Влияние статинов в противовес нелеченной дислипидемии на функцию почек у пациентов с ишемической болезнью сердца. Анализ подгрупп из исследования GREACE*

(GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation study)

Сокращенное изложение

V. G. Athyros, D. P. Mikhailidis, A. A. Papageorgiou et al. J Clin Pathol 2004;57:728-734

Согласно недавнему сообщению, при исследовании 4483 явно здоровых мужчин с исходным уровнем креатинина сыворотки <115 мкмоль/л, участвовавших в исследовании здоровья врачей, у лиц с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и высоким уровнем холестерина не-ЛПВП риск развития почечной недостаточности был вдвое выше при продолжительном наблюдении в динамике после проведения коррекции по другим факторам риска. Хотя исследования на животных моделях засвидетельствовали положительный эффект снижения липидов на прогрессирование заболевания почек, результаты исследований у людей недостаточно четкие, поскольку размах большинства контролированных исследований был слишком мал, что не позволило сделать окончательный вывод. Хельсинкское исследование сердца (исследование первичной профилактики) было первым исследованием, в котором оценивались выживаемость при использовании гиполипидемического лечения и влияние данного лечения на функцию почек. Согласно заключениям авторов, дислипидемия сопровождалась повышением уровня креатинина сыворотки у пациентов с нормальной исходной функцией почек как в группе плацебо, так и в группе гемфиброзила, вследствие чего предполагалось, что лечение фибратом не предотвращало ухудшение функции почек.

Недавно опубликованный анализ подгрупп из исследования HPS, касающийся участников с диабетом, засвидетельствовал, что нескорригированные концентрации креатинина сыворотки возрастали у всех пациентов, как с диабетом, так и без него на протяжении периода набюдения 4,6 года. Однако лечение симвастатином в дозе 40 мг/день приводило к существенному возрастанию креатинина сыворотки как у пациентов с диабетом, так и без него.

Исследование GREACE (Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation study) было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием вторичной профилактики ИБС, в котором предполагалось, что структурированное лечение дислипидемии с титрованием дозы аторвастатина** может позволить достичь целевых уровней холестерина соответственно Национальной образовательной программе по холестерину (НОПХ) и обеспечить сущес твенное снижение заболеваемости и смертности по сравнению со стандартной медицинской помощью.

*Сокращенное изложение результатов исследования GREACE опубликовано в журнале "Медицина світy", 2002; 13(3): 139-144.

**В Украине препарат зарегистрирован компанией "Пфайзер" под названием ЛИПРИМАР.

В данном анализе подгрупп из исследования GREACE мы сообщаем о длительных эффектах структурированного лечения в противовес стандартному, а также об эффектах статина в противовес применению гиполипидемических медикаментов (анализ на основе лечения) на показатели клиренса креатинина (КлКр).

МЕТОДЫ

Дизайн исследования, пациенты и методы

Включенные в исследование пациенты были представлены мужчинами (78%) и женщинами (22%) с установленным диагнозом ИБС в возрасте до 75 лет. Уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов сыворотки у них должны були составлять >2,6 ммоль/л и <4,5 ммоль/л соответственно. Пациенты были рандомизированы либо в группу структурированного лечения, либо в группу стандартного лечения. В группе структурированного лечения стартовая доза аторвастатина составляла 10 мг/день. Каждые 6 недель проводилось обследование пациентов, и при необходимости доза титровалась до 80 мг/день для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП (<2,6 ммоль/л). Пациенты в группе стандартного лечения получали терапию, назначенную лечащим врачом. Пациентам из группы стандартного лечения не запрещалось назначение аторвастатина и других статинов. После титрования дозы аторвастатина за пациентами велось наблюдение в среднем три года, с посещением клиники каждые 6 месяцев. Нормальными колебаниями креатинина сыворотки считались 55–115 мкмоль/л. Клиренс креатинина рассчитывался на основании уровня креатинина сыворотки по формуле Cockroft-Gault.

