КОНСУЛЬТАНТ

ВИРУСНЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ: ПРИЧИНЫ,
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Сокращенное изложение

P.G.E. Kennedy
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004;75:10

Термином “энцефалит” называется острый, как правило, диффузный воспалительный процесс в головном мозге. Иногда он сочетается с инфекцией мозговых оболочек, тогда можно говорить о менингоэнцефалите. Вирусная инфекция является самой распространенной и важнейшей причиной энцефалита, хотя иногда его могут вызывать и другие микроорганизмы. Также различают энцефалит, вызванный дисфункцией иммунной системы после предшествующей вирусной инфекции или вакцинации (острый рассеянный энцефаломиелит, ОРЭМ). Именно инфекционное поражение центральной нервной системы (ЦНС) также иногда трудно отличить от энцефалопатии дисметаболического происхождения. Среди факторов, способствовавших концентрации внимания на проблемах вирусного энцефалита на протяжении последних лет, являются:

• разработка эффективных противовирусных препаратов, в частности, ацикловира, для лечения герпетического энцефалита (ГЭ), вызванного вирусами простого герпеса 1-го или 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2);
• распространение нейроСПИДа, осложненного многими другими острыми вирусными инфекциями;
• недавнее официальное признание новых вирусных нейроинфекций, например, энцефалита Западного Нила и вирусного энцефалита Нипах.

Данная статья посвящена различным аспектам вирусного энцефалита — его этиологии, дифференциальной диагностике и лечению. Особое внимание автор обратил на ГЭ, который остается самой распространенной причиной спорадического летального энцефалита у людей, проживающих в развитых странах.

ПРИЧИНЫ ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Различные этиологические факторы острого инфекционного вирусного энцефалита перечислены в таблице 1. В настоящее время недоступны точные цифры относительно частоты энцефалитов, вызванных конкретными вирусами, хотя есть приблизительная оценка. Например, считается, что ГЭ, важнейший вирусный энцефалит, поддающийся лечению, встречается с частотой приблизительно 1 случай на 1 млн. населения в год. В США ежегодно наблюдается 2000 таких ситуаций. Около 90% ГЭ вызваны ВПГ-1, приблизительно 10% — ВПГ-2, причем последний чаще всего будет поражать людей с глубокой иммуносупрессией и новорожденных. Молекулярные исследования свидетельствуют, что ГЭ может быть следствием первичного инфицирования, реактивации латентного ВПГ или повторного инфицирования другим штаммом последнего. Данные показатели относительно распространенности ГЭ являются, по-видимому, заниженными, о чем можно судить из опыта ряда неврологических клиник и тщательных исследований с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Применяя данный метод в малых группах пациентов, было обнаружено, что примерно у 20% больных ГЭ болезнь протекает в легкой или атипичной форме и вызвана ВПГ-1 или ВПГ-2 и развивается преимущественно у категории людей с выраженной иммунной недостаточностью, например, у ВИЧ-инфицированных.

Таблица 1. Причины вирусного энцефалита

В недавнем исследовании в Финляндии для идентификации вирусной инфекции выполнялась ПЦР ликвора более чем у 3000 пациентов с различными инфекционными процессами ЦНС, включая энцефалит, менингит и миелит. Неожиданно выяснилось, что вирус ветряной оспы (ВВО), являющийся причиной ветрянки и опоясывающего герпеса, обнаруживался чаще всего (у 29% больных), ВПГ и энтеровирусы — и тот, и другой — у 11% больных и вирус гриппа А — в 7% случаев. Если мы допускаем причинно-следственную связь между выявленными микроорганизмами и неврологическими расстройствами в значительном числе исследованных случаев, то частота ВВО в целом недооценена, а ВПГ — преувеличена. Вместе с тем, идентификация ВПГ при вирусном энцефалите является решающей, поскольку существуют эффективные методы борьбы с данным возбудителем. Для выяснения данной проблемы необходимы последующие исследования с применением ПЦР.

