Меропенем: использование при лечении интраабдоминальных инфекций*

Сокращенное изложение

Lowe M. N, Lamb H. M.
Drugs 2000, Sep; 60 (3): 619-646

*Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.

4.1. Инфекции средней тяжести

Удовлетворительный клинический ответ был достигнут у 92 и 98% пациентов с внутрибрюшными инфекциями средней тяжести, получавших меропенем в дозе 1,5 г/день, в противовес 94 и 96% получавших имипенем/циластатин в дозах 1,5 или 2 г/день в двух многоцентровых рандомизированных исследованиях (табл. 3). Подобные результаты (95 в противовес 98%) были получены в итальянском исследовании, в котором пациенты получали меропенем в дозе 3 г/день, однако доза имипенема/циластатина не была высокой — 1,5 г/день.

Бактериологический ответ (95–98% для обоих препаратов) был подобен клиническому в обоих исследованиях, хотя в остальных исследованиях, предоставивших результаты с учетом патогенов, были зарегистрированы более низкие уровни (87% для меропенема по сравнению с 93% для имипенема/циластатина).

4.2. Средней тяжести/тяжелые инфекции

4.2.1. Сравнение с имипенемом/циластатином

Клинический ответ

У пациентов с тяжелыми/средней тяжести инфекциями клинический ответ у пациентов, получавших меропенем, был подобен таковому у лечившихся имипенемом/циластатином (оба препарата по 1 г каждые 8 час.) в 3 многоцентровых рандомизированных исследованиях (табл. 4). В данных исследованиях у пациентов, получавших меропенем, клинический ответ достигал 96–100%, тогда как у пациентов, лечившихся имипенемом/циластатином, — от 94 до 97%.

При контрольной оценке (как правило, через 2–4 недели по окончании лечения) клинические реакции у пациентов, подвергнутых оценке, были подобными результатам, полученным в конце лечения.

Бактериологический ответ

У пациентов, получавших меропенем, удовлетворительные показатели бактериологической эрадикации были достигнуты у 84–96%, а у больных, лечившихся имипенемом/циластатином, — 81–100% (табл. 4).

При анализе результатов по возбудителям меропенем и имипенем/циластатин обеспечивали подобные уровни эрадикации грамотрицательных бактерий в дозах 3 г/день (87–95% по сравнению с 93–100%) в 3 многоцентровых исследованиях (таблица 5). Что касается грамположительных микроорганизмов, то были получены различные уровни эрадикации при лечении меропенемом (80–100%) и имипенемом/циластатином (90–100%). Хотя меропенем и имипенем/циластатин обеспечивают подобные высокие уровни эрадикации анаэробных бактерий, количество изолятов в 2-х из 3-х исследований было небольшим (табл. 5). На основании таких результатов не следует проводить статистическое сравнение.

4.2.2. Сравнение с комбинацией цефотаксим плюс метронидазол

Клинический ответ

Результаты трех клинических исследований, в которых сравнивались меропенем и цефалоспориновая схема (то есть антимикробная схема на основе цефалоспоринового антибиотика) [цефотаксим (1 г или 2 г каждые 8 часов) плюс метронидазол (0,5 г каждые 8 часов)], противоречивы (табл. 4). Однако у пациентов, получавших меропенем (1 г каждые 8 часов), частота клинического успеха была выше (91–95%) во всех исследованиях.

В одном из исследований было засвидетельствовано, что у пациентов, лечившихся меропенемом, значительно чаще достигался удовлетворительный клинический ответ по сравнению с пациентами, получившими цефалоспориновую схему (95% в противовес 75%; р = 0,008) (табл. 4). Однако в другом исследовании пациентов с ограниченным и разлитым перитонитом среди больных, получавших цефалоспориновую схему, частота успеха была значительно выше по сравнению с пациентами, лечившимися меропенемом (100% в противовес 91%; р = 0,008). Такая заметная разность относительно клинической реакции может объясняться определенным дисбалансом между группами лечения: большая часть пациентов группы меропенема получила балл по шкале АРАСНЕ ІІ от 11 до 20 (19 по сравнению с 12% пациентов, получавших цефотаксим плюс метронидазол), они чаще нуждались в установке назогастральных зондов (74 по сравнению 59%), постоянных катетеров (68 по сравнению с 55%) и, что более важно, инфекции у них были связаны с предшествующими операциями на брюшной полости (9 по сравнению с 1 пациентом).

