МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Влияние догоспитального тромболизиса при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST на клинические последствия спустя 1 год

Результаты Французского национального регистра USIC 2000

Сокращенное изложение

N. Danchin, D. Blanchard, P. G. Steg et al. Circulation. 2004;110:1909-1915

Благодаря исследованиям, проведенным в 1990-х годах, получена основная информация относительно оптимальных методов лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, причем это касалось как неотложной реперфузионной терапии, так и вторичной профилактики. В клинических исследованиях было засвидетельствовано, что догоспитальный тромболизис (ДГТ) можно с безопасностью проводить пациентам с симптомами острого ИМ. В недавнем рандомизированном исследовании, в котором проводилось сравнение клинических последствий у пациентов, которым был проведен догоспитальный тромболизис, и больных, которым выполнялось первичное чрескожное вмешательство, не было выявлено никаких статистически значимых отличий, касающихся смертности или повторного инфаркта, между обоими методами реперфузии. На протяжении последних десяти лет французская система неотложной медицинской помощи поддерживала проведение ДГТ посредством внедрения мобильных реанимобилей с врачом на борту. Поскольку данные относительно применения ДГТ в условиях реальной медицинской практики и его влияния на прогноз ограничены, мы проанализировали информацию из большого проспективного регистра пациентов, поступавших в госпиталь с диагнозом острого ИМ. Данное исследование было проведено в 2000 году на территории всей Франции.

МЕТОДЫ

Популяция

Целью исследования был сбор полных и репрезентативных данных, касающихся лечения и последствий у пациентов, поступавших в палаты интенсивной терапии с диагнозом острого ИМ в течение месяца во Франции. Из 443 центров, занимавшихся лечением больных острым ИМ во Франции, в исследовании приняли участие 369 (83%).

Выбор пациентов

В регистр включались все пациенты с подтвержденным диагнозом острого ИМ, поступавшие в центры-участники за период с 1 ноября по 30 ноября 2000 года. Время от появления симптомов до поступления в палату интенсивной терапии должно было составлять менее 48 часов.

Сбор данных

Для каждого пациента регистрировался сердечно-сосудистый анамнез, медикаменты, принимаемые на время поступления в стационар, факторы риска, течение заболевания в стационаре, в том числе максимальный класс по Килипу, а также первичные диагностические исследования и методы лечения. Также регистрировалась фракция выброса левого желудочка, определяемая на протяжении первых 5 дней. Догоспитальный тромболизис рассматривался как начало тромболитической терапии до поступления в стационар.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные параметры

Среди 1922 пациентов, первоначально включенных в исследование, 180 (9%) лечились при помощи ДГТ, у 365 (19%) был проведен внутригоспитальный тромболизис, 434 (23%) получили лечение при помощи первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB) и 943 (49%) не назначались какие-либо методы реперфузии. Категория пациентов, не получивших реперфузионную терапию, была представлена больными, старшими по возрасту и с большим количеством факторов риска ССЗ. Категорию пациентов, получивших реперфузионную терапию, представляли более молодые пациенты, нескольким из которых был выполнен ДГТ, в данной группе больных ИМ передней локализации встречался реже. До развития указанного ИМ пациенты лечились практически однотипно (таблица 1). Среднее время до поступления в стационар было подобным у всех пациентов, которым была проведена реперфузионная терапия, однако оно было значительно продолжительнее у пациентов, не получивших такого лечения.

Таблица 1. Лечение пациентов до поступления в стационар
и на протяжении первых 48 часов

ГП — гликопротеин.

*p<0,05, ^†p<0,01 в противовес отсутствию реперфузионной терапии. ^‡p<0,05 в противовес внутри­госпи­таль­ному тромбо­лизису. ^§р<0,01 в противовес первичному ЧKB.

