Анализ изменений показателей спирометрии на протяжении года у пациентов с хроническим обструктивным заболеваниЕм легких, получавших тиотропиум*

Anzueto A., Tashkin D. et al.
Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 18 (2005) 75-81

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Берингер Ингельхайм” под названием СПИРИВА.

Резюме

Основания. Свидетельства, что препараты для лечения заболеваний дыхательных путей замедляют прогрессирующее ухудшение функции легких у пациентов с ХОЗЛ, отсутствуют. На протяжении года мы изучали, способен ли тиотропиум в дозе 18 мкг один раз в день замедлять ухудшение функционального состояния легких.

Методы. Проведен анализ данных амбулаторных пациентов с ХОЗЛ (921 больной), участвовавших в двух двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях тиотропиума. Серийные спирометрические пробы выполнялись в начале исследований (перед введением первой дозы препарата), на 8-й день, на 6-й неделе и на 3, 6, 9 и 12-м месяцах с момента начала лечения.

Результаты. Исходные демографические характеристики и легочные функции были сравнимы. Исходный уровень ОФВ₁ составлял 1,01 ± 0,41 (39 ± 14% от должного). Среднее снижение минимального ОФВ₁ (то есть ОФВ₁ через 23–24 часа после первичного приема препарата) между 8 и 344 днями составляло 58 мл/год в группе плацебо и 12 мл/год в группе тиотропиума (р = 0,005 по сравнению с плацебо); между 50 и 344 днями — 59 мл/год в группе плацебо и 19 мл/год в группе тиотропиума (р = 0,036 по сравнению с плацебо).

Выводы. На основании ретроспективного анализа однолетних плацебо-контролированных исследований показано, что тиотропиум ассоциировался с замедлением уменьшения ОФВ₁. Для подтверждения данных наблюдений необходимы продолжительные, специально спланированные исследования такого эффекта.

1. ВВЕДЕНИЕ

Хронические обструктивные заболевания легких поражают приблизительно 16 млн лиц в США, где они являются четвертой ведущей причиной смерти. Обструкция дыхательных путей при ХОЗЛ, как правило, прогрессирует на протяжении нескольких лет, она лишь частично обратима. Среди лиц, которые никогда не курили, степень снижения ОФВ₁ колеблется от 17 до 52 мл в год. В Lung Health Study на большой когорте пациентов с ХОЗЛ легкой и умеренной степени было засвидетельствовано, что среднее снижение ОФВ₁ у постоянных курильщиков составляло 62 мл/год. И перекрестные, и длительные исследования наводят на мысль, что уровень снижения функции легких после прекращения курения подобна таковой у лиц, не куривших никогда.

Обратимость обструкции дыхательных путей при ХОЗЛ вариабельна и представляет собой спорный вопрос. По данным Tashkin et al. у курильщиков с легкой и умеренной степенью бронхообструкции при ограничении свободного потока воздуха более чем на 30% отмечалось снижение ОФВ₁ на 20% и более после ингаляции ≤5 мг/мл метахолина. Современные исследования наводят на мысль, что среди пациентов, страдающих ХОЗЛ, доля больных с обратимостью обструкции дыхательных путей превышает 50%. Хотя реактивность дыхательных путей при ХОЗЛ отличается, все же отсутствуют исследования, которые бы показали, что бронходилятаторы способны замедлить прогрессирующее снижение показателей легочной функции на протяжении определенного времени. В исследовании Lung Health Study не удалось показать, что ипратропиум в ингаляциях уменьшает скорость такого снижения. Единственным методом, продемонстрировавшим эффективность, является отказ от курения.

Тиотропиум — новый антихолинергический бронходилятатор для приема 1 раз в день, характеризующийся продолжительным действием, связанным с длительной блокадой М3-мускариновых рецепторов дыхательных путей. Два больших продолжительных годовых плацебо-контролированных исследования, проведенные в США, засвидетельствовали, что ингаляция тиотропиума 18 мкг один раз в день значительно облегчает прохождение потока воздуха при дыхании и улучшает показатели форсированной жизненной емкости легких на протяжении 24 часов у пациентов с ХОЗЛ. К тому же такие положительные эффекты стойко сохранялись после однолетнего лечения. Поскольку и в том, и в другом исследовании протокол был идентичным, данные из обоих собирались для решения вопроса, может ли продолжительное лечение тиотропиумом 18 мкг один раз в день замедлить прогрессирующее ухудшение показателей легочной функции на протяжении года (периода исследований).