Если ВИЧ-инфекция, как правило, не выступает непосредственной причиной подострого энцефалита, то иммуносупрессия, сопровождающая ее, предрасполагает к развитию вирусного энцефалита, вызванного, например, ВПГ-1, ВПГ-2, ВВО и цитомегаловирусом (ЦМВ). Частота и распространенность данных возбудителей отличается в различных регионах, причем данные показатели абсолютно различны в Европе, Азии и США. Так, вирусный энцефалит Сент-Луис, вызванный арбовирусом, который переносится москитами, встречается на Среднем Западе и Востоке США, но не в Великобритании, тогда как японский энцефалит является серьезной проблемой в Азии и самой распространенной причиной эпидемического энцефалита в мире, ежегодно приводя к смерти 15 000 больных. Две “свежие” вирусные нейроинфекции, на которые обратили внимание лишь недавно, — вирусные энцефалиты Западного Нила и Нипах. Первый вызван проникновением нейровирулентных штаммов вируса Западного Нила в Западное полушарие, а второй появился в результате преодоления недавно открытым парамиксовирусом межвидового барьера между летучими мышами и свиньями и является первым масштабным эпизоонотическим энцефалитом с непосредственной передачей возбудителя от животного к человеку.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Характерными клиническими признаками вирусного энцефалита являются лихорадка, головные боли, нарушения сознания с развитием в некоторых случаях судорог и очаговых неврологических симптомов. Однако различия между ним и дисметаболической энцефалопатией или ОРЭМ не всегда четко выражены. Когда врач останавливается на диагнозе вирусного энцефалита, в дальнейшем необходимо разработать четкий план исследований, чтобы определить вероятную причину.

Как отличить вирусный энцефалит от неинфекционной энцефалопатии?

Существует ряд патологических состояний, сопровождающихся энцефалопатическим синдромом, который может напоминать вирусный энцефалит. Важнейшие из них приведены в таблице 2. Среди них чаще всего бросаются в глаза системные инфекции, которые по своей клинической картине очень напоминают энцефалит. У больных, недавно вернувшихся из-за границы (в частности, эндемических регионов), следует особое внимание обратить на вероятность невирусной инфекции, в частности, нейромалярии, которая при отсутствии своевременного лечения быстро приводит к летальному исходу. Сомнения у врача при постановке диагноза могут вызывать многочисленные дисметаболические нарушения, включая печеночную и почечную недостаточность и осложнения сахарного диабета. Всегда следует рассматривать возможность алкогольной и медикаментозной интоксикации.

Таблица 2. Распространенные причины энцефалопатии

Вместе с тем, существует ряд признаков, указывающих на то, что у больного, вероятно, имеет место вирусный энцефалит, а не невирусная энцефалопатия. Важнейшие из них указаны в таблице 3. Их следует рассматривать не изолированно, а в комплексе, поскольку не все из них будут присутствовать у одного и того же пациента. Так, у нас был больной с верифицированной дисметаболической энцефалопатией, у которого наблюдались нарушения сознания, но отсутствовали очаговые неврологические проявления, фокальные судороги, специфические изменения на ЭЭГ, томограмме и в анализах ликвора, что помогло нам провести дифференциальную диагностику.

Таблица 3. Дифференциальные признаки энцефалопатии и энцефалита

Как отличить инфекционный вирусный энцефалит от ОРЭМ?

ОРЭМ, также известный как послеинфекционный энцефаломиелит, как правило, развивается в пределах четырех недель после вакцинации или инфекционного заболевания, например, кори, краснухи, ветрянки или других системных инфекций дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта. Доступны результаты большого числа экспериментальных исследований, свидетельствующие об аутоиммунной подоплеке данной патологии. Потенциальными механизмами является молекулярная мимикрия между эпитопами миелиновых антигенов и вирусными и другими инфекционными патогенами, иммунный “сбой”, индукция суперантигенов и непосредственное воздействие инфекционного агента. Важно отличать ОРЭМ от острого инфекционного и неинфекционного энцефалита, острой токсико-метаболической энцефалопатии. Диагноз не всегда явный, однако разработан ряд критериев, учитываемых при анамнезе, физикальном обследовании и вспомогательных методах исследования и помогающих в процессе дифференциации между ОРЭМ и инфекционным энцефалитом. Упомянутые критерии, сгруппированные Дейвисом, приведены в таблице 4. Типичными признаками являются: молодой возраст пациента с указанием на недавнюю вакцинацию или инфекцию в анамнезе, острая манифестация без лихорадки в начале и наличие множественных очаговых неврологических симптомов с привлечением как ЦНС, так и в ряде случаев периферических нервов и корешков. Следует помнить, что ОРЭМ может также проявляться в виде поперечного миелита, неврита зрительного нерва, мозжечковой атаксии, а отличить его от рассеянного склероза иногда достаточно сложно. Как и при дифференциальной диагностике с энцефалопатией, все диагностические признаки следует учитывать в комплексе.