А в третьем исследовании меропенем 3 г/день обеспечивал такую же частоту клинического успеха, как и цефотаксим (по 1 г каждые 8 часов), плюс метронидазол (0,5 г каждые 8 часов) у пациентов с различными серьезными бактериальными инфекциями (табл. 4); у 76% пациентов в данном исследовании имели место интраабдоминальные инфекции.

Бактериологический ответ

Частота бактериологической эрадикации, обусловленная меропенемом, была подобной таковой при использовании цефотаксима с метронидазолом в двух исследованиях (табл. 4).

При проведении анализа по патогенам в 2 исследованиях (табл. 5) меропенем приводил к такой же частоте эрадикации грамотрицательных и анаэробных патогенов, как и цефалоспориновая схема в одном исследовании. Во втором исследовании меропенем оказался значительно эффективнее цефалоспориновой схемы в отношении грам­отрицатель­ных возбудителей (94 по сравнению с 81%), хотя статистический анализ не проводился.

И в том, и в другом исследовании цефалоспориновая схема оказалась несколько более эффективной против грамположительных патогенов, при этом уровень эрадикации достигал 100% по сравнению с 89% и 93%. Выделено всего 13 грамположительных изолятов в одном исследовании, а в другом исследовании статистические данные не приводились.

4.2.3. Сравнение со схемой клиндамицин плюс тобрамицин

Клинический ответ

По данным Вильсона меропенем (по 1 г каждые 8 часов) по сравнению со схемой клиндамицин (по 0,9 г каждые 8 часов) плюс тобрамицин (15 мг/кг/день) обеспечивал подобную частоту клинического успеха в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании (табл. 4); частота достигала 96% в результате лечения меропенемом и 93% после применения схемы клиндамицин плюс тобрамицин. Такая частота удовлетворительного клинического ответа реакции сохранялась при контрольном обследовании, проведенном через 4–14 и 28–41 дней по завершении курса анти­биотико­терапии.

Бактериологический ответ

Частота бактериологического успеха составляла 96 и 93% соответственно после лечения меропенемом и комбинацией клиндамицина с тобрамицином (табл. 4). Данные показатели улучшались до 100% в обеих группах лечения при контрольном обследовании, выполненном через 4–14 дней по завершении курса антибиотикотерапии до 42-го дня в группе, получавшей аминогликозиды, по сравнению с 94% пациентов в группе меропенема.

На фоне лечения меропенемом частота эрадикации была несколько выше (по сравнению со схемой клиндамицин плюс тобрамицин) относительно грамотрицательных (99 по сравнению с 90%), грамположительных (99 по сравнению с 90%) и анаэробов (97 по сравнению с 87%), однако статистический анализ не приводился.

4.3. Тяжелые инфекции

Клиническая эффективность меропенема и имипенема/циластатина была подобной в 2х сравнительных исследованиях, включавших пациентов с серьезными инфекциями. В каждую группу входило свыше 50 пациентов с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями (табл. 4). В двух исследованиях интраабдоминальных инфекций при использовании меропенема в дозе 3 г/день частота клинического успеха составляла 82 и 96% по сравнению с 81 и 77% у пациентов группы имипенема/циластатина.

Рецидив интраабдоминальной инфекции был зафиксирован в период наблюдения у 1 пациента, получавшего меропенем, и 3 пациентов, лечившихся имипенемом/циластатином (по данным одного исследования, предоставившего подробную информацию). Среди пациентов, эмпирическое лечение которых было безуспешным, в целом у 11 из 14 пациентов развивались инфекции в результате предшествующей операции, подтверждая тот факт, что данные пациенты принадлежали к категории лиц, тяжело поддающихся лечению.

Частота бактериологического успеха также была подобной при применении меропенема и имипенема/циластатина (68 и 78% по сравнению с 70 и 70%; табл. 4). Хотя подробности бактериологического ответа по причинным патогенам и суперинфекции были приведены в каждом исследовании, детализации по конкретным инфекциям не было и поэтому обсуждаться это не будет.