Конечные точки

Первичными конечными точками являлись смертность по всем причинам и коронарная смертность, коронарная заболеваемость (нефатальный ИМ, реваскуляризация, нестабильная стенокардия и застойная сердечная недостаточность), а также инсульт. Помимо того, использовалась композитная конечная точка, включавшая все первичные конечные точки (все коронарные события плюс инсульт). Вторичными конечными точками были безопасность и эффективность длительного лечения аторвастатином, эффективность структурированного лечения относительно финансовых затрат и оценка соотношения между факторами риска ИБС и клиническими последствиями. Настоящий анализ является апостериорным и базируется на показателе креатинина сыворотки.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Лечение гиполипидемическим средством и его эффект на профиль липидов

Данные по этому вопросу уже были подробно опубликованы. Если сказать кратко, то в группе структурированного лечения все пациенты (n = 800) получали аторвастатин. После титрования пациенты из группы аторвастатина получали следующие дозы: 4% (31 пациент) — 10 мг/день; 82% (657 пациентов) — 20 мг/день; 11% (87 пациентов) — 40 мг/день и 3% (25 пациентов) — 80 мг/день. Средняя доза составляла 24 мг/день. В группе структурированного лечения 95% пациентов (n = 759) имели средние показатели холестерина ЛПНП <2,6 ммоль/л после завершения периода титрования (среднее изменение: (–46%). Среднее снижение триглицеридов составляло 31% и холестерина не-ЛПВП — 44%. Среднее повышение холестерина ЛПВП составило 7%. В группе стандартного лечения только 25% (n = 211) пациентов получали гиполипидемическую терапию. Только 3% пациентов из группы стандартного лечения достигли целевых уровней холестерина ЛПНП.

Конечные точки

За три года наблюдения было зарегистрировано 292 связанных с ИБС события у 1600 пациентов: у 196 пациентов (24,5%) из группы стандартного лечения было зарегистрировано повторное ишемическое событие или смерть в противовес 96 (12%) пациентам из группы аторвастатина. По сравнению со стандартным лечением структурированное лечение привело к снижению общей смертности на 43% (р = 0,0021), коронарной смертности на 47% (р = 0,0017), коронарной заболеваемости на 54% (р<0,0001) и инсультов на 47% (р = 0,034).

Исходные показатели функции почек

Согласно рекомендациям хроническое заболевание почек определяется наличием или отсутствием поражения почек и их функции, независимо от диагноза. Среди пациентов с хроническим заболеванием почек на основании скорости клубочковой фильтрации (СКФ) описаны 5 стадий ухудшения функции почек. Стадия 1 ассоциируется с поражением почек на фоне нормальной СКФ (>90 мл/мин.), стадия 2 — с поражением почек и умеренным снижением СКФ (60–89 мл/мин.), стадия 3 — со средней степенью снижения СКФ (30–59 мл/мин.), стадия 4 — с выраженным снижением СКФ (15–29 мл/мин.) и стадия 5, или почечная недостаточность — с СКФ ниже 15 мл/мин. Согласно данной классификации первая стадия нарушения функции почек была зафиксирована у 642 пациентов, вторая — у 864, а третья — у 94. Указанные пациенты были равномерно распределены между группами лечения.

Влияние дислипидемии и терапии статином на клиренс креатинина (анализ, базирующийся на назначенном лечении)

Отсутствие лечения статином

В группе стандартного лечения 687 пациентов не получали длительной гипо-липидемической терапии. У данных пациентов было засвидетельствовано среднее снижение клиренса креатинина 5,3% (р<0,0001; табл. 1 и рис. 1). На момент рандомизации существенных различий относительно факторов риска ИБС между данными пациентами и больными из группы структурированного лечения (аторвастатин) не наблюдалось. У 17 пациентов из группы структурированного лечения, прекративших прием аторвастатина по различным причинам, отмечалось снижение КлКр на 4,9% (р = 0,02; табл. 1 и рис. 1).

