Побочные эффекты фторхинолонов:
влияние на выбор антибиотика

Федор Юрочко

Primum non nocere

С момента появления первых фторированных хинолонов для клинического использования в конце 1980-х годов новая группа антибиотиков стремительно ворвалась в тесный круг антибактериальных препаратов. Сначала предполагалось, что они будут назначаться при инфекциях мочевыводящих путей, однако очень благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства, а также довольно широкий спектр их антибактериальной активности заинтересовал врачей других специальностей. С тех пор на рынке появилось много новых препаратов, однако часть фторхинолонов была снята с регистрации на различных этапах, прежде всего по причине выраженных побочных эффектов. Определенные побочные эффекты фторхинолонов и по сей день остаются в центре внимания клиницистов, поскольку они могут даже угрожать жизни пациента.

Фторхинолоны широко применяются в медицине благодаря их совершенной активности в отношении возбудителей как госпитальных, так и внебольничных инфекций, благоприятным фармакокинетическим свойствам и в большинстве случаев хорошему профилю безопасности. Рядом консенсусов фторхинолоны рекомендуется применять в качестве эмпирического лечения первой линии при различных инфекциях дыхательных путей и мочеполовой системиы, а также при других инфекциях.

Классификация фторхинолонов

Фторхинолоны, одобренные на сегодняшний день Администрацией по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), разделяются на четыре поколения (см. табл.), каждое из которых отличается по спектру антибактериальной активности. По сравнению со своими предшественниками фторхинолоны третьего и четвертого поколений несколько более активны против грамотрицательных возбудителей и намного активнее в отношении грамположительных микроорганизмов (в частности стрептококков), атипичных возбудителей и в ряде случаев — против анаэробов. Помимо повышенной активности, новые препараты, такие как моксифлоксацин и тровафлоксацин, высокоактивны против анаэробов. Гатифлоксацин был внедрен в 1999 году для лечения внебольничной пневмонии, синусита, обострения хронического бронхита, инфекций мочеполовой системы и мягких тканей. Спектр его антимикробной активности подобен моксифлоксацину и левофлоксацину. Профиль безопасности данного препарата в целом считался благоприятным. Тем не менее появились многочисленные сообщения о развитии серьезных побочных эффектов, связанных с приемом данного препарата.

Таблица. Классификация фторхинолонов

Поколение Генерическое название Коммерческое название (производитель) Год одобрения FDA

І

Налидиксовая кислота

Неграм (Санофи)

ІІ

Норфлоксацин

Ципрофлоксацин

Офлоксацин

Эноксацин

Ломефлоксацин

Нороксин (MSD)

Ципро (Байер)

Флоксин (Орто)

Пенетрекс (Авентис)

Максаквин (Сиерле)

1986

1987

1990

1991

1992

ІІІ

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

Гатифлоксацин

Леваквин (Орто)

Загам (Авентис)

Теквин (BMS)

1996

1996

1999

IV

Тровафлоксацин

Моксифлоксацин

Трован (Файзер)

Авелокс (Байєр)

1997

1999

Побочные эффекты фторхинолонов

Как правило, фторхинолоны хорошо переносятся. Наиболее частые побочные эффекты возникают со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Желудочно-кишечные побочные эффекты развиваются у 2–13% пациентов, к ним относятся тошнота, рвота и диарея. Побочные эффекты со стороны ЦНС наблюдаются у 1–8% пациентов и включают головную боль, головокружение, возбуждение и нарушения сна. Вероятность побочных реакций возрастает по мере повышения дозы препарата и удлинения времени лечения.

Довольно серьезными осложнениями являются тендинит и разрыв сухожилий. Имеются данные о разрывах сухожилий руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий. О данной патологии сообщалось при лечении препаратами старых поколений (норфлоксацином, ципрофлоксацином и офлоксацином), однако вполне вероятно, что и прием новых фторхинолонов сопряжен с таким же риском развития указанных побочных эффектов. Поражение сухожилий может быть как односторонним, так и двухсторонним, оно возникает в любой момент с 1-го до 90-го дня после начала лечения. Патогенез данных явлений остается неизвестным: вероятно, они возникают по причине связывания препаратами ионов магния. Хотя фторхинолоно-зависимый тендинит проходит в пределах одной недели после отмены лечения, имеются сообщения, что спонтанные разрывы возникали даже спустя 9 месяцев после отмены препарата. Такие побочные эффекты удлиняют период нетрудоспособности и иногда требуют хирургической коррекции. Риск возрастает при сопутствующем применении стероидов, а также в пожилом возрасте.

