім того, ця інформація є важливою для лікарів, які нині застосовують еноксапарин у клінічній практиці.

Підготував Володимир Павлюк