Таблица 4. Сравнение острого
рассеянного энцефаломиелита и инфекционного энцефалита

Как определить вероятную причину острого инфекционного энцефалита?

Вирусы, способные вызывать острый инфекционный энцефалит, перечислены в таблице 1. Существует также ряд невирусных возбудителей данного заболевания, включающий различные бактерии, риккетсии, грибки и паразиты; они перечислены в таблице 5. Однако следует помнить, что приблизительно в половине случаев причины вирусного энцефалита не известны.

Таблица 5. Невирусные возбудители инфекционного энцефалита

Данные анамнеза

Тщательно собранный анамнез, как правило, у родственников пациента в коме имеет ключевое значение для определения причины энцефалита. Наличие продромальных симптомов или указание на недавнюю вакцинацию, а также развитие заболевания за несколько дней может свидетельствовать об ОРЭМ. Двухфазное начало системного заболевания с последующим поражением ЦНС характерно для энтеровирусного энцефалита. ГЭ, как правило, свойственно внезапное начало с быстрым многодневным прогрессированием, однако нет четких клинических признаков, которые можно было бы применить для различия его от других вариантов вирусного энцефалита. Имеют значение анамнестические данные, касающиеся путешествия в эндемические регионы и географической распространенности инфекции. Например, нейромалярию и человеческий африканский трипаносомоз следует подозревать у больного, недавно вернувшегося из Африки, японский энцефалит — если он недавно побывал в Азии, а болезнь Лайма — после посещения эндемических регионов Европы и США. Информация о недавних укусах должна насторожить относительно клещевого энцефалита или даже бешенства, имеет значение указание на контакт с пациентами с детскими экзантематозными болезнями или полиомиелитом. Может пригодиться информация о профессии пациента — например, у лесников риск укусов клещей выше, среди медицинского персонала — высокая вероятность заразиться от инфекционных больных. Стоит обратить внимание и на время года, в которое началась болезнь, — например, японский энцефалит более распространен в дождевые периоды, арбовирусный — в летне-осенние месяцы. Необходимо принимать во внимание различные способствующие факторы, в частности, факт наличия иммуносупрессии или назначенную медикаментозную терапию. Пациенты после трансплантации органов очень склонны к оппортунистическим инфекциям типа листериоза, аспергиллеза и криптококкоза, а больные СПИДом — к различным нейроинфекциям, в частности, ГЭ, вызванному ВПГ-2, либо инфицированию ЦМВ.

Данные физикального обследования

При основательном физикальном обследовании можно обнаружить признаки системного заболевания, например, дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта. Кожная сыпь может указывать на ВВО и другие вирусные (корь) или невирусные (риккетсиоз) причины. Признаки укусов имеют значение при подозрении на болезнь Лайма или бешенство. Наличие простого герпеса при ГЭ в настоящее время диагностической ценности не имеет.

При неврологическом обследовании обнаруживаются признаки очагового поражения нервной системы, например, синдромы лобной или височной долей, афазия, изменения личности, фокальные судороги, типичные для ГЭ, но подобная фокализация может быть минимальной при остром вирусном энцефалите и она не имеет диагностической ценности для определения болезнетворного возбудителя. В настоящее время признано, что приблизительно 20% случаев ГЭ являются относительно доброкачественными и атипичными, без классических очаговых симптомов. Иногда наблюдается подъем внутричерепного давления, обычно на начальных стадиях болезни. При наличии признаков вовлечения периферической нервной системы вероятность ОРЭМ или энцефалита, вызванного ЦМВ, ВВО или вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), довольно высока — все они дают клиническую картину поражения как центральной, так и периферической нервной системы. Миелит или полиомиелит нетипичны для ГЭ, а только свидетельствуют о вероятности инфицирования вирусом полиомиелита, энтеро- или аденовирусом (в частности, вирусами Западного Нила и японского энцефалита).