Спарфлоксацин вызывает ряд кожных реакций: сыпь, крапивница, зуд и ангионевротический отек развиваются у 6,6% пациентов, а у 2–7% наблюдается фотосенсибилизация во время или после лечения.

FDA сообщает о случаях сенсорной и сенсомоторной аксональной полинейропатии, проявлявшихся парестезиями, гипестезиями, дизестезиями и мышечной слабостью на фоне лечения гатифлоксацином. Прием гатифлоксацина слудует отменить у пациентов, жалующихся на боль, жжение, покалывание, онемение и слабость, или же при нарушении различных видов чувствительности.

FDA относит прием фторхинолонов при беременности в группу риска С; это значит, что данные препараты способны вызывать тератогенные либо эмбриогенные эффекты. Назначение фторхинолонов беременным не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза лечения преобладает над риском для плода. Данные препараты проникают в грудное молоко, а поэтому по возможности следует избегать их приема в период кормления грудью. Также фторхинолоны не одобрены для использования у детей, хотя имеются многочисленные сообщения о безопасном лечении данными препаратами широкого ряда серьезных инфекций в педиатрии.

В последние годы появляются сообщения о серьезных побочных эффектах, связанных с приемом новых фторхинолонов. Все современные побочные эффекты можно разделить на три группы: кардиальные, печеночные и нарушения гомеостаза глюкозы.

Кардиальные побочные эффекты фторхинолонов

Тахикардия типа “пируэт” является редкой желудочковой аритмией, ассоциирующейся с препаратами, удлиняющими интервал QT. Данная аритмия клинически значима, поскольку она может прогрессировать до фибрилляции желудочков и заканчиваться смертью. Имеются сообщения о случаях тахикардии типа “пируэт” на фоне использования фторхинолонов. Поскольку степень удлинения интервала QT зависит от дозы препарата, то не следует превышать рекомендуемую дозу и скорость введения препарата, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Удлинение интервала QT также возможно на фоне приема различных других антимикробных препаратов, таких как эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол. Возрастание проаритмической активности при комбинации терфенадина и эритромицина является примером конкуренции за систему цитохрома Р450, что приводит к аккумуляции кардиотоксических эффектов обоих препаратов. Снятие с продажи грепафлоксацина вследствие появления на фоне его приема сердечных аритмий отражает значительные проблемы кардиальных побочных эффектов несердечных средств.

Спарфлоксацин, а также в меньшей мере гатифлоксацин способны удлинять интервал QT. Поэтому данные препараты противопоказаны пациентам с удлинением данного интервала и больным, принимающим другие лекарства, способные удлинять интервал QT или провоцировать тахикардию типа “пируэт”. Приблизительно у 6–7% пациентов, принимающих спарфлоксацин, проявляются другие побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности гипотензия, сердечная недостаточность, эмболия сосудов и тахиаритмия.

Степень удлинения интервала QT на фоне приема различных фторхинолонов не одинакова. Проаритмический потенциал данных антибиотиков также отличается. Все чаще поступают сообщения о возможном развитии желудочковой тахиаритмии, тахикардии типа “пируэт” или других аритмий при лечении спарфлоксацином, гатифлоксацином, грепафлоксацином и левофлоксацином. Имеются данные о случаях синкопе после приема гатифлоксацина, за которым следовала тахиаритмия после приема соталола. Гатифлоксацин воздействует на быстрые калиевые каналы миокарда, что задерживает реполяризацию и может приводить к желудочковой тахиаритмии.

Современное постмаркетинговое исследование показало, что частота желудочковой аритмии на 10 млн антибиотиков составила: 4 для моксифлоксацина, 9 для ципрофлоксацина, 15 для левофлоксацина, 18 для офлоксацина, 18 для гатифлоксацина, 22 для норфлоксацина, 38 для грепафлоксацина, 145 для спарфлоксацина.