Хорошие результаты при лечении меропенемом также были получены в 3-х других рандомизированных исследованиях, включавших пациентов с тяжелыми инфекциями, однако доля интраабдоминальных инфекций была небольшой. Удовлетворительный клинический ответ был достигнут у 10 из 13 пациентов, получавших меропенем 3 г/день, в противовес 5 из 7 пациентов, лечившихся имипенемом/циластатином в дозе 3 г/день, в одном исследовании, а также у 3 из 3 в противовес 3 из 5 пациентов в другом. В последнем исследовании, с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше, у 4 из 7 пациентов, лечившихся меропенемом 3 г/день, и у 2 из 3-х пациентов, получавших цефуроксим 4,5 мг/день плюс гентамицин 4 мг/день, был достигнут удовлетворительный клинический результат.

4.4. Эффективность в зависимости от зоны инфекции

В клинических исследованиях по изучению эффективности антибактериальной терапии при лечении интраабдоминальных инфекций с включением смешанных групп пациентов с инфекциями, локализированными в различных анатомических зонах, не при всех локализациях результаты лечения были подобными; инфекции нижних отделов ЖКТ имели тенденцию к худшему результату, чем инфекции иной локализации, включая аппендицит (секция 1).

В ретроспективном анализе 4 клинических исследований на фоне меропенема постоянно достигалась удовлетворительная реакция более чем у 89% пациентов, независимо от анатомической локализации интраабдоминальной инфекции (n = 217; рис. 3). Группа сравнения была сформирована достаточно хорошо (n = 212), однако статистический анализ не был адекватным, поскольку данные были собраны из различных клинических исследований. Все схемы лечения, возможно, за исключением имипенема/циластатина, давали наиболее быстрые результаты при осложненном аппендиците (рис. 3).

Рисунок 3. Клиническая и бактериологическая эффективность меропенема (МЕМ) в противовес препаратам сравнения при эмпирическом лечении интраабдоминальных инфекций в зависимости от анатомической локализации. МЕМ назначался в дозе по 1 г каждые 8 часов (n = 217). Сравнительные схемы включали имипенем/циластатин по 1 г каждые 8 часов (ИМП/Ц; n = 81), цефотаксим 2 г плюс метронидазол 0,5 г каждые 8 часов (ЦФТ + МТР; n = 42) и клиндамицин 0,9 г плюс тобрамицин 5 мг/кг каждые 8 часов (КМ + ТМ; n = 89). Данные получены из анализа 4 рандомизированных исследований с включением 429 пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Инфекции верхних отделов ЖКТ (ИВЖКТ) включали осложненный холецистит, холангит, перфоративную желудочную или дуоденальную язву, интраабдоминальный абсцесс, инфекции поджелудочной железы и перфорации верхних отделов тонкой кишки. Осложненный аппендицит (ОА) преимущественно являлся перфоративным. Инфекции нижних отделов ЖКТ (ИНЖКТ) в основном были представлены перфорациями толстой кишки, интраабдоминальными абсцессами, вторичными к ишемии подвздошной и толстой кишки, перфорациями в результате странгуляционной кишечной непроходимости.

Эффективность меропенема также сохранялась при разлитом и ограниченном перитоните (рис. 4), а также у пациентов с сопутствующей септицемией. В 3 клинических исследованиях, представивших данные относительно результата лечения у пациентов с септицемией, меропенем 3 г/день обеспечивал клинический успех у 3 из 3 пациентов в 2 исследованиях и у 35 из 38 пациентов в третьем.

Рисунок 4. Эффективность меропенема (МЕМ) по 1 г каждые 8 часов по сравнению с ими­пене­мом/цила­статином (ИМП/Ц) по 1 г каждые 8 часов (а) и схемой цефотаксим (ЦФТ) плюс метронидазол (МТР) по 0,5 г каждые 8 часов (б) в зависимости от распространенности перитонита. Данные получены в двух исследованиях, в которых сообщалось о частоте клинического успеха при ограниченном и разлитом перитоните. Клиническим успехом считалось полное исчезновение или регресс симптоматики в конце лечения.

4.5. Персистенция патогенов и суперинфекции

Суперинфекции и бактериологические неудачи были задокументированы во многих исследованиях. В исследованиях с указанием бактериологических результатов о бактериологической неудаче сообщалось у 4–16% пациентов (табл. 4), а самыми частыми персистирующими микроорганизмами после лечения меропенемом были E. colі, другие Enterobacteriaceae, виды Streptococcus и P. aeruginosa. Фенотипы резистентности персистентных патогенов не были описаны ни в одном из исследований.