Таблица. Исходный клиренс креатинина и клиренс через 48 месяцев исследования в двух группах лечения соответственно назначению гиполипидемического средства (анализ на основе лечения)

Лечение статином

В группе стандартного лечения симвастатин применялся у 41 пациента (5%, средняя доза 20 мг/день), данное лечение способствовало возрастанию КлКр на 5,2%; аторвастатин использовался у 25 пациентов (3%, средняя доза 15 мг/день), что приводило к возрастанию КлКр на 8,1% (р = 0,0003); правастатин назначался 23 пациентам (3%, средняя доза 24 мг/день), а флювастатин — 8 пациентам (1%, средняя доза 40 мг/день); на фоне приема последних двух препаратов существенного возрастания КлКр не отмечалось (соответственно 2,4 и 1,8%). Общий эффект на клиренс креатинина у пациентов, лечившихся статинами (п = 96), составил 5% (р = 0,003; табл. 1 и рис. 1). В группе структурированного лечения 783 пациента пребывали на длительном приеме аторвастатина (средняя доза 24 мг/день), у них было засвидетельствовано среднее возрастание КлКр на 12% (р < 0,0001; табл. 1 и рис. 1). Данный показатель находился в зависимости от исходных значений КлКр. Так, у пациентов с исходными показателями СКФ < 77 мл/мин, было засвидетельствовано среднее увеличение КлКр на 15,4%, тогда как у пациентов с исходной СКФ > 77 мл/мин. КлКр возрос в среднем на 3,1%. Таким образом, наиболее выраженный эффект был обнаружен у пациентов с ранней стадией дисфункции почек. У пациентов, получавших более высокие дозы аторвастатина (40–80 мг/день; n = 112), засвидетельствовано более заметное возрастание КлКр, нежели у принимавших сниженные дозы (10–20 мг/день; n = 688): соответственно 13,8% в противовес 10,9% (p = 0,001).

Изменения показателей клиренса креатинина в группах структурированного и стандартного лечения

Группа стандартного лечения

Средний исходный показатель КлКр составлял 77 ± 12 мл/мин, и к концу исследования он уменьшился до 74 ± 11 мл/мин. (–4,4%; р = 0,002).

Группа структурированного лечения

Средний исходный показатель клиренса креатинина составлял 76 ± 13 мл/мин, и к концу исследования он возрос до 84 ± 8 мл/мин. (+11,6%; р<0,0001).

Взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиническими последствиями

Многофакторный анализ событий, связанных с ИБС, выполненный у всех пациентов, обнаружил соотношение риска (СР) 1,10 (95% ДИ, 1,03 до 1,21; р = 0,01) для каждых 5% снижении КлКр и СР 1,18 (95% ДИ, 1,09 до 1,29; р < 0,001) для каждых 10% снижения КлКр. И наоборот, многофакторный анализ событий, связанных с ИБС, показал СР 0,84 (95% ДИ, 0,73 до 0,95; р = 0,003) для каждых 5% возрастания КлКр и СР 0,73 (95% ДИ, 0,64 до 0,82; р < 0,001) для каждых 10% возрастания КлКр.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное нами исследование подтверждает, что функция почек ухудшается, о чем свидетельствует существенное снижение показателей клиренса креатинина, на протяжении периода трех лет у больных с дислипидемией, страдающих ИБС, при нормальной исходной функции почек, если данные пациенты не получают лечение статином. Помимо того, лечение статином не только предотвращает такое ухудшение функции почек, но и способствует существенному возрастанию КлКр у данных пациентов. Наибольшую пользу получили пациенты с ранней стадией дисфункции почек.