С 1996 по 2001 год приблизительная частота тахикардии типа “пируэт”, связанной с приемом гатифлоксацина и левофлоксацина, была соответственно в 90 и 18 раз выше, чем при использовании ципрофлоксацина. За это же время прием гатифлоксацина в 5 раз чаще приводил к такому осложнению по сравнению с левофлоксацином. Моксифлоксацин не вызывал побочных эффектов со стороны сердца, что указывает на его высокую кардиальную безопасность. Гатифлоксацин нельзя назначать пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, а рекомендуемую дозу (400 мг/день) превышать не следует.

В клинических условиях случаев смерти, связанных с данным кардиальным побочным эффектом фторхинолонов, зафиксировано не было. FDA рекомендует избегать назначения данных препаратов пациентам, получающим антиаритмические средства класса ІА (хинин, прокаинамид) либо класса ІІІ (амиодарон, соталол). Также не следует их назначать одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QT (например, цизапридом, эритромицином, антипсихотическими средствами, трициклическими антидепрессантами) и пациентам с высоким риском развития аритмии (клинически значимая брадиаритмия, острая ишемия миокарда).

Влияние фторхинолонов на печень

Частота сообщений о случаях гепатотоксичности для каждого из фторхинолонов различна. Данные случаи больше касаются тровафлоксацина, меньше — гатифлоксацина.

В июне 1999 г. FDA сообщала о риске молниеносной печеночной недостаточности, обусловленной приемом тровафлоксацина. Такая опасность была обнаружена после 14 случаев острой печеночной недостаточности, связанной с приемом препарата, некоторые осложнения привели к необходимости трансплантации печени или даже к смерти. С тех пор FDA рекомендует назначать тровафлоксацин только стационарным пациентам с тяжелыми, угрожающими жизни инфекциями, а также при угрозе потери конечностей, т. е. в случаях, когда потенциальная польза однозначно преобладает над риском.

Впоследствии из FDA поступали сообщения о более чем 100 случаях гепатотоксичности, связанной с тровафлоксацином, 14 случаев привели к печеночной недостаточности, 4-м пациентам потребовалась пересадка печени, а 5 больных умерло. Тровафлоксацин-индуцированная гепатотоксичность может быть следствием преимущественно печеночного метаболизма препарата, образования неоантигенов, индуцирующих реакцию гипер­чувстви­тель­ности в печени. В любом случае во время лечения тровафлоксацином следует контролировать содержание печеночных ферментов в крови с целью раннего выявления гепатита или печеночной недостаточности, а курс лечения не должен превышать 14 дней.

Молекула тровафлоксафина содержит дифторфениловую группу, которая, вероятно, является причиной гепатотоксичности. В структуре гатифлоксацина такая группа отсутствует, а до 1% препарата метаболизируется в печени. Кроме того, в отличие от тровафлоксацина гатифлоксацин незначительно метаболизируется в печени (до 1%), а более 80% препарата выводится почками. Кажется, что риск гепатотоксичности низкий? Однако это только теоретически, а фактически уже в 2001 году FDA сообщила о 27 случаях гепатотоксичности, связанной с приемом гатифлоксацина, 11 из них закончились смертью вследствие тяжелой печеночной недостаточности.

Несмотря на то, что частота побочных эффектов при использовании гатифлоксацина меньше, чем на фоне тровафлоксацина, все же практикующим врачам следует знать о такой вероятности и учитывать ее при выборе препарата. В случае необходимости использования указанных фторхинолонов следует тщательно контролировать функции печени.

Нарушения гомеостаза глюкозы под влиянием фторхинолонов

Хотя практически все инструкции по применению фторхинолонов содержат информацию, что гипогликемия и гипергликемия являются вероятными побочными эффектами, все же данные явления до недавнего времени считались редчайшими.

