РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ВПЛИВ ТРИВАЛОДІЮЧОГО НІФЕДИПІНУ НА СМЕРТНІСТЬ І СЕРЦЕВО-СУДИННУ ЗАХВОРЮВАНІСТЬ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ СТАБІЛЬНОЮ СТЕНОКАРДІЄЮ, ЯКІ ПОТРЕБУЮТЬ ЛІКУВАННЯ: РАНДОМІЗОВАНЕ КОНТРОЛЬОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ACTION
Скорочений виклад
Вступ
Стенокардія є найпоширенішим симптомом у пацієнтів із стабільною ішемічною хворобою серця. Незважаючи на прогрес в її лікуванні, нинішні терапевтичні методи не забезпечують виліковування і багато пацієнтів залишаються симптоматичними. Тому, як звичайно, необхідним є постійний прийом антиангінальних препаратів.
Уже протягом багатьох років нітрати, бета-блокатори та антагоністи кальцію є препаратами вибору лікування стенокардії. Ці препарати призначають в основному на підставі доказів їх ефективності стосовно зменшення симптомів. Є мало даних про довготермінову безпеку, хоча безпека застосування бета-блокаторів підтримується позитивними результатами досліджень у пацієнтів з анамнезом гострого інфаркту міокарда (ІМ). До того, як було виконано дослідження з застосуванням нікорандилу (дослідження IONA) та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) (дослідження HOPE і EUROPA), не було в наявності даних стосовно клінічних наслідків, отриманих із клінічних досліджень застосування препаратів у пацієнтів зі стенокардією або стабільною ІХС. У середині 1990-х років у літературі точилися серйозні дебати про довготермінову безпеку антагоністів кальцію. Із цієї дискусії виник консенсус про необхідність проведення добре спланованих довготермінових досліджень у пацієнтів з гіпертензією або проявами ІХС, такими як стенокардія. Дослідження ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) було сплановане, щоб дослідити ефекти тривалодіючої форми антагоністу кальцію ніфедипіну на клінічні наслідки в пацієнтів із стабільною симптоматичною ІХС.
Методи
Дослідження ACTION було багатоцентровим, рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим, у ньому порівнювали ефекти на клінічні наслідки тривалодіючого ніфедипіну або плацебо в пацієнтів зі стенокардією, причиною якої була ІХС. Запланований період спостереження в динаміці коливався від 4,5 до 6 років. Дбаючи про безпеку пацієнтів, наперед запланували проміжні аналізи, які виконував незалежний комітет з моніторингу безпеки, який мав доступ до кодування медикаментів. Ці аналізи не викликали передчасного припинення дослідження.
Пацієнти
У дослідження залучали пацієнтів між листопадом 1996 і груднем 1998 року в 291 центрі з 19 країн. Залучали амбулаторних пацієнтів віком 35 років чи старших, які мали стенокардію, що була стабільною принаймні протягом 1 місяця, і вимагали призначення оральних або трансдермальних медикаментів для лікування або профілактики приступів стенокардії. Пацієнти, яких включали в дослідження, належали до однієї з трьох категорій: 1) ті, що мали анамнез ІМ; 2) ті, що мали ангіографічні докази ІХС, але не мали ІМ в анамнезі, і 3) ті, що мали позитивний тест з навантаженням або дефект перфузії міокарда при радіонуклідному дослідженні, але яким ніколи не виконували коронарографію і які не мали ІМ в анамнезі. Визначена фракція викиду лівого шлуночка (ЛШ) не повинна була бути меншою за 40%. Причинами виключення з дослідження були: виражена серцева недостатність; будь-яке серйозне серцево-судинне ускладнення або втручання протягом останніх трьох місяців; запланована коронарографія або балонна пластика; відома непереносимість дигідропіридинових антагоністів кальцію; клінічно значуще ураження клапанів або легеневе захворювання; нестабільний інсулінозалежний ЦД; будь-яке шлунково-кишкове захворювання, яке могло скомпрометувати всмоктування ніфедипіну GITS; будь-який стан, інший ніж ІХС, який міг обмежити очікувану тривалість життя; симптоматична ортостатична гіпотензія або AT в положенні лежачи 90 мм рт. ст. або менше; систолічний AT принаймні 200 мм рт. ст., діастолічний AT принаймні 115 мм рт. ст.; креатинін, що більш як у два рази перевищує верхню межу норми; аланін- або аспартаттрансаміназа, що більш як у три рази перевищує верхню межу норми.