В Хельсинкском исследовании сердца среднее возрастание креатинина сыворотки составило 3% на протяжении 5 лет наблюдения (как в группе плацебо, так и группе гемфиброзила). Данное исследование являлось исследованием первичной профилактики, поэтому снижение функции почек могло быть замедленным. Дислипидемия и гипертензия ускоряют наступление таких изменений. Эффективное лечение двух факторов риска ухудшения функции почек (гипертензии и дислипидемии) у наших пациентов может объяснить снижение креатинина сыворотки и соответствующее возрастание клиренса креатинина. Эффективное лечение только высокого АД на протяжении трех лет могло бы объяснить лишь стабилизацию показателей КлКр, но не их существенное возрастание. Во-первых, у 17 пациентов из группы структурированного лечения, прекративших прием аторвастатина по различным причинам, а также у пациентов из группы стандартного лечения, не получавших статин (n = 687), к концу исследования отмечалось существенное снижение (по сравнению с исходным уровнем) КлКр на 4,9 и 5,3% соответственно (рис. 1), несмотря на подобные показатели систолического и диастолического АД у пациентов, лечившихся статином. Во-вторых, возрастание КлКр было выявлено у пациентов из группы структурированного лечения с низкими исходными показателями КлКр, несмотря на тот факт, что показатели систолического и диастолического АД у них были подобны таковым у пациентов с высоким исходным уровнем КлКр. В-третьих, снижение КлКр было более выраженным у пациентов из группы стандартного лечения с низким исходным уровнем КлКр, несмотря на то что показатели систолического и диастолического АД у них были подобны таковым у пациентов с высоким исходным уровнем КлКр. Кроме того, в исследовании LIFE было засвидетельствовано, что за время исследования креатинин сыворотки возрос на 13% в обеих группах лечения, несмотря на эффективный контроль АД.

Чем ниже был исходный уровень КлКр в группе структурированного лечения, тем значительнее было его возрастание после лечения статином. На основании таких данных можно предполагать, что это было прямым эффектом аторвастатина на функцию почек, поскольку возрастание КлКр проявилось уже на шестой неделе лечения. Мало того, у пациентов, прекративших прием аторвастатина (по любым причинам), КлКр вернулся к предыдущим показателям в пределах 4-х недель, хотя другие виды лечения продолжались. Возрастание показателей КлКр постепенно становилось более выраженным после шести недель лечения. Этому имеются три возможные объяснения. Во-первых, влияние аторвастатина может быть зависимым от дозы. Наши данные свидетельствуют, что более высокие дозы аторвастатина приводят к более значительному повышению КлКр, чем сниженные. Во-вторых, постепенное улучшение липидного профиля в период титрования, поскольку доза аторвастатина увеличивается, может быть еще одним возможным объяснением. В-третьих, у пациентов из группы структурированного лечения повторных ишемических событий на протяжении периода наблюдения было меньше, поэтому систолическая функция сердца была лучше, как, соответственно, и почечный кровоток.

Раннее возрастание клиренса креатинина в группе структурированного лечения, возможно, связано с влиянием статинов на эндотелий-зависимую вазодилятацию. Хорошо известно, что статины оказывают положительный эффект на эндотелиальную вазомоторную функцию. Действительно, через короткий промежуток времени после начала терапии статином в исследованиях фиксировалось улучшение перфузии миокарда и улучшенный коронарный кровоток. Поэтому вполне вероятно, что улучшается и почечный кровоток. Маловероятно, что через шесть недель лечения уже произойдет регрессия атероматозного стеноза почечной артерии, регресс гиперплазии интимы в дугообразных артериях почек либо реверсия гиалинового артериосклероза в афферентных артериолах. Однако данные эффекты могут играть роль в дальнейшем повышении клиренса креатинина на протяжении трехлетнего периода наблюдения. Предполагалось также, что дислипидемия сама по себе является важным аггравирующим фактором дисфункции почек у пациентов, страдающих диабетом и гипертензией. В исследовании GREACE 20% пациентов страдали диабетом и 40% — артериальной гипертензией. Высокий уровень холестерина сыворотки оказывает подобное воздействие на гломерулярные мезангиальные клетки и эндотелиальные клетки. Данное явление аналогично процессу атеросклероза, поскольку мезангиальные клетки имеют участки связывания для ЛПНП и окисленных ЛПНП, способствуют вовлечению макрофагов и секретируют факторы пролиферации. Клинические и экспериментальные исследования засвидетельствовали роль липидов и липопротеинов в снижении почечной функции с акцентом на гломерулосклерозе. Было доказано, что статины оказывают защитное влияние на функцию почек, уменьшая вклад липидов в процесс гломерулосклероза, противодействуя нейтрофильной и макрофагальной инфильтрации, стимулируя синтез интерлейкина 6 и выделение оксида азота эндотелием. Таким образом, можно предполагать, что защитное влияние на функцию почек оказывают как плейотропные эффекты аторвастатина, так и улучшение липидного профиля.