В 2002 году две независимые группы врачей сообщали о случаях тяжелой гипогликемии с выраженными клиническими симптомами вследствие приема гатифлоксацина пациентами с сахарным диабетом, принимавшими пероральные сахароснижающие препараты. Затем появились сообщения о таких осложнениях, а также о случаях тяжелой гипергликемии из других источников. В Канаде были выдвинуты требования относительно внесения данной информации в инструкции для пациентов, а в Японии запретили назначать гатифлоксацин пациентам с сахарным диабетом. В 2004 году всего было получено 568 сообщений о нарушениях гомеостаза глюкозы (НГГ), вызванных фторхинолонами, 25 из которых закончились смертью пациентов.

И опять-таки, насколько же отличаются побочные эффекты разных фторхинолонов? Восемьдесят процентов таких эффектов обусловлены гатифлоксацином. Частота НГГ при лечении гатифлоксацином достигает 477 на 10 млн выписанных рецептов, а другими фторхинолонами — всего лишь 8 на 10 млн выписанных рецептов. Разница — в 56 раз!

НГГ составляют 24% всех побочных эффектов гатифлоксацина и только до 1,6% побочных эффектов других фторхинолонов. Хотя гипогликемия развивалась в первую очередь у диабетиков, все же гипергликемия — у лиц без диабета. Например, в 2004 году появилось сообщение о развитии гипергликемии у женщины, не страдающей диабетом, на 3-й день лечения гатифлоксацином. Ранее сообщалось о случаях гипергликемии, возникавших по прошествии более длительного времени.

Не все случаи токсических эффектов можно отнести к свойствам всех препаратов данного класса. Некоторые побочные эффекты развиваются только или преимущественно на фоне приема одного препарата. Это касается гатифлоксацина и НГГ. Благодаря прицельному поиску в 2004 году было обнаружено 15 случаев НГГ при использовании фторхинолонов, 13 из них касались гатифлоксацина, 2 — ципрофлоксацина, и ни один из них — левофлоксацина или моксифлоксацина. В начале 2005 года было еще 2 сообщения о НГГ на фоне гатифлоксацина. Случаи НГГ возможны даже при рекомендуемом 50% снижении дозы гатифлоксацина при почечной недостаточности. Взаимодействие между гатифлоксацином и пероральными сахароснижающими препаратами может быть более активным, нежели предполагалось ранее.

Мета-анализ 30 исследований моксифлоксацина в 2004 году с включением 14731 пациента не обнаружил ни одного случая гипогликемии в группах моксифлоксацина. Одновременный прием моксифлоксацина и пероральных сахароснижающих препаратов не влияет на уровень глюкозы крови. Такой всесторонний анализ моксифлоксацина свидетельствует, что он не оказывает клинически значимого влияния на уровень глюкозы крови.

После появления сообщений о НГГ в клинике ученые провели исследования на животных с целью изучения описанных побочных эффектов фторхинолонов. Экспериментальным путем изучалось влияние трех препаратов (левофлоксацин, гатифлоксацин и темафлоксацин) на секрецию инсулина и активность АТФ-каналов бета-клеток поджелудочной железы. Было показано, что два последних препарата стимулируют секрецию инсулина путем угнетения активности АТФ-каналов панкреатических бета-клеток, причем данный процесс является дозозависимым и может выступать причиной гипогликемии у пациентов. В другом экспериментальном исследовании было засвидетельствовано, что гатифлоксацин стимулирует секрецию инсулина, что также зависит от дозы, а левофлоксацин оказывает всего лишь незначительное влияние на данный процесс. Другие исследователи показали, что у мышей гатифлоксацин обуславливает снижение уровня глюкозы, а левофлоксацин и моксифлоксацин такого влияния не оказывают. Результаты исследований на животных показали, что дозы моксифлоксацина, даже значительно превышающие терапевтические, не влияют на уровень глюкозы крови.

Сообщения о случаях гипогликемии/гипергликемии наводят на мысль, что препараты, считавшиеся “безопасными” после клинических исследований на молодых добровольцах, способны вызывать серьезные, угрожающие жизни побочные эффекты при назначении лицам пожилого возраста, при сопутствующем применении других лекарств либо при наличии некоторых сопутствующих заболеваний.