Первичное лечение

Гепарин (нефракционированный либо низкомолекулярный) и антитромбоцитарные средства использовались в аналогичных соотношениях пациентами из каждой категории (табл. 1). В противовес этому ингибиторы гликопротеиновых рецепторов llb/llla назначались гораздо чаще пациентам, которым выполнялось первичное ЧKB. Бета-блокаторы и статины реже применялись у пациентов без реперфузионной терапии, тем не менее что касается ингибиторов АПФ, отличий в частоте их использования практически не было. ЧKB проводилось в пределах 1 дня с момента поступления в стационар у 37% пациентов с ДГТ, то есть гораздо чаще, нежели у пациентов, в отношении которых был предпринят внутригоспитальный тромболизис (18%), или у больных, не получивших реперфузионной терапии (12%).

Таблица 2. Внутригоспиталыные события и медикаменты,
назначенные при выписке (процент пациентов)

*p<0,05, ^†p<0,01 в противовес отсутствию реперфузионной терапии. ^‡Р<0,05 в противовес внутри­госпи­таль­ному тромболизису.

Внутригоспитальные клинические последствия

Большинство внутригоспитальных осложнений с одинаковой частотой наблюдалось у пациентов из каждой категории (табл. 2). Однако ухудшение, согласно классификации Килипа, по меньшей мере на 2 класса чаще наблюдалось среди пациентов, получивших внутригоспитальный тромболизис, либо не получивших реперфузионной терапии. Внутригоспитальная смертность была самой низкой (3,3%) у пациентов, получавших ДГТ.

Медикаменты на момент выписки из стационара

Все пациенты, несмотря на то что получили различные типы реперфузионной терапии, принимали подобные препараты из 4-х классов медикаментов, используемых для вторичной профилактики (табл. 2). Однако антитромбоцитарные средства, бета-блокаторы и статины реже назначались пациентам, не получившим реперфузионной терапии.

Выживаемость 1 год спустя

Выживаемость спустя 1 год составляла 94% среди пациентов, получивших ДГТ, 89% — среди пациентов, в отношении которых был предпринят внутригоспитальный тромболизис либо первичное ЧKB, и 79% — среди пациентов, не получивших реперфузионной терапии (р < 0,0001, рис. 1). Многофакторный анализ засвидетельствовал, что пожилой возраст, заболевания периферических артерий, передняя локализация ИМ, наличие сахарного диабета, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность в анамнезе являлись независимыми предикторами смертности 1 год спустя. И наоборот, ДГТ ассоциировался с более низкой смертностью спустя 1 год (относительный риск 0,49; 95% ДИ, 0,24 до 1,00; р = 0,05; табл. 3).

ДГТ соответственно времени до поступления в стационар

Среднее время с момента появления симптомов до поступления в стационар для пациентов с ДГТ составляло 3,5 часа. При сравнении пациентов, поступивших через 3,5 часа или позже (табл. 4), было засвидетельствовано отсутствие отличий в плане демографических характеристик, локализации ИМ или лечения во время фактического поступления в госпиталь. Внутригоспитальные осложнения наблюдались реже у пациентов, получивших ранний ДГТ. Как внутригоспитальная смертность, так и смертность 1 год спустя находились в зависимости от времени, прошедшего с момента появления симптомов до поступления в стационар. Если время до прибытия было ниже среднего, внутригоспитальная смертность была нулевой, а выживаемость спустя 1 год составляла 99% (рис. 2); если время до прибытия превышало средний показатель, внутригоспитальная смертность достигала 6,0%, а выживаемость через 1 год составляла 90% (р = 0,01). Многофакторный анализ Кокса засвидетельствовал, что время до поступления, превышающее среднее (> 3,5 часа), ассоциировалось с повышенным риском смертности (соотношение шансов 9,05; 95% ДИ, 1,09 до 75,0; р = 0,04) наряду с пожилым возрастом (СШ 1,07; 95% ДИ, 1,00 до 1,13; р = 0,04) и применением антитромбоцитарных средств до прибытия в стационар (СШ 4,57; 95% ДИ, 1,08 до 19,2; р = 0,04).