Данная картина соответствует обзору 6-ти клинических исследований, в которых сообщалось о частоте эрадикации, достигнутой на фоне лечения меропенемом у пациентов с интраабдоминальными инфекциями при анализе по виду возбудителя. Частота эрадикации превышала 90% для E. colі (n = 185), К. pneumoniae (n = 26), B. fragilis (n = 67) и S. epidermidis (n = 14). Частота эрадикации других патогенов составляла 78% для E. faecalis, 80% для E. cloaceae (n = 10) и 89% для P. aeruginosa (n = 28).

О случаях суперинфекции в группе меропенема сообщалось в 3 исследованиях: они наблюдались у 2 из 48 пациентов, 5 из 82 пациентов и у 9 из 94 пациентов. Подобные уровни суперинфекции наблюдались в сравниваемых схемах: у 3 из 52 больных в группе цефотаксима плюс метронидазол, 12 из 8 и 5 из 81 пациентов, получавших имипенем/циластатин. Возбудителями, вызывавшими суперинфекции (сообщение из 2 исследований), являлись штаммы E. faecalis и коагулазоотрицательные стафилококки в одном исследовании, E. coli (2 изолята), К. oxytoca (1), E. enterogenes (1), виды Enterococcus (1), S. milleri (3), Pepto Streptococcus (1), C. innocuum (1), B. fragilis (3) другие виды Bacteroides (5), Fusobacterium prausnitzii (1) и виды Candida (1) в другом исследовании. О резистентных микроорганизмах, вызывавших суперинфекцию, сообщалось в одном исследовании — это были энтерококки, S. milleri и коагулазоотрицательные стафилококки; 10 штаммов были резистентными к меропенему по сравнению с 9 резистентными к имипенему/циластатину.

5. Фармакоэкономический анализ

В данном разделе приводится краткий обзор опубликованных фармакоэкономических данных, касающихся меропенема, что играет важную роль при лечении интраабдоминальных инфекций данным препаратом. Анализы стоимости лечения меропенемом отражают прямые затраты, связанные с препаратом; итоги анализа приведены в таблице 7. Недавно было опубликовано исследование, изучавшее только соотношение стоимости-эффективности у пациентов с интраабдоминальными инфекциями.

Таблица 7. Прямые затраты, связанные с препаратом, при использовании меропенема (МЕМ) и имипенема/циластатина (ИМП/Ц): результаты 3 анализов затрат

[а] Курсы валют на 20 июня 2000 года: 1 амер. $ = A$0,38 =£0,66 = Pta172,39.

[б] Данные приведены из графика.

рвд — раз в день, НД — данные не доступны, Pta — испанская песета.

В отличие от имипенема/циластатина, меропенем можно назначать в виде болюсной инъекции или инфузии (секция 7). В 2 клинических исследованиях у пациентов с интраабдоминальными инфекциями меропенем назначался в виде болюсной инъекции более, чем половине (≤60%) пациентов.

В двух анализах стоимости при сравнении путей введения меропенема болюсное назначение ассоциировалось с экономией средств приблизительно на 30% в австралийском исследовании (табл. 7) и 45% в британском исследовании по сравнению с инфузией препарата. Экономия была связана с использованием меньшего количества дополнительных расходных материалов и со снижением трудовых затрат в одном исследовании. Какие-либо отличия в общих прямых затратах на различные схемы лечения меропенемом и имипенемом/циластатином были преимущественно связаны с различными путями введения (табл. 7).

Интересно, что стоимость схемы цефтазидим 2 г плюс метронидазол 0,5 г, вводимых трижды в день путем инфузии, составляла приблизительно 110 англ. фунтов по сравнению с 90 англ. фунтов для меропенема по 1 г каждые 8 часов.

Продолжительность госпитализации (основная статья медицинских расходов) также оказывала влияние на общую стоимость лечения. В двух из трех клинических исследований пациентов с интраабдоминальными инфекциями приводились данные о средней продолжительности госпитализации при лечении меропенемом по сравнению со схемой цефотаксим плюс метронидазол (11,5 по сравнению с 11,7 дней) и ими­пене­мом/цила­статином (17 по сравнению с 16,9 дней). Однако по данным последнего исследования, сроки госпитализации значительно сократились при лечении меропенемом по сравнению со схемой клиндамицин плюс тобрамицин (8 в противовес 9,4 дней; р = 0,01).