Следовательно, какие практические выводы можно сделать на основании информации о НГГ? Наиболее вероятными являются три заключения. Первое: вообще избегать назначения гатифлоксацина, поскольку на его фоне довольно часто развиваются побочные эффекты. Второе: не назначать гатифлоксацин диабетикам, принимающим пероральные сахароснижающие препараты. Третье: избегать назначения гатифлоксацина всем диабетикам (такой подход используется в Японии). Два последних тактических хода позволят снизить риск гипогликемии у диабетиков, однако исключить возможность гипергликемии у пациентов без диабета не удастся.

Выводы

При выборе фторхинолона учитывается множество факторов, среди которых важнейшую роль играют безопасность и переносимость. Однако на практике врачи иногда принимают во внимание только высокую клиническую или бактериологическую эффективность, без учета риска побочных эффектов.

Профиль побочных эффектов фторхинолонов изменяется в зависимости от структуры каждого препарата и довольно индивидуален. Доступными остаются высокобезопасные фторхинолоны с достаточно благоприятным спектром антибактериальной активности и прекрасными фармакодинамическими свойствами.

Ни для одной из групп антибактериальных препаратов не было характерным такое массовое изъятие с рынка после внедрения по причине серьезных побочных эффектов. Темафлоксацин был внедрен в 1992 году, однако спустя несколько месяцев уже был запрещен, поскольку вызывал иммуно-опосредованную гемолитическую анемию, сопро­вождаю­щуюся нарушением функции почек, и обладал значительной гепато­токсич­ностью. Грепафлоксацин был изъят из продажи в 1999 году, поскольку провоцировал сердечные аритмии вследствие удлинения интервала QT. На сегодняшний день резко ограничились показания к применению тровафлоксацина вследствие тяжелых нарушений функции печени на фоне его использования.

Кто следующий? Гатифлоксацин?

Литература

  1. Neil E. H., Michael F. Z. Gatifloxacin-Associated Acute Hepatitis Pharmacotherapy 21(12):1579-1582, 2001.
  2. Saraya A, Yokokura M, Gonoi T et al. Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and beta-cell ATP-sensitive K+ channels [In Process Citation] Eur J Pharmacol 2004 Aug 16;497(1):111-7
  3. Waknine Y. FDA Safety Labeling Changes: Sarafem, Tequin, Factive Medscape Medical News 2004
  4. Shafran S. D. Glucose Homeostasis Abnormalities and Fluoroquinolones: A Canadian Thought-Leader Perspective Medscape HIV/AIDS. 2005; 11 (1)
  5. Nicholson S. C., Webb D. C., Moellering, Jr. R. C. Antimicrobial-Associated Acute Hepatitis Pharmacotherapy 22(6):794-797, 2002.
  6. Maeda N, Tamagawa T, Niki I et al. Increase in insulin release from rat pancreatic islets by quinolone antibiotics. Br J Pharmacol 1996 Jan;117(2):372-6
  7. Gavin JR; Kubin R; Choudhri S et al. Moxifloxacin and glucose homeostasis: a pooled-analysis of the evidence from clinical and postmarketing studies. Drug Saf 2004;27(9):671-86
  8. Shafran S. D. Glucose Homeostasis Abnormalities and Fluoroquinolones: A Canadian Thought-Leader Perspective Medscape HIV/AIDS. 2005; 11 (1)
  9. Donaldson AR; Vandiver JR; Finch CK Possible gatifloxacin-induced hyperglycemia. Ann Pharmacother 2004 Apr;38(4):602-5
  10. Baker SE; Hangii MC Possible gatifloxacin-induced hypoglycemia. Ann Pharmacother 2002 Nov;36(11):1722-6
  11. Iannini P. B., Circiumaru I. Gatifloxacin-Induced QTc Prolongation and Ventricular Tachycardia Pharmacotherapy 21(3):361-362, 2001.
  12. Biggs W. S.Hypoglycemia and Hyperglycemia Associated With Gatifloxacin Use in Elderly Patients J Am Board Fam Pract 16(5):455-457, 2003.
  13. Le Blanc M; Belanger C; Cossette P Severe and resistant hypoglycemia associated with concomitant gatifloxacin and glyburide therapy. Pharmacotherapy 2004 Jul;24(7):926-31
  14. Frothingham R. Rates of Torsades de Pointes Associated With Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Gatifloxacin, and Moxifloxacin Pharmacotherapy 21(12):1468-1472, 2001.