Таблица 3. Многофакторные предикторы смертности спустя 1 год

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование анализирует современное лечение пациентов с острым ИМ, поступающих в палаты интенсивной терапии в масштабе всей страны, независимо от типа лечебного учреждения. Его можно считать высокорепрезентативным для лечебной практики во Франции по состоянию на конец 2000 года.

Таблица 4. Характеристики и клинические последствия у пациентов с ДГТ соответственно времени с момента появления симптомов до поступления в стационар

ГП — гликопротеин.

Французская система ведения догоспитальных неотложных медицинских состояний базируется на постоянной, централизированной системе вызовов, отсылающей хорошо оборудованные кареты медицинской помощи с врачом на борту в те районы, откуда поступил сигнал. В зависимости от конкретной ситуации, в том числе от расстояния до катетеризационной лаборатории, загруженности трассы и наличия в конкретный момент команды, способной выполнить катетеризацию сердца, врач кареты скорой помощи может принять решение о проведении ДГТ, первичного 4KB или консервативного лечения. Кроме того, имеются существенные региональные отличия, касающиеся применения различных методов реперфузионнои терапии. Среди пациентов, получающих реперфузионную терапию, на долю ДГТ приходится от 7 до 26%, а первичного 4KB — от 31 до 64%. Наши данные свидетельствуют о том, что клинические последствия спустя 1 год для пациентов, которым был проведен ДГТ, лучше, нежели у пациентов, лечившихся с применением других методов реперфузионнои терапии, а также о том, что назначение ДГТ являлось независимым предиктором лучших показателей вы­живае­мос­ти через 1 год. Кроме того, у пациентов, которым лечение было назначено довольно рано (поступившие в стационар в пределах 3,5 часа с момента появления симптомов), зафиксированы чрезвычайно низкие показатели смертности спустя 1 год.

Несмотря на то, что рандомизированные исследования, в которых проводилось сравнение первичной ангиопластики и внутривенного тромболизиса, постоянно свидетельствовали о преимуществах первого типа реперфузионнои терапии, они все же имели очевидные методологические ограничения, поэтому их нельзя считать отражением ситуации, сложившейся в повседневной клинической практике. Кроме того, большинство регистров, в которых оценивалось влияние двух методов реперфузионнои терапии в условиях реальной практики, задокументировали эквивалентные результаты, свидетельствующие о том, что организационные трудности проведения неотложной ангиопластики в широком масштабе ослабляют положительные эффекты, продемонстрированные в высокоспециализированных центрах на момент их участия в рандомизированных исследованиях. Поэтому в целом не удивляет тот факт, что с помощью ДГТ можно достичь даже лучших результатов, нежели при проведении внутри­госпитального тромбо­лизиса.

Эффективность ДГТ впервые была продемонстрирована в исследовании GREAT, в котором назначение тромболизиса врачами общей практики до поступления больного в стационар обусловило снижение смертности спустя 1 год на 50%. В данном исследовании, проводившемся в сельской местности, основные отличия в смертности были выявлены у 180 пациентов с элевацией сегмента ST либо блокадой левой ножки пучка Гиса на первичной ЭКГ. Недавно проведенный мета-анализ 6 исследований, в которых проводилось сравнение ДГТ и внутригоспитального тромболизиса, подтвердил данный положительный эффект, засвидетельствовав снижение внутригоспитальной смертности при использовании ДГТ на 17%. В исследовании CAPTIM, в котором проводилось сравнение ДГТ с первичным 4KB, смертность через 1 месяц была ниже в группе, получившей ДГТ.