Ретроспективный анализ “стоимость-эффективность”, в котором сравнивался меропенем и имипенем/циластатин, выполнялся в исследовании Басоли и сотр. Однако данный анализ был основан на исследовании, в котором использовались неэквивалентные дозы двух препаратов (имипенем/циластатин 1,5 мг/день по сравнению с меропенемом 3 г/день). Данный фактор, вероятно, оказывает значительное влияние на результаты анализа при учете только прямых затрат. Было засвидетельствовано, что лечение имипенемом/циластатином 1,5 г/день обходилось пациенту в 3,6 млн итал. лир/день по сравнению с 4,5 млн итал. лир/день при лечении более высокими дозами меропенема.

6. Переносимость

Переносимость меропенема оценивалась во многих анализах безопасности, проведенных у пациентов с разнообразными инфекциями, включая интраабдоминальные. В данном обзоре сосредоточено внимание на результатах переносимости, полученных из клинических исследований меропенема по сравнению с другими схемами лечения, у 9514 пациентов. В настоящем обзоре оцениваются данные 46 исследований (45 сравнительных и 1 несравнительное), в которых сравнивался меропенем (5026 случаев лечения) с имипенемом/циластатином (1801 случай лечения), цефалоспориновыми схемами (2423 случая лечения) и схемой клиндамицин плюс тобрамицин (527 случаев лечения). Самыми частыми типами инфекций являлись инфекции нижних дыхательных путей (2196 случаев лечения), интраабдоминальные инфекции (2131 случай лечения) и инфекции мочевыводящих путей (1192 случая лечения). Дети также были включены в данный обзор (926 случаев лечения).

6.1. Профиль переносимости

Общая частота побочных явлений, побочных эффектов, связанных с лечением (однозначно, вероятно или возможно связанных с препаратом), побочных эффектов, приводивших к отмене препарата или смерти, была подобной при использовании меропенема и препаратов сравнения (рис. 5). Данные результаты в основном подтверждаются другими исследованиями с включением пациентов с интраабдоминальными инфекциями, они свидетельствуют о подобной частоте клинических побочных эффектов при использовании меропенема и препаратов сравнения.

Рисунок 5. Доля случаев лечения, ассоциируемых с побочными явлениями, побочными эффектами, связанными с лечением, отменой лечения и смертью при терапии меропенемом и схемами сравнения. Данные получены из анализа безопасности 46 клинических исследований у пациентов с тяжелыми инфекциями, включая интраабдоминальные. Большинство пациентов получали внутривенно меропенем в дозе 0,5 г (n = 1215) или 1 г (n = 2391) каждые 8 час. Дозы препаратов сравнения соответствовали рекомендациям производителей.

Побочными эффектами, связанными с препаратом, в группе меропенема чаще всего были диарея (2,3%), сыпь (1,4%), тошнота/рвота (1,4%) и воспаление в месте инъекции (1,1%; рис. 6). Другие эффекты (головная боль, зуд, боли в животе, сепсис) встречались с частотой ниже 0,4%. Доказательства, что частота диареи, сыпи или тошноты/рвоты были связаны с дозой меропенема, отсутствуют.

Рисунок 6. Сравнительная частота побочных эффектов, связанных с препаратом, возникавших более чем у 1% пациентов, получавших меропенем по 0,5 г или по 1 г каждые 8 час. или же антибактериальные препараты сравнения. Дозы препаратов сравнения соответствовали рекомендациям производителя. Данные получены из анализа безопасности 46 клинических исследований у пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями, включая интраабдоминальные. В целом меропенем использовался в 5026 случаях, имипенем/циластатин — в 1801 случае, цефалоспорины — в 2423 случаях и 527 схемах, включавших клиндамицин и аминогликозид.

6.2. Побочные эффекты со стороны ЖКТ

Желудочно-кишечные побочные эффекты, представляющие собой характерные для большинства антибактериальных препаратов отрицательные реакции, вероятно, имеют большее значение у пациентов, недавно перенесших хирургическую операцию на органах брюшной полости. Проблемой имипенема/циластатина является то, что частота тошноты/рвоты связана со скоростью введения и дозой препарата. Однако при лечении меропенемом частота тошноты/рвоты не зависит от дозы и препарат можно назначать без учета скорости инфузии (секция 7).