Процедури
Дослідники рандомізовано зараховували пацієнтів у групу прийому або ніфедипіну GITS, або відповідного плацебо на доповнення до базисного режиму лікування, який вони отримували. Стартова доза ніфедипіну була 30 мг один раз на день і її збільшували до 60 мг на день у межах 6 тижнів, якщо не було ознак непереносимості. Дозволяли знижувати дозу або навіть припиняти прийом препарату. Рандомізованими вважали лише пацієнтів, які справді прийняли першу таблетку досліджуваного препарату.
Ми лікували симптоматичну стенокардію загальноприйнятими засобами. Ліпідознижуючу терапію або продовжували, або розпочинали відповідно до місцевих рекомендацій. У комбінації з досліджуваним медикаментом не можна було застосовувати такі препарати: антагоністи кальцію, серцеві глікозиди (крім тих випадків, коли їх призначали з приводу суправентрикулярних аритмій), інші позитивні ізотропні засоби, антиаритмічні препарати І або III класу, інші ніж аміодарон чи соталол, Циметидин, антипсихотичні і антиепілептичні препарати, а також рифампіцин.
Вихідне обстеження включало ехокардіографію і повний медичний анамнез. Артеріальний тиск вимірювали стандартним сфігмоманометром у положенні сидячи після 5 хв. спокою. Функціональний клас визначали за NYHA. Пацієнти приходили не Рідше як кожні 6 місяців в амбулаторну клініку, де проводили рутинне клінічне дослідження, що включало визначення класу за NYHA, вітальні ознаки і побічні ефекти.
Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженні було виживання, вільне від серйозних серцево-судинних подій, яке визначали як час до виникнення першої з таких подій: смерть з будь-якої причини, гострий ІМ, рефрактерна стенокардія, явна серцева недостатність, яка вперше виникла, інвалідизуючий інсульт і периферична реваскуляризація (комбінована первинна кінцева точка ефективності). Первинною комбінованою кінцевою точкою безпеки, визначеною для запланованих проміжних аналізів, була смерть з будь-якої причини, гострий ІМ і інвалідизуючий інсульт. Наперед визначеними вторинними кінцевими точками були будь-яка серцево-судинна подія; будь-яка смерть, серцево-судинна подія або процедура і будь-яка судинна подія або процедура.
Результати
Дослідження ACTION було завершене, як і планувалось; на рис. 1 зображено профіль дослідження.
Актуальне спостереження в динаміці тривало 37867 пацієнто-років (18899 ніфедипін, 18968 плацебо), що становило 97,3% від запланованого.
Групи лікування були добре збалансовані за вихідними характеристиками.
Додавання ніфедипіну GITS до базисного режиму переносилось переважно добре. Через 6 тижнів 3366 (88%) пацієнтів, рандомізованих на ніфедипін, і 3533 (92%) пацієнтів, рандомізованих на плацебо, отримували повну дозу досліджуваного препарату. Досліджуваний препарат приймався 79% загального часу спостереження в динаміці пацієнтами з групи ніфедипіну і 82% загального часу спостереження пацієнтами з групи плацебо. Половинну дозу пацієнти приймали 16% часу спостереження в динаміці у групі ніфедипіну і 6% часу спостереження в динаміці у групі плацебо. Досліджуваний препарат було відмінено на постійно за 2 чи більше дні до смерті або закінчення терміну спостереження в динаміці у 1305 (34%) пацієнтів з групи ніфедипіну і 1179 (31%) пацієнтів з групи плацебо. У 389 пацієнтів з групи ніфедипіну і 172 пацієнтів з групи плацебо причиною відміни препарату було виникнення побічних ефектів, причому найчастішими з них були периферичні набряки (139 — ніфедипін, 20 — плацебо) і біль голови (43 — ніфедипін, 20 — плацебо).