2. МЕТОДЫ

2.1. Участники исследования

Был проведен ретроспективный анализ двух идентичных годовых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных исследований с формированием параллельных групп, в которых изучались эффекты тиотропиума 18 мкг один раз в день у пациентов с ХОЗЛ. В данных исследованиях приняли участие 50 клинических центров.

В исследуемые группы входили амбулаторные пациенты обоих полов старше 40 лет с установленным диагнозом ХОЗЛ по критериям Американского торакального общества. Критерии включения: анамнез, как минимум, 10 пачко-лет курения, клинически устойчивая обструкция дыхательных путей, соотношение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (индекс Тиффно) менее 70% и ОФВ₁ менее 65% должной величины. Критериями исключения являлись: наличие в анамнезе астмы, аллергического ринита, атопии или эозинофилия периферической крови свыше 600/мм³. Реакция на бронходилятаторы не являлась критерием включения. Пациенты исключались из исследования в случае необходимости регулярной ежедневной кислородной терапии, при приеме кортикостероидов в дозах, превышавших эквивалент 10 мг преднизолона, на протяжении 1 месяца до включения в исследование, при наличии в анамнезе инфаркта миокарда (случившегося менее 1 года назад), сердечной недостаточности (в течение 3 лет и менее), сердечных аритмий, требовавших медикаментозного лечения, симптомной гипертрофии простаты и зактрытоугольной глаукомы.

2.2. Протокол исследования

После 2-недельного вводного периода пациенты были рандомизированы на получение либо тиотропиума (18 мкг), либо плацебо. Рандомизация проводилась в соотношении 3 : 2. Пациенты каждое утро получали одну дозу активного препарата (тиотропиум с лактозой) либо плацебо (лактоза) в виде одинакового вида капсул, содержимое которых вводилось с помощью ингаляции через сухопорошковый ингалятор HandiHaler. Во время исследования пациентам разрешалось производить ингаляции сальбутамола в случае необходимости, допускался постоянный прием теофиллина, ингаляции кортикостероидов и пероральный прием преднизолона в эквиваленте 10 мг/день или менее. Не разрешалось использование ингаляционных антихолинергических препаратов (кроме исследуемых), а также ингаляционных и пероральных бета-агонистов длительного действия. Для лечения обострений во время исследования допускалось применение необходимых антибиотиков и системных кортикостероидов.

Спирометрическое исследование выполнялось в первый день (исходная оценка), на 8-й день, на 6-й неделе и на 3-м, 9-м и 12-м месяцах лечения. Прием препаратов планировался в одно и то же время ежедневно (между 7 и 9 часами утра). В день исследования рассчитывались ОФВ₁ и ФЖЕЛ за 1 час и за 5 минут до приема препарата, а также через 0,5; 1 и 3 часа после приема. Минимальные величины ОФВ₁ и ФЖЕЛ исчислялись как среднее значение между двумя показателями, определенными до приема препарата, то есть приблизительно через 23 и 24 часа после предыдущей дозы исследуемого препарата. Они представляли собой самые низкие показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ, полученные в промежутке времени между двумя приемами испытуемого средства. Спирометрическая оценка выполнялась трижды, а для последующего анализа использовались максимальные показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ. Прогностические показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ вычислялись по методу стандартных справочных уравнений. Спирометрия проводилась согласно стандартам Американского торакального общества.

Для создания стандартизированных условий спирометрического исследования прием теофиллина отменялся за 24 часа до спирометрии (комплайенс обеспечивался определением уровня теофиллина до спирометрии, а уровни теофиллина, превышавшие 5 мкг/мл, считались нарушением протокола). Прием альбутерола и ингаляционных кортикостероидов прекращался, как минимум, за 12 часов до спирометрического исследования.

Для определения изменений легочных функций во времени сравнивались минимальные значения ОФВ₁ и ФЖЕЛ и показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ через 3 часа после приема препарата, полученные на 8-й и 344-й день. День восьмой был выбран в качестве первого минимального показателя, поскольку для достижения фармакодинамически стабильного состояния следует лечиться несколько дней. В дополнительном анализе сравнивались спирометрические показатели на 50-й и 344-й день; он проводился для уверенности в достижении стабильного состояния в основном анализе.