Результаты, полученные в нашей популяции, можно объяснить двумя факторами. Первым фактором является сохраненное время по сравнению с пациентами, получившими внутри­госпитальный тромболизис. Время, прошедшее с момента начала симптомов до поступления в стационар, было подобным таковому при ДГТ, внутригоспитальном тромболизисе и при первичном 4KB, однако пациенты в группе ДГТ уже получили реперфузионную терапию на момент поступления в палату интенсивной терапии. Например, в исследовании GREAT удавалось сэкономить 2,25 часа у 163 пациентов, которым тромболизис был выполнен до поступления в стационар. Аналогично в исследовании CAPTIM время до начала реперфузионнои терапии в группе ДГТ сократилось на 60 минут. Следует отметить, что у пациентов из группы ДГТ, поступивших в госпиталь позже, чем через 3,5 часа с момента появления симптомов, клинические последствия были подобными таковым у пациентов, получивших внутригоспитальный тромболизис. В популяции из исследования CAPTIM проведение ДГТ проявило преимущества перед выполнением первичной ангиопластики у пациентов, ко торым тромболитическую терапию удалось провести в пределах 2-х часов с момента появления симптомов. Эти данные соответствуют находкам мета-анализа исследований тромболитической терапии, свидетельствующим об экспоненциальном снижении эффективности тромболизиса у пациентов, которых лечили спустя более 3 часов с момента появления боли в грудной клетке. Сегодня четко известно, что спасение миокарда в значительной мере зависит от времени, прошедшего с момента появления симптомов до реперфузии, и что довольно раннее назначение тромболитиков, вероятно, позволит спасти большую площадь ткани миокарда по сравнению с внутригоспитальным тромболизисом и, вероятно, с первичным 4KB, для которого характерна потеря более 1 часа времени. Также следует отметить, что пропорция пациентов с четвертым классом по Килипу на момент поступления в стационар была ниже при ДГТ, чем во всех других подгруппах.

Коронарография и ангиопластика были проведены в отношении достаточно большого числа пациентов из нашего регистра, лечившихся при помощи ДГТ, (37% в пределах 1 дня с момента поступления, 67% — во время пребывания в стационаре). Процент пациентов, у которых выполнялась ранняя ангиопластика, подобен выявленному в исследовании CAPTIM (33%) во Франции, он значительно выше, чем в результатах других исследований. Такое широкое применение раннего 4KB после тромболизиса вероятно обусловило снижение частоты реинфарктов (частота реинфарктов в нашей группе ДГТ составляла только 3%) и улучшение долгосрочных последствий. Предшествующие исследования засвидетельствовали, что сочетание ДГТ и систематического ургентного 4KB со стентировани-ем у пациентов с острым ИМ приносило прекрасные результаты, при этом частота реинфарктов составляла всего 2,3%, а выживаемость при отсутствии инфаркта через 2 года достигала 90%. Результаты исследования GREAT свидетельствуют, что положительный эффект ДГТ наиболее ощутим на протяжении первых 2-х часов после появления симптомов, а кривые выживаемости пациентов с ДГТ и внутригоспитальным тромболизисом сходятся за пределами данного временного промежутка. Поздний ДГТ приводил к таким же результатам, как и первичная ангиопластика и внутригоспитальный тромболизис.

Наше исследование не обладает методологической силой рандомизированных исследований. Однако его преимущество заключается в том, что в нем отражены результаты, полученные в реальной клинической практике. Время с момента появления симптомов до начала реперфузионной терапии не регистрировалось в нашей базе данных. Однако обсервационные исследования, проведенные во Франции, исследование CAPTIM и другие рандомизированные исследования свидетельствуют, что при помощи ДГТ по сравнению с внутригоспитальным тромболизисом удается сэкономить приблизительно 60 минут. По данным других регистров, время от инициации ДГТ до поступления в стационар составляет приблизительно 30 минут, из чего следует вывод об особой целесообразности начала ДГТ в пределах трех часов с момента появления симптомов. В нашей базе данных также не регистрировался тип тромболитика. На то время ускоренное введение тканевого активатора плазминогена было самым распространенным методом лечения во Франции и единственным медикаментом для проведения ДГТ. Вероятно, применение болюсной тромболитической терапии, собственно той, которая используется во Франции в настоящее время (тенектеплаза*), может еще больше улучшить результаты ДГТ.