Як продемонстровано на рис. 2, ніфедипін підвищив середню частоту серцевих скорочень протягом часу спостереження в динаміці на 1 удар за хвилину (р<0,0001),і це асоціювалось із значущим середнім зниженням систолічного і діастолічного AT порівняно з плацебо. Протягом часу спостереження відсоток пацієнтів з артеріальним тиском 140/90 мм рт. ст. чи більше (52% на момент рандомізації) в середньому становив 35% для пацієнтів з групи ніфедипіну і 47% для пацієнтів з групи плацебо.
У таблиці наведено частоту подій для кожного клінічного наслідку, включеного у комбіновану кінцеву точку, а рис. 3 демонструє дані стосовно часу до настання події для показника смертності від усіх причин. Померли 310 пацієнтів, рандомізованих на ніфедипін, і 291 пацієнт, рандомізований на прийом плацебо; з них 103 смерті у групі ніфедипіну і 97 смертей у групі плацебо сталися тоді, коли пацієнт отримував досліджуваний препарат. Серцево-судинні (у тому числі від невідомої причини) і несерцево-судинні смерті мали однакову частоту у групах лікування (таблиця). Ніфедипін суттєво знизив частоту виникнення нових випадків серцевої недостатності (р = 0,015), а також необхідність виконання коронарної ангіографії (р<0,0001) та аортокоронарного шунтування (р = 0,0021).
Частота первинної кінцевої точки ефективності не відрізнялась між пацієнтами, які були рандомізовані на прийом ніфедипіну, і тими, які отримували плацебо (співвідношення ризику 0,97 [95% ДІ 0,88–1,07], р = 0,54). Первинна кінцева точка безпеки була подібною в обох групах. Будь-яка смерть, серцево-судинна подія або процедура траплялись суттєво рідше в пацієнтів із групи ніфедипіну, ніж у пацієнтів із групи плацебо (0,89 [0,83–0,95], р = 0,0012), проте частота самих серцево-судинних подій не відрізнялась між групами лікування. Ніфедипін продовжив середнє виживання, вільне від подій і процедур, на 41 день. Відмінність між групами за цією комбінованою кінцевою точкою в основному з’явилась через меншу кількість коронарографій як перших подій у пацієнтів, яких рандомізували на ніфедипін. Ніфедипін також знизив виникнення будь-якої судинної події (0,91 [0,83–0,99], р = 0,027).
Таблиця. Частота виникнення клінічних подій
Ніфедипін (n = 3825) | Плацебо (n = 3840) | Співвідношення ризику (95% ДІ) | Р | |||
---|---|---|---|---|---|---|
Загальна кількість подій | Кількість пацієнтів з подією (частота на 100 пацієнто-років, які мають ризик) | Загальна кількість подій | Кількість пацієнтів з подією (частота на 100 пацієнто-років, які мають ризик) | |||
Смертність від усіх причин | 310 | 310(1,64) | 291 | 291(1,53) | 1,07(0,91–1,25) | 0,41 |
Несерцево-судинна | 132 | 132(0,70) | 114 | 114(0,60) | 1,16(0,90–1,49) | 0,24 |
Серцево-судинна або невідома | 178 | 178(0,94) | 177 | 177(0,93) | 1,01(0,82–1,24) | 0,93 |
Інфаркт міокарда | 320 | 267(1,46) | 296 | 257(1,39) | 1,04(0,88–1,24) | 0,62 |
Рефрактерна стенокардія | 171 | 150(0,81) | 190 | 174(0,94) | 0,86(0,69–1,07) | 0,18 |
Серцева недостатність, що виникла вперше | 117 | 86(0,46) | 158 | 121(0,65) | 0,71(0,54–0,94) | 0,015 |
Інвалідизуючий інсульт | 82 | 77(0,41) | 108 | 99(0,53) | 0,78(0,58–1,05) | 0,10 |
Реваскуляризація периферичних артерій | 187 | 146(0,79) | 144 | 118(0,63) | 1,25(0,98–1,59) | 0,073 |
Коронарна ангіографія | 1200 | 895(5,46) | 1357 | 1068(6,69) | 0,82(0,75–0,90) | <0,0001 |
Черезшкірне коронарне втручання | 512 | 385(2,15) | 548 | 417(2,34) | 0,92 (0,80–1,06) | 0,25 |
Аортокоронарне шунтування | 299 | 294(1,62) | 373 | 371(2,34) | 0,79(0,68–0,92) | 0,0021 |
На рис. 4 наведено аналіз у наперед визначених підгрупах стосовно первинної кінцевої точки ефективності. Видається, що лише рівень AT був модифікатором ефекту ніфедипіну. У пацієнтів із вихідним систолічним AT 140 мм рт. ст. чи більше або діастолічним AT 90 мм рт. ст. чи більше виявлена частота виникнення первинної кінцевої точки ефективності була меншою, ніж для плацебо.