2.3. Анализ

Анализ данных проводился при помощи двух моделей. Для первой модели с целью сравнения степени ухудшения через 1 год во всех группах лечения использовался случайный коэффициент регрессии (random coefficient regression, RCR). Для второй модели анализ ковариантности (ANCOVA) применялся для сравнения изменений реакции на протяжении 1 года в двух группах лечения. Статистическая значимость достигалась при р<0,05.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 921 пациента, включенного в исследование, 550 были рандомизированы на прием тиотропиума, а 371 — на прием плацебо. Разность между группами по демографическим характеристикам пациентов отсутствовала. Средний возраст популяции исследования составлял 65 лет, преимущественно это были мужчины со стажем курения в среднем 61 пачко-год и средним ОФВ₁ 1,04 л (табл. 1). Группы были подобны по исходным характеристикам.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов в группах
тиотропиума (n = 550) и плацебо (n = 371)

*Среднее арифметическое ± стандартная погрешность.

Быстрая и длительная бронходилятация при использовании тиотропиума была описана в литературе ранее. Засвидетельствована минимальная изменчивость (вариабельность) между показателями во время измерения. Показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ, получаемые через 23–24 часа, были стабильны на протяжении периода исследования. Средняя скорость уменьшения минимального ОФВ₁ между 8-м и 344-м днями составляла 58 мл/год в группе плацебо и 12 мл/год в группе тиотропиума (р = 0,005, сравнение наклона кривой) (рис. 1А). Средняя скорость уменьшения минимального показателя ОФВ₁ между 50-м и 344-м днями составила 59 мл/год в группе плацебо и 19 мл/год в группе тиотропиума (р = 0,036, сравнение наклона кривой) (рис. 1Б). Анализ ANCOVA засвидетельствовал, что показатели ОФВ₁ (среднее арифметическое ± стандартная погрешность) перед введением препарата (то есть минимальные показатели) возросли в группе тиотропиума на 110 ± 10 мл (11 ± 1%) к 8-му дню и на 130 ± 10 мл (13 ± 1%) к 50-му дню по сравнению с исходным уровнем. Данные показатели превышали таковые в группе плацебо на 120 ± 19 и 150 ± 10 мл (р < 0,01) на 8-й и 50-й дни соответственно. Независимо от используемой модели (RCR [р < 0,05] или ANCOVA [р <0,01]) разность между тиотропиумом и плацебо относительно степени снижения ОФВ₁ перед введением препарата между 8-м и 344-м днями и между 50-м и 344-м днями была существенной (табл. 2). Поскольку имела место тенденция в пользу тиотропиума, не было зафиксировано существенных отличий относительно среднего снижения ОФВ₁ через 3 часа после введения препарата между группами тиотропиума и плацебо (между 8-м и 344-м днями и между 50-м и 344-м днями), независимо от используемой модели (RCR или ANCOVA) (табл. 2). Анализы ФЖЕЛ свидетельствуют о подобных изменениях. Для повышения чувствительности методики был проведен анализ простых повторных измерений вариантности минимальных показателей ОФВ₁ и при этом было засвидетельствовано среднее уменьшение на 7 мл (дни 8 и 344) для группы тиотропиума и среднее уменьшение на 45 мл для группы плацебо (р = 0,012).

Рис. 1. Среднее изменение минимального ОФВ₁ (мл/год) в группах тиотропиума и плацебо с 8-го по 344-й дни (А) и с 50-го по 344-й дни (Б).

Таблица 2. Среднее арифметическое ± стандартная погрешность изменений спирометрических показателей (мл/год) в группах
тиотропиума (n = 518) и плацебо (n = 328).

*р<0,05, тиотропиум по сравнению с плацебо; **р<0,01, тиотропиум по сравнению с плацебо; RCR — случайный коэффициент регрессии; ANCOVA — анализ ковариантности.

Анализ в зависимости от статуса курильщика засвидетельствовал, что бывшие курильщики были старше лиц, продолжавших курение (67 лет и 61 год соответственно), а средние исходные показатели ОФВ₁ у них были ниже (0,97 и 1,08 л соответственно). Изменение статуса курильщика во время исследования было подобным между группами лечения. Как у бывших, так и у настоящих курильщиков степень снижения минимального ОФВ₁ была численно ниже в группе тиотропиума по сравнению с плацебо (табл. 3). Для ОФВ₁ статистически существенные различия в скорости уменьшения минимального показателя наблюдались только у бывших курильщиков с 8-го дня. Для ФЖЕЛ значимые (или близкие к значимым) отличия наблюдались только у курильщиков. Вероятно невозможность показать статистически значимые отличия для ОФВ₁ у курильщиков на 8-й и 50-й дни может быть следствием меньшего количества (а поэтому и снижения статистической мощности) при проведении анализа с учетом статуса курильщика.