Вероятно, снижение показателей креатинина сыворотки может наблюдаться только при значительном снижении холестерина ЛПНП (в исследовании HPS симвастатин лишь замедлил темпы возрастания данного показателя). В исследовании GREACE среднее снижение холестерина ЛПНП составляло 2,0 ммоль/л, тогда как в исследовании HPS — только 1,0 ммоль/л. Исходные показатели холестерина ЛПВП — еще одной важной детерминанты ухудшения функции почек — были низкими в обеих группах лечения, по данным исследования GREACE (1 ммоль/л). В группе структурированного лечения уровень холестерина ЛПВП существенно увеличился — до 1,1 ммоль/л (7%, р < 0,001). Такое возрастание было аналогичным достигнутому в исследовании HPS при лечении симвастатином. Поэтому различия, касающиеся эффектов лечения статином на почечную функцию, в исследованиях HPS и GREACE в основном можно объяснить более выраженным снижением холестерина ЛПНП и холестерина не-ЛПВП в исследовании GREACE, поскольку влияние статинов на холестерин ЛПВП в обоих исследованиях было подобным.

В группе стандартного лечения 12% пациентов (n = 97) также получали продолжительное лечение статином. У данных пациентов также обнаружено возрастание клиренса креатинина, но менее выраженное, нежели у пациентов из группы структурированного лечения (4,9% в противовес 12%).

Низкий показатель КлКр (и, соответственно, высокий показатель креатинина сыворотки) может быть постоянным фактором риска даже при колебаниях в нормальных пределах. Вероятно, что в отношении показателя креатинина сыворотки можно применить принцип "чем ниже, тем лучше", аналогично как и в отношении холестерина ЛПНП и систолического АД. Данная гипотеза поддерживается результатами недавнего обсервационного исследования. В нем было засвидетельствовано, что более высокие концентрации креатинина сыворотки, колеблющиеся преимущественно в нормальных пределах (средние квартильные показатели составляли 84, 94, 104 и 120 мкмоль/л), являлись сильным и независимым предиктором осложнений ИБС и инсульта после первого ИМ (за 2677 пациентами проводилось наблюдение в среднем 3,4 года).

Наше исследование имеет несколько ограничений. Потенциальное влияние аторвастатина на функцию почек необходимо в дальнейшем исследовать экстенсивнее, с применением более специфических тестов. Исследование GREACE не являлось двойным слепым и плацебо-контролированным по этическим и практическим соображениям. Данное не спонсорированное исследование не могло иметь другой дизайн, поскольку основным заданием была оценка клинических преимуществ достижения целевых уровней холестерина ЛПНП по сравнению с лечением пациентов, которое они получают в реальной клинической практике.

ВЫВОДЫ

У пациентов с дислипидемией, страдающих ИБС, при нормальной исходной функции почек, на протяжении определенного времени происходит снижение клиренса креатинина, что еще больше повышает риск клинических событий, связанных с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

У пациентов, длительно получающих агрессивное лечение статином, наблюдается существенное возрастание клиренса креатинина, что делает свой вклад в снижение риска клинических событий. Профилактика дополнительного фактора риска ИБС, такого как почечная недостаточность, может быть полезной у пациентов с диагностированной ИБС. Поражение почек и ИБС могут прогрессировать параллельно. Аналогичное лечение (например, статинами) может быть полезным как для сердца, так и для почек.

Подготовил Владимир Павлюк