Желудочно-кишечные побочные эффекты, связанные с имипенемом/циластатином, можно было облегчать до определенной степени путем снижения скорости инфузии препаратов. Данный вариант рассматривался в некоторых исследованиях, в которые включались пациенты с интраабдоминальными инфекциями (имипенем/циластатин вводились путем инфузии на протяжении 30–60 минут); соответственно, частота желудочно-кишечных побочных эффектов в данных исследованиях была низкой (3 случая тошноты и рвоты при лечении ими­пене­мом/цила­статином по сравнению с 2 случаями при лечении меропенемом).

В исследованиях пациентов с интраабдоминальными инфекциями, в которых сообщалась более подробная информация, один случай колита, ассоциировавшегося с C. difficile, наблюдался при лечении меропенемом 3 г/день и один случай также при лечении препаратами сравнения (цефотаксим плюс метронидазол). В двух других исследованиях с проведением анализов кала у пациентов с диареей ни в одном из случаев не обнаруживался токсин C. difficile.

6.3. Судорожная готовность

Проблемой переносимости бета-лактамных препаратов является их токсическое влияние на ЦНС и развитие судорог. С точки зрения влияния на ЦНС меропенем хорошо переносится и поэтому показан пациентам с менингитом. С другой стороны, имипенем/циластатин ассоциируется с риском судорог, особенно при наличии способствующих факторов (например, почечная недостаточность, патология ЦНС или пожилой возраст). Поэтому не рекомендуется превышение дозы 4 г/день по причине вероятной нейротоксичности.

В обзоре 46 клинических исследований, из которых исключались пациенты с менингитом и анамнезом расстройств ЦНС, частота меропенем-ассоциируемых судорог составляла 0,08% от общего числа случаев лечения. Для сравнения: частота судорог при лечении имипенемом/циластатином была 0,28%, при лечении цефалоспориновой схемой — 0,05%. Не сообщалось о судорогах при лечении по схеме клиндамицин плюс аминогликозид. Четыре пациента, у которых возникли судороги при лечении меропенемом, были пожилого возраста, а двое страдали почечной недостаточностью.

В клинических исследованиях пациентов с интраабдоминальными инфекциями, в которых сравнивался меропенем с имипенемом/циластатином, схемой цефотаксим плюс метронидазол или схемой клиндамицин плюс тобрамицин, не было случаев судорог при лечении меропенемом. Судороги отмечались у 2 пациентов, получавших ими­пенем/цила­статин, также был зафиксирован один случай судорог при лечении схемой цефотаксим плюс метронидазол. В большинство исследований не включались пациенты с нарушениями со стороны ЦНС или судорогами в анамнезе.

6.4. Изменения лабораторных показателей

Частота отклонений от нормы лабораторных показателей была аналогичной при лечении меропенемом и имипенемом/циластатином. Однако при использовании цефалоспориновой схемы изменения возникали реже, а при лечении по схеме клиндамицин плюс аминогликозид отклонения наблюдались чаще; статистический анализ данных изменений не проводился. Наиболее частыми изменениями лабораторных показателей (≥ 1% от общего числа случаев лечения) при лечении меропенемом были тромбоцитоз (1,6%), повышение АлАТ (4,3%), АсАТ (3,4%) и щелочной фосфатазы (1,5%).

6.5. Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (> 65 лет) побочные эффекты меропенема наблюдаются чаще по сравнению с молодыми лицами (45 по сравнению с 39%). Однако частота побочных эффектов, связанных с препаратом, и частота отмены лечения, связанной с косвенным действием препарата, были подобными между группами. Аналогичные тенденции наблюдались и в группах имипенема/циластатина и цефалоспориновых группах.

Большинство клинических исследований у пациентов с интраабдоминальными инфекциями, в которых сравнивался меропенем с имипенемом/циластатином, со схемой цефотаксим плюс метронидазол, со схемой клиндамицин плюс тобрамицин, включали определенную долю пациентов пожилого возраста. За исключением 2 пожилых пациентов, получавших меропенем 3 г/день и умерших от осложнений основного заболевания и септического шока, отсутствовали специальные сообщения о побочных эффектах у лиц пожилого возраста, связанных с приемом меропенема.