Таблица 3. Среднее арифметическое ± стандартная погрешность уменьшения (мл/год) минимального ОФВ₁ и ФЖЕЛ у пациентов, лечившихся тиотропиумом
(курящие лица [n = 175]; больные, курившие ранее [n = 342]) или плацебо (курящие лица [n = 115]; больные, курившие ранее [n = 212]).

Анализы дополнительных подгрупп относительно минимальных ОФВ₁ выполнялись соответственно исходному использованию ингаляционных кортикостероидов и исходному ОФВ₁. Среднее арифметическое ± стандартная погрешность разности (тиотропиум — плацебо) степени снижения показателя ОФВ₁ в подгруппе, применявшей ингаляционные кортикостероиды (n = 347), составляло 49,2 ± 22,8 мл (р = 0,031) и 30,6 ± 18,8 мл (р = 0,103) в подгруппе, не применявшей их (n = 499). Среднее арифметическое ± стандартная погрешность разности (тиотропиум — плацебо) по степени снижения показателя ОФВ₁ в подгруппе с исходным ОФВ₁ < 50% предполагаемого (n = 666) составило 51,7 ± 16,3 мл (р = 0,002). Однако аналогичный показатель достигал –12,4 ± 30,8 мл (р = 0,688) для лиц с исходным ОФВ₁ > 50% должного (n = 180). Последний анализ ограничивался значительно меньшим размером группы.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Недавно опубликованные годовые исследования тиотропиума 18 мкг один раз в день при ХОЗЛ засвидетельствовали, что тиотропиум обеспечивает круглосуточную бронходилятацию, уменьшение одышки, снижение частоты обострений и улучшение качества жизни, связанной с состоянием здоровья. Данный анализ двух годовых плацебо-контролированных исследований наводит на мысль, что у пациентов, постоянно принимавших тиотропиум, наблюдалось значительное замедление ухудшения минимальных (то есть утренних показателей перед введением препарата) значений ОФВ₁ в течение определенного времени по сравнению с плацебо. Также зафиксированы изменения ФЖЕЛ, однако такие изменения были довольно непостоянными.

Бронходилятаторы считаются препаратами первой линии в лечении симптоматических ХОЗЛ. Хотя в Lung Health Study было засвидетельствовано, что регулярный прием ипратропиума не влияет на годовое ухудшение ОФВ₁ у пациентов с ХОЗЛ легкой степени, все же в нескольких исследованиях было показано, что для бронходилятаторов характерны и другие эффекты, которые могут быть клинически важными, в частности уменьшение избыточного динамического перерастяжения (гиперинфляции) легких, повышение объемов вдоха, уменьшение усилий для обеспечения внешнего дыхания, улучшение вентиляционной емкости и уменьшение одышки при физической нагрузке или выполнении формальных нагрузочных проб. Результаты данного анализа наводят на мысль, что у пациентов, длительно получающих тиотропиум один раз в день, спирометрические показатели ухудшаются медленнее. Точное объяснение механизма таких изменений отсутствует; к возможным гипотезам относится продолжительная, но не установленная польза постоянной (то есть круглосуточной) бронходилятации, взаимосвязь со снижением частоты обострений или медикаментозный эффект, связанный с анти­холинер­гичес­кими механизмами.