Обговорення
Дослідження ACTION встановило безпеку ніфедипіну GITS, тривалодіючого дигідропіридинового антагоністу кальцію при лікуванні пацієнтів із стабільною стенокардією, які вже отримували загальноприйняте лікування. Не було виявлено суттєвої відмінності стосовно первинної кінцевої точки ефективності, але вторинні кінцеві точки усіх судинних подій і процедур засвідчили переваги ніфедипіну.
Порівняно з короткодіючими препаратами, було засвідчено, що тривалодіючі антагоністи кальцію знижують ризик серцево-судинних подій у пацієнтів, яких лікують з приводу гіпертензії. Хоча кілька великих досліджень при гіпертензії засвідчили ефективність і безпеку ніфедипіну GITS та інших препаратів з цього класу, їх вплив на віддалені клінічні наслідки в пацієнтів з ІХС був невідомим. У двох інших великих дослідженнях повідомляється про застосування іншого класу препаратів, інгібіторів АПФ, у пацієнтів, які мають ризик виникнення ІХС або певні прояви ІХС.
Дослідження ACTION розпочалось у 1996 році і завершилось без жодних змін протоколу. Кількість залучених у дослідження пацієнтів і кількість подій у групі плацебо було вищим, ніж ми очікували. Відмінності у рівнях AT між групами лікування засвідчують, що ми досягли контрасту між ніфедипіном і плацебо. У дослідженні ACTION застосовувався не короткодіючий ніфедипін, а форма тривалодіючого ніфедипіну GITS, при якій відбувається модифіковане вивільнення активного препарату з забезпеченням стабільної концентрації ніфедипіну в плазмі протягом доби.
Обрана первинна кінцева точка ефективності не відрізнялась між групами лікування, однак ми засвідчили, що ніфедипін є безпечним препаратом. Вторинні кінцеві точки засвідчили переваги ніфедипіну стосовно серцево-судинних клінічних наслідків, що переважно проявлялось суттєвим зниженням необхідності виконання коронарних процедур і втручань з приводу симптомів. Причому ці результати було досягнуто в пацієнтів, які вже отримували антиангінальні препарати, гіпотензивні засоби і ліпідознижуюче лікування.
Дослідження ACTION підтвердило, що пацієнти зі стабільною стенокардією мають добрий прогноз. Смертність у групі плацебо становила 1,53 на 100 пацієнто-років і була фактично такою ж, як і в подібному дослідженні пацієнтів з ІХС. У пацієнтів з групи ніфедипіну смертність була 1,64 на 100 пацієнто-років; абсолютна відмінність у смертності становила 1,1 смерті на 100 пацієнто-років спостереження, причому надлишкові смерті фактично завжди були несерцево-судинними і могли бути наслідком випадкових факторів.
Однією з причин того, що ми не виявили відмінності між групами лікування стосовно первинної кінцевої точки ефективності, могло бути те, що досягнення подальшого зниження серцево-судинних подій при додаванні ще одного препарату є не реальним у пацієнтів із стабільною стенокардією, які вже отримують оптимальне лікування антиангінальними, гіпотензивними і ліпідознижуючими засобами. У дослідженні ACTION 80% пацієнтів отримували бета-блокатори порівняно з 39% і 62% у двох дослідженнях інгібіторів АПФ; відсоток пацієнтів, які отримували ліпідознижуючі препарати, був 68% в дослідженні ACTION і 28% і 57% у згаданих дослідженнях інгібіторів АПФ. Другою причиною могло бути те, що застосування ніфедипіну асоціювалось із зростанням кількості периферичних судинних процедур, які були компонентом комбіновані первинної кінцевої точки. Захворювання периферичних артерій і ІХС, як звичайно, співіснують. Пацієнти, яким вдалось полегшити стенокардію, можуть мати маніфестацію симптомів захворювання периферичних артерій і з приводу цього звертатись за лікуванням.