7. Дозы и пути введения

Меропенем предназначен для монотерапии интраабдоминальных инфекций. В соответствии с рекомендациями производителя меропенем следует вводить внутривенно в дозе от 1,5 до 3 г/день с разделением на три дозы в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенов и состояния пациента. Однако в каждой стране рекомендуемые дозы могут отличаться. Например, в США для лечения интраабдоминальных инфекций у взрослых рекомендуемая доза составляет по 1 г каждые 3 час., а в Великобритании аналогичная доза рекомендуется для лечения перитонита. Меропенем можно вводить в виде внутривенного болюса на протяжении приблизительно 3–5 минут или внутривенной инфузии на протяжении около 15–30 минут.

Рекомендации, касающиеся доз меропенема в особых группах пациентов, приведены в таблице 8. Кроме того, поскольку меропенем выводится при гемодиализе, то в зависимости от типа и тяжести инфекции после сеанса гемодиализа необходимо ввести одну дозу. В настоящее время нет рекомендаций относительно дозы у пациентов, которым выполняется перитонеальный диализ или гемофильтрация; однако установлено, что 45–47% дозы меропенема выводится при постоянной венно-венозной гемофильтрации. Поэтому дозу у таких пациентов необходимо увеличивать по крайней мере на 1 г ежедневно.

Таблица 8. Рекомендуемые дозы
внутривенного меропенема в особых группах пациентов

[а] Доза не корригируется при КК >3 л/час.

КК — клиренс креатинина.

8. Место меропенема в лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями

Антибактериальная терапия является только частью схемы лечения интраабдоминальных инфекций. Раннее лечение, адекватная хирургическая операция и коррекция дыхательных, гемодинамических и желудочно-кишечных расстройств также является ключевым элементом. Поэтому однозначно роль какой-либо антибактериальной схемы тяжело выяснить, однако она необходима для снижения частоты осложнений — абсцессов или перитонита, а также раневой инфекции.

Ведущее значение в дискуссиях относительно эффективного лечения интраабдоминальных инфекций является покрытие широкого спектра возбудителей первичным эмпирическим лечением, однако в настоящее время соглашение по данному вопросу не достигнуто. В лечении более легких внебольничных инфекций многие вопросы касаются необходимости внедрения схемы с более широким покрытием, нежели основные факультативные и облигатные анаэробы. Такая точка зрения поддерживается специально спланированным исследованием Христоу и сотр., в котором демонстрируются подобные клинические результаты при лечении препаратами широкого спектра (имипенем/циластатин) и более узкого спектра (цефокситин) у пациентов с интраабдоминальными инфекциями средней степени тяжести. Это наводит на мысль, что антибактериальные схемы широкого спектра необходимо резервировать для лечения второй линии или для лечения более тяжелых или сложно поддающихся терапии инфекций.

Другой проблемой использования препаратов широкого спектра при каких-либо бактериальных инфекциях является возможное развитие такого нежелательного явления, как бактериальная резистентность. Однако, по данным Христоу и сотр., резистентность развивалась значительно чаще при лечении цефокситином, нежели ими­пене­мом/цила­статином (12 по сравнению с 1; р = 0,003). К тому же безуспешное лечение привело к смерти двух пациентов, получавших цефокситин. Следовательно, препараты более широкого спектра приносят дополнительную пользу пациентам данной группы.

При лечении более тяжелых или внутрибольничных инфекций была четко за­свидетельство­вана необходимость широкого антибактериального покрытия, что может спасти жизнь. Внутрибольничные интраабдоминальные инфекции ассоциируются с более высокой заболеваемостью и смертностью. К тому же засвидетельствовано, что частота случаев безуспешного лечения растет при увеличении тяжести инфекции (оцененной по шкале АРАСНЕ ІІ).

Меропенем является препаратом широкого спектра с активностью против грам­поло­житель­ных, грамотрицательных и анаэробных бактерий. В качестве эмпирической монотерапии меропенем обеспечивает удовлетворительный клинический ответ более чем у 90% пациентов с инфекциями средней тяжести, приобретенными преимущественно вне больницы. Эффективность меропенема была подобна таковой у других стандартных схем лечения пациентов данной группы; бактериологические результаты не свидетельствуют о каких-либо отличиях между схемами лечения.