Ухудшение легочных функций с возрастом отражается медленно ускоряющейся криволинейной траекторией. Известны несколько факторов, влияющих на степень ухудшения функций легких во времени. Известно, что степень снижения ОФВ₁ больше у активных курильщиков, чем у некурящих. Имеются сообщения, что у пациентов, полностью отказавшихся от курения, степень ухудшения функции легких меньше, нежели у продолжающих курить. После прекращения курения наблюдается восстановление лишь небольшой части легочных функций, однако скорость дальнейшего ухудшения существенно уменьшается. В Lung Health Study среди лиц, не получавших ипратропиум, но бросивших курить при первом визите, средний постбронходилятаторный ОФВ₁ возрос на 47 мл, тогда как у лиц продолжавших курение, среднее уменьшение постбронходилятаторного ОФВ₁ составило 49 мл. Соответственно, скорость уменьшения ОФВ₁ составила только 31 мл/год среди пациентов, окончательно отказавшихся от курения, в противовес 62 мл/год у лиц, продолжавших курить. В анализе двух годовых исследований, сравнивавших тиотропиум с плацебо, меньшая скорость уменьшения ОФВ₁ наблюдалась у лиц, продолжавших курить, нежели у отказавшихся от курения. На первый взгляд это нелогично и мы можем только предположительно объяснить данный факт. Такие различия могут просто представлять статистическую неоднородность. Однако возможно, что среди лиц, бросивших курить, встречались больные, у которых заболевание прогрессировало быстрее, и они не могли продолжать курение фактически по причине своего состояния здоровья (обратите внимание, что средний исходный ОФВ₁ был ниже среди лиц, отказавшихся от курения). А среди лиц, продолжавших курить, были больные с меньшей скоростью прогрессирования патологии и поэтому они могли далее переносить последствия курения.

У большинства лиц ОФВ₁ снижается относительно быстро на протяжении жизни. Существует прямая связь между первичным ОФВ₁ и скоростью уменьшения ОФВ₁. Также более тесная взаимосвязь отмечается между низким коэффициентом ОФВ₁/ФЖЕЛ и дальнейшим ухудшением ОФВ₁ у мужчин, но не у женщин. Годы, неотделимые от числа лет курения, являются четким фактором риска ускоренного ухудшения легочных функций. Разность в скорости уменьшения ОФВ₁ между тиотропиумом и плацебо не была статистически значимой ни у курильщиков, ни у бывших курильщиков при исчислении ее скорости с 50-го дня. Однако отсутствие статистической значимости, вероятно, отражает маленькие размеры групп (и связанную с этим неадекватную статистическую мощность) при оценке подгрупп на основании статуса курильщика. Кроме того, статус курильщика определялся только в начале исследования тиотропиума, но не во время последующих визитов. Поэтому мы не можем быть уверенными в результатах, полученных на основании статуса курильщика.

Наш анализ имеет несколько ограничений. Известно, что период полувыведения тиотропиума из плазмы составляет 1 неделю. Минимальные показатели легочных функций через 23–24 часа после введения первичной дозы оптимальны для оценки круглосуточного эффекта препарата. Мы избрали для анализа скорость уменьшения с 8-го по 344-й дни и с 50-го по 344-й дни, поскольку это представляет собой сравнение относительно стабильных и сравниваемых уровней. Создалась несколько предвзятая ситуация, проявившаяся в том, что пациенты, лечившиеся тиотропиумом, подвергались оценке в состоянии субмаксимальной бронходилятации, которая присутствовала и в дальнейшем даже на минимальном уровне, тогда как у пациентов группы плацебо бронходилятация практически отсутствовала. В данном ретроспективном анализе альтернативы в плане демонстрации изменений ожидаемого ухудшения функций легких отсутствуют. За пациентами следовало бы наблюдать, как минимум, 3 недели после отмены препарата для исключения остаточного бронходилятаторного эффекта тиотропиума или же степень ухудшения легочных функций следовало бы оценивать по сравнению с пиковым постбронходилятаторным значением для устранения влияния непостоянного тонуса бронхиальных мышц. В целом, в опубликованном исследовании использовались постбронходилятаторные величины для анализа скорости прогрессирующего ухудшения легочных функций. Однако такая тактика должна предусматривать назначение бронходилятаторов короткого действия в обеих группах при каждом спирометрическом исследовании и измерение максимального эффекта бронходилятатора в предполагаемое время. Сравнение изменений показателей ОФВ₁ через 3 часа после введения препарата (тиотропиума или плацебо) с 8-го по 344-й день и с 50-го по 344-й день засвидетельствовало лишь небольшие и несущественные отличия относительно годового ухудшения между обеими группами. Тем не менее, если такая тактика анализа может зафиксировать пиковые или близкие к таковым показатели бронходилятации в группе тиотропиума, то показатели ОФВ₁ в группе плацебо должны были бы находиться под влиянием непостоянного (переменного) тонуса бронхиальных мышц.