*В Украине препарат альтеплаза зарегистрирован фирмой "Берингер Ингельхайм" под торговым названием АКТИЛИЗЕ, а тенектеплаза — МЕТАЛИЗЕ.

ВЫВОДЫ

Результаты данного Национального проспективного регистра пациентов, поступавших в палаты интенсивной терапии с диагнозом острого ИМ в ноябре 2000 года во Франции, свидетельствуют, что догоспитальный тромболизис с широким применением ангиопластики приводит к таким же удовлетворительным результатам смертности спустя 1 год, как при первичной коронарной ангиопластике. Пациентам, получившим лечение очень рано (поступившие в стационар в пределах 3,5 часа с момента возникновения боли за грудиной), ДГТ приносит большую пользу по сравнению с каким-либо другим методом реперфузионной терапии.

Подготовил Владимир Павлюк

Редакционный комментарий

В предложенной статье из журнала "Circulation" опубликованы результаты французского регистра USIC 2000. Профессор Николя Данше из Европейского госпиталя Жоржа Помпиду сообщает, что в условиях реальной клинической практики догоспитальный тромболизис ассоциируется с очень низкой смертностью, особенно если тромболитик назначили в пределах 3,5 часов от начала симптомов.

В ноябре 2000 года в регистр USIC вовлекли 1922 последовательных пациентов с острым инфарктом миокарда. Догоспитальный тромболизис було выполнено 9% этих пациентов, 19% получили внутригоспитальный тромболизис, 23% выполнили первичное 4KB и 49% не получили реперфузионной терапии. Соответствующие показатели внутригоспитальной смертности были 3,3%, 8,0%, 6,7% и 12,2%. Отличия между группами догоспитального и внутригоспитального тромбо-лизиса достигли статистической значимости.

Показатели смертности через 1 год были: 94% при догоспитальном тромболизисе, 89% при первичном 4KB и внутригоспитальном лизисе, и 79% среди пациентов, не получивших тромболитик (p<0,0001).

Среди пациентов из группы догоспитального тромболизиса медиана времени от начала симптомов до прибытия в госпиталь составила 3,5 часа. Пациенты, получившие тромболитик в пределах 3,5 часов от начала симптомов, имели нулевую смертность на 5-й и 30-й день. Те, которые получили тромболитик позже, имели показатели смертности на 5-й и 30-й день 5% и 7% соответственно. Отличие между пациентами, получившими тромболитик до 3,5 часов и позже, было статистически значимым. Когда время от начала симптомов до назначения тромболитика было меньшим за медиану, показатели выживания через 1 год составляли 99%.

Обсуждая результаты, профессор Данше отметил, что у 37% пациентов, получивших догоспитальный тромболизис, было выполнено ангиографию и ангиопластику в пределах 1 дня от поступления в стационар, и в 67% на протяжении пребывания в стационаре. Сказанное, а также то время, которое удалось спасти благодаря догоспитальному тромболизису, может объяснить великолепные клинические последствия в группе догоспитального лечения.

Профессор Данше подвел итог: "Результаты этого национального проспективного регистра пациентов, которые поступали в стационары с диагнозом острого ИМ в ноябре 2000 года во Франции, свидетельствуют, что догоспитальный тромболизис с широким использованием ранней ангиопластики приводит к результатам смертности через 1 год, которые являются по крайней мере такими же удовлетворительными, как и результаты при первичной коронарной ангиопластике. У пациентов, получивших лечение очень рано (те, которые попали в больницу в пределах 3,5 часов от начала боли за грудиной), догоспитальный тромболизис дает лучшую эффективность по сравнению с любым другим методом реперфузионной терапии".