Данные вспомогательных исследований

Последние относятся как к общемедицинским, так и к специальным неврологическим.

Рис. 1. Герпетический энцефалит. МРТ в Т2-взвешенном режиме: видна широкая зона усиленного сигнала в правой височной доле с несколько меньшим вовлечением левой.

Общемедицинские обследования включают общий и биохимический анализ крови. Лейкоцитоз типичен для ОРЭМ, относительный лимфоцитоз может встречаться при вирусном энцефалите. Лейкопения наблюдается при риккетсиозах, очень высокая СОЭ дает основания подозревать туберкулез или злокачественное новообразование. В случае вероятности нейромалярии следует провести исследование крови в толстой капле. При подозрении на дисметаболическую энцефалопатию необходимо тщательно провести биохимический скрининг. При вероятности туберкулеза, микроплазменной инфекции, злокачественных новообразований и легионеллеза следует обязательно выполнять обзорную рентгенографию легких. Серологические исследования диагностически ценны, однако для получения результатов требуется как минимум одна неделя, следовательно, они малоактуальны в острых случаях. Однако холодовые агглютинины можно выявить достаточно быстро и в случае положительных результатов это указывает на наличие микоплазм; при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА) можно быстро идентифицировать антитела к арбовирусам. Посев материала различных участков организма на вирусы помогает в постановке окончательного диагноза, но, по мнению многих врачей, его редко можно использовать в острой фазе нейроинфекции.

Специальные неврологические исследования начинаются с методик визуализации ЦНС при помощи компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии, для быстрого исключения внутричерепной опухоли или абсцесса, а также получения специальной диагностической информации. МРТ является методом выбора при подозрении на вирусный энцефалит. Головной мозг на КТ при ГЭ может иметь нормальный вид, особенно в начале болезни, а в типичных случаях видны зоны повышенной плотности в одной или обеих височных долях. МРТ обладает чувствительностью на начальных фазах ГЭ, хотя иногда при данной инфекции наблюдается нормальная картина. Типичными МРТ-признаками ГЭ являются участки локального отека в височных долях, орбитальных зонах лобных долей, коре островка и углового завитка, особенно при усилении гадолинием. При выраженном отеке головного мозга происходит смещение срединных структур последнего. Некоторые типы вирусного энцефалита (например, японский и восточный конский) также связаны с типичными изменениями на МРТ. Функциональная нейровизуализация, в частности ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), в случае возможности ее проведения дает дополнительную информацию при вирусном энцефалите — например, наличие гипоперфузии височной доли при ГЭ. ЭЭГ нужно проводить во всех случаях энцефалита, она особенно информативна для дифференциации между энцефалитом и дисметаболической энцефалопатией. По результатам данного исследования определяются патологические изменения при ГЭ, в частности, раннее неспецифическое замедление или периодические латерализированные эпилептоформные разряды (ПЛЭР), хотя они и не являются патогномоничными.

При условии исключения при помощи методик нейровизуализации внутричерепного плюс-процесса, массивного отека головного мозга или смещения срединных структур, при подозрении на энцефалит следует провести люмбальную пункцию с последующим анализом ликвора. При наличии выраженного отека во многих клиниках считается необходимым перед проведением собственно процедуры для снижения внутричерепного давления кратковременно пролечить больного стероидами или манитолом. Хотя, согласно статистическим данным, примерно у 5% пациентов с ГЭ состав СМЖ нормальный, при такой патологии в ней обнаруживаются лимфоциты в количестве 10–200/мм³ и повышение уровня белка до 0,6–6 г/л. Низкий уровень глюкозы ликвора нетипичен для вирусного энцефалита, тем не менее в таких случаях следует подумать о возможности туберкулезного менингоэнцефалита. Ксантохромия СМЖ при ГЭ не является специфическим признаком. Диагностика вирусного энцефалита намного облегчилась после внедрения ПЦР ликвора. В хорошей лаборатории она будет положительной на ДНК ВПГ приблизительно в 95% случаев в первую неделю заболевания, причем ложно-отрицательные результаты чаще всего наблюдаются в первые 24–48 часов заболевания и через 10–14 дней лечения. Специфичность метода достигает более 95%, он также применяется в диагностике вирусного энцефалита другой этиологии, например, вызванного ЦМВ, ВВО, вирусом гриппа или энтеровирусной инфекцией. Однако в подобных случаях ПЦР не обладает большой ценностью при лечении процесса в острой фазе в результате позднего получения результатов. Биопсия головного мозга после внедрения в лечение ацикловира, а в диагностику — ПЦР ликвора в настоящее время выполняется крайне редко, хотя иногда ее следует рассматривать при серьезных сомнениях относительно причины заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Оно является общим и специфическим.