Другим потенциальным ограничением является продолжительность данного исследования. Первичные продолжительные исследования при ХОЗЛ свидетельствуют о различных нарушениях легочных функций на протяжении определенного времени. Исследования Euroscop и Lung Health Study засвидетельствовали значимую разность результатов на протяжении первых 6 месяцев, однако в дальнейшем данная разность не проявлялась. Изменения утреннего ОФВ₁, наблюдавшиеся в группе тиотропиума до введения препарата, и рассчитанные после фармакодинамически стабильного состояния, полученные на 8-й день, оставались подобными на протяжении всего периода до 1 года. Для полного подтверждения наших наблюдений необходимы дальнейшие, более длительные исследования.

Ретроспективный характер анализа данных необходимо подтвердить. Хотя результаты собраны в двойных слепых, плацебо-контролированных исследованиях, проведенных в достаточно строгих условиях, все же данные исследования не были спланированы специально для оценки степени ухудшения легочных функций и поэтому не исчислялись другие переменные величины, такие как плетизмографические легочные объемы. Помимо того, зафиксирована различная частота отказа от лечения во время исследования (больше в группе плацебо). Хотя, с учетом типа проведенного анализа, маловероятно, что это оказало ощутимое влияние на результат. Также можно предполагать, что пациенты с более выраженной симптоматикой не смогли полностью завершить исследование, и поэтому результаты могут недооценивать эффект тиотропиума.

К тому же может возникнуть вопрос: почему в данном исследовании тиотропиум свидетельствует о длительном улучшении (в плане снижения ОФВ₁) по сравнению с плацебо, а в исследовании Lung Health Study ипратропиум не проявлял указанного эффекта? Хотя Lung Health Study оказалось не способным засвидетельствовать какие-либо изменения в степени ухудшения легочной функции на протяжении 1 года, все же пациенты группы ипратропиума бромида принимали препарат в среднем дважды в день, что обеспечивало только кратковременный антихолинергический эффект в течение дня. Комплайенс больных в отношении ингаляционных препаратов в Lung Health Study был очень низким (приблизительно 50%) при микроэлектронном мониторинге, а комплайенс тиотропиума был отличным. Возможно, пролонгированный круглосуточный бронходилятирующий эффект тиотропиума является основным фактором, объясняющим такие противоречивые результаты. К тому же бронходилятация при приеме 18 мкг тиотропиума один раз в день выражена больше, нежели при использовании ипратропиума 40 мкг четыре раза в день.

Недавно было засвидетельствовано, что лечение тиотропиумом обуславливает снижение частоты обострений ХОЗЛ. Обострения могут отрицательно влиять на функцию легких и общее самочувствие пациентов. Кроме того, известно, что частые обострения ухудшают состояние здоровья, что было засвидетельствовано в опроснике Saint George. В однолетних исследованиях на фоне приема тиотропиума наблюдалось постоянное улучшение состояния здоровья. Положительное влияние на частоту обострений и состояние здоровья подтверждается результатами данного анализа длительных эффектов на изменение легочных функций. Тем не менее исследования продолжительностью в 1 год недостаточно для окончательных выводов, касающихся возможного изменения течения заболевания. Только длительное исследование тиотропиума 18 мкг один раз в день у пациентов с ХОЗЛ обеспечит подтверждение или отрицание годовых наблюдений, касающихся степени снижения ОФВ₁.

Интересно отметить несоответствие между статистически значимым уменьшением минимального ОФВ₁ в группе тиотропиума по сравнению с группой плацебо (разность приблизительно 45 мл) и менее выраженным снижением максимального (пикового) ОФВ₁ в группе тиотропиума по сравнению с плацебо (разность — около 9 мл). В Lung Health Study непостоянство результатов ОФВ₁ уменьшалось путем назначения ингаляционных бета-агонистов во время спирометрии. Для сравнения: в годовых исследованиях тиотропиума спирометрия выполнялась утром приблизительно в одно и то же время при полном исключении влияния других бронходилятаторов. Вероятными основаниями расхождений в степенях уменьшения минимальных ОФВ₁ и максимальных (пиковых) ОФВ₁ в группе тиотропиума и группе плацебо могут служить: изменение реакции на ингаляционный тиотропиум на протяжении 1 года, возрастание циркадных колебаний с течением времени либо влияние неизвестных медиаторов или патологических процессов, хотя такие возможные объяснения выглядят маловероятными.

В целом, данный ретроспективный анализ свидетельствует о потенциальном длительном благоприятном влиянии лечения на естественное течение ХОЗЛ. Однако для подтверждения таких предварительных наблюдений необходимы дальнейшие исследования.

Сокращенное изложение Федора Юрочко