Для лечения интраабдоминальных инфекций средней тяжести доступен широкий спектр эффективных методик, следовательно, для каждого пациента важен адекватный выбор. Хотя меропенем мало отличается от стандартных схем лечения (схема цефотаксим плюс метронидазол, схема клиндамицин плюс тобрамицин) по эффективности у пациентов данной категории, все же он обладает некоторыми теоретическими преимуществами. Являясь бета-лактамным препаратом, меропенем не оказывает нефро- или ототоксического действия, которое ассоциируется с лечением аминогликозидами, следовательно, не нужно контролировать уровень препарата в крови или функцию почек. Он также характеризуется простотой применения, так как вводится в виде одного препарата и относительно легко в отличие от схем, включающих несколько лекарств. Упомянутые данные наводят на мысль, что затраты, связанные с введением препарата, на 18% ниже при лечении меропенемом по сравнению с комбинированными схемами.

Меропенем и имипенем/циластатин также показывают подобную эффективность при лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями средней тяжести. Такие клинические результаты получены, невзирая на незначительные отличия между их профилями активности in vitro. Например, меропенем обладает более сильной активностью против грам­отрицатель­ных микро­организмов, имипенем — против грамположительных, а меропенем более стабилен к гидролизу сериновыми бета-лактамазами.

Однако меропенем и имипенем/циластатин отличаются по профилю переносимости. Риск судорог при лечении меропенемом сравнителен с цефалоспоринами. С другой стороны, имипенем/циластатин ассоциируются с риском судорог, как правило, в особых группах пациентов. С учетом этого, меропенем можно назначать пациентам с расстройствами ЦНС в максимальной дозе — 6 г/день, тогда как максимальная доза имипенема/циластатина составляет 4 г/день. Другим отличием, потенциально важным для пациентов, перенесших операции на брюшной полости, является то, что желудочно-кишечные побочные эффекты имипенема/циластатина зависят от скорости введения и дозы. Хотя этого можно избежать замедлением введения препарата, все же имипенем отличается от меропенема, который можно назначать, невзирая на данный фактор.

В некоторых исследованиях у пациентов с инфекциями умеренной степени тяжести меропенем назначался успешно в низких дозах 1,5 г/день, подобные результаты достигались при лечении имипенемом/циластатином в дозе 1,5 или 2 г/день. Упомянутые находки противоречат двум другим исследованиям, которые сообщают о безуспешном лечении имипенемом/циластатином 1,5 г/день у 19–24% пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Данные исследования наводят на мысль, что для достижения лучшего результата могут понадобиться высшие дозы имипенема/циластатина. Поэтому для подтверждения, что дозы карбапенемов 1,5 г/день и 3 г/день равноценны у пациентов с инфекциями средней тяжести, необходимы дальнейшие исследования.

С другой стороны, меропенем обеспечивает удовлетворительный клинический ответ у 80% пациентов с тяжелыми инфекциями, большинство которых лечилось в палатах интенсивной терапии, и данные инфекции были внутрибольничными. Частота успеха была выше или подобой таковой при лечении имипенемом/циластатином в тех же исследованиях, хотя имеющееся количество пациентов не позволяет провести статистическое сравнение между двумя препаратами. В одном исследовании большинство неудач наблюдалось среди пациентов, у которых инфекции возникали вследствие предшествующих хирургических операций, то есть у пациентов, которых особенно тяжело лечить.

Бактериологические данные также недоступны у пациентов с тяжелыми интра­абдоми­наль­ными инфекциями, хотя Колардин и сотр. свидетельствуют, что высокие дозы 6 г/день или комбинационная схема необходимы при инфекциях, вызванных устойчивыми патогенами, такими как P. aeruginosa. Для подтверждения эффективности меропенема необходимы дальнейшие исследования с вовлечением пациентов с тяжелыми инфекциями или исследования с распределением пациентов по тяжести инфекции.

Следовательно, расширенные сравнительные клинические данные свидетельствуют, что меропенем можно использовать эффективно в качестве эмпирической монотерапии при интраабдоминальных инфекциях средней и тяжелой степени. Данный препарат также характеризуется высочайшей эффективностью при самых тяжелых инфекциях, хотя опыт применения в таких случаях в достаточной степени не наработан. По сравнению со стандартными комбинационными схемами, меропенем обладает преимуществами простоты введения без необходимости мониторинга. Он также лучше переносится, нежели имипенем/циластатин, в частности, со стороны ЦНС с возможностью назначения максимальных доз, что может быть особенно полезно у пациентов с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями.

Сокращенное изложение Федора Юрочко