Ніфедипін GITS мав позитивний ефект на дві з трьох наперед визначених вторинних комбінованих кінцевих точок. Комбінована частота смерті, серйозних серцево-судинних подій, реваскуляризації і коронарної ангіографії була знижена на 11%, причому це зниження в основному проявилось за рахунок вираженого зниження необхідності виконання коронарографій (на 150 менше коронарографій як перших подій у групі ніфедипіну порівняно з групою плацебо). Частота будь-яких судинних подій була знижена на 9%, причому основною причиною було зниження необхідності виконання черезшкірних коронарних втручань і аортокоронарного шунтування (загалом на 89 менше процедур як перших подій у групі ніфедипіну порівняно з групою плацебо).
Дослідження ACTION суперечить минулим заявам про те, що ніфедипін індукує інфаркт міокарда або серцеву недостатність. Частота виникнення ІМ була однаковою в обох групах. Хоча периферичні набряки були більш поширені в пацієнтів з групи ніфедипіну, ніж у групі плацебо, ніфедипін знизив частоту виникнення нових випадків серцевої недостатності на 29%. Для діагностики серцевої недостатності ми застосовували суворі критерії, які вимагали більше симптомів, а не лише наявності периферичних набряків. Такий підхід до визначення серцевої недостатності може пояснювати досить неочікуваний результат стосовно серцевої недостатності, але позитивний вплив ніфедипіну також можна пояснити довготерміновим зниженням ішемічних епізодів або зниженням AT при лікуванні ніфедипі-ном. Ми виключали пацієнтів з систолічною дисфункцією ЛШ, оскільки на час планування дослідження ніфедипін був протипоказаний у таких пацієнтів. Наші знахідки стосовно серцевої недостатності дають змогу зробити припущення, що може бути цікавим провести дослідження ніфедипіну GITS у пацієнтів з ІХС і систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Зареєстроване 22% зниження частоти виявлення інвалідизуючого інсульту, хоча і статистично не значуще, відповідає результатам, отриманим при дослідженні гіпертензії, а також мета-аналізам цих досліджень.
У дослідженні ACTION було виконано кілька аналізів у наперед визначених підгрупах і при їх інтерпретації треба бути обережним. Пацієнти, які на момент включення в дослідження мали підвищений AT, мали користь від додавання ніфедипіну до базисного режиму, оскільки комбінована частота смерті і серйозних серцево-судинних подій у цій підгрупі була знижена на 13%. Цей аргумент є вірогідним, оскільки користь зниження AT є відомою.
Дизайн дослідження ACTION відрізняється від подібних досліджень. Ми не застосовували періоду входження в дослідження, щоб усунути пацієнтів, які не толерують ніфедипін GITS, тому це треба брати до уваги, порівнюючи частоту відміни досліджуваного препарату і переносимість у дослідженні ACTION з іншими дослідженнями. Враховуючи достатньо низьку очікувану загальну смертність, ми застосували комбіновану кінцеву точку, яка включала нефатальні клінічні події, але ми не виключили несерцево-судинну смерть з первинної кінцевої точки. Ми вирішили так зробити, оскільки зниження серцево-судинних смертей при лікуванні збільшує загальну кількість несерцево-судинних смертей, навіть якщо лікування не впливає на частоту несерцево-судинних смертей на одиницю пацієнто-часу спостереження в динаміці. Такий ефект безпосередньо пов’язаний з лікування і його треба враховувати, оцінюючи клінічні переваги. Ми включили частоту виконання периферичних реваскуляризацій у первинну кінцеву точку, оскільки є припущення про антиатеросклеротичну дію ніфедипіну. Тому первинна кінцева точка включала всі клінічно доречні події, на які ніфедипін міг би впливати позитивно чи негативно.
Підбиваючи підсумок, треба сказати, що ніфедипін GITS можна безпечно застосовувати при довготривалому лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця і стенокардією, оскільки на доповнення до полегшення симптомів стенокардії він подовжує вільне від серцево-судинних подій і процедур виживання.