Общее лечение в целом является поддерживающим. Фокальные или генерализированные судороги следует эффективно лечить антиконвульсантами, как правило, внутривенным введением фосфенитоина. Незначительное повышение внутричерепного давления, часто наблюдающееся при вирусном энцефалите, не требует лечения. При его умеренном повышении наблюдается клиническое ухудшение и развитие отека диска зрительного нерва, а при сильном — сглаживание борозд и смещение срединных структур головного мозга по данным визуализационных методик. Такие состояния следует лечить внутривенным введением маннитола или стероидов. Несмотря на дефицит доказательной базы, мы обычно не отменяем гормоны после начала лечения энцефалита противовирусными агентами. В случае быстрого повышения внутричерепного давления, сопровождающегося клиническим ухудшением и не реагирующего на консервативное лечение, необходимо серьезно рассмотреть целесообразность нейрохирургической декомпрессии, которая единственная часто помогает сохранить жизнь больному. Кроме того, следует быстро диагностировать и соответственно скорригировать другие осложнения типа водно-электролитного дисбаланса, вторичных бактериальных инфекций, аспирационной пневмонии, дыхательной недостаточности и сердечных расстройств. Стероиды часто используются и при ОРЭМ, однако в настоящее время еще не было плацебо-контролированных исследований, которые доказали бы их эффективность в случае данной патологии.

При отсутствии противовирусной терапии при ГЭ умирает более 70% больных. Специфическим методом лечения является внутривенное введение ацикловира, нуклеозидного аналога, специфически воздействующего на клетки, инфицированные вирусом, чем объясняется его высокая безопасность и низкая токсичность. Данный препарат привел к революции в лечении и прогнозе ГЭ, хотя даже при его использовании смертность составляет 28% через 18 месяцев после начала лечения. Если у пациента подозревается ГЭ, ацикловир следует начинать вводить как можно быстрее в дозе 10 мг/кг трижды в день. Если диагноз ГЭ подтвержден ПЦР СМЖ или обнаружены характерные изменения на МРТ, курс лечения препаратом составляет 14 дней. На протяжении данного периода следует тщательным образом контролировать функции почек, поскольку иногда терапия ацикловиром сопровождается почечной недостаточностью. Препарат следует отменять только после однозначной постановки альтернативного диагноза, в противном случае клиническое ухудшение после отмены лечения будет тяжело интерпретировать и еще сложнее лечить. В случае подозрения на ГЭ и отрицательных результатов ПЦР ликвора и МРТ лечение достаточно простое. В нашей клинике обычно назначается ацикловир на протяжении 10 дней. Предложенная схема лечения подытожена на рисунке 2. Прогноз при ГЭ лучше у молодых пациентов, с продолжительностью болезни до 4 дней и суммой баллов по шкале ком Глазго до 6 на момент начала терапии ацикловиром. В некоторых центрах ПЦР СМЖ выполняется повторно к концу лечения данным препаратом, а для профилактики рецидивов рекомендуется более длительный курс. Доказательная база для такого подхода не разработана и он не относится к рутинным методам терапии. Однако Объединенная группа по изучению противовирусной терапии недавно начала исследование, в котором выясняется данная проблема, а также будет определена эффективность 90-дневного курса перорального ацикловира после завершения 14-дневного курса инфузий. Следовательно, такая практика может стать стандартом лечения в ближайшем будущем. При энцефалите, вызванном ЦМВ, в частности, на фоне ВИЧ-инфекции, рекомендуется комбинированное лечение внутривенным ганцикловиром плюс/минус фоскарнет, хотя доказательная база такой схемы пока не наработана.

Рис. 2. Предложенная схема базисного лечения при подозрении на ГЭ.

Подготовил Юрий Матвиенко