Aналіз змін показників спірометрії протягом однорічного періоду в пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень,
які отримували тіотропіум*
Скорочений виклад
*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Берінгер Інгельхайм” під назвою СПІРИВА.
Резюме
Підґрунтя. Не засвідчено, що препарати для лікування захворювань дихальних шляхів сповільнюють погіршення функціонального стану легень у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Ми вивчали, чи тіотропіум у дозі 18 мкг один раз на день може сповільнити ступінь погіршення функціонального стану легень протягом однорічного періоду.
Методи. Проаналізовано дані 921 амбулаторного пацієнта з ХОЗЛ, які брали участь у двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тіотропіуму. Виконували серійні спірометрії на початку досліджень (перед введенням першої дози препарату), на 8-й день, на 6-й тиждень та на 3, 6, 9 і на 12 місяці після початку прийому препарату.
Результати. Вихідні демографічні характеристики та легеневі функції були порівняльними. Вихідний показник об’єму форсованого видиху за 1-у с (ОФВ1) становив 1,01 ± 0,41 (39 ± 14% належного рівня). Середнє зниження найнижчого рівня ОФВ1 (тобто ОФВ1 через 23–24 години після первинного прийому препарату) між 8 і 344 днями становило 58 мл/рік у групі плацебо та 12 мл/рік у групі тіотропіуму (р = 0,005 порівняно з плацебо); між 50 і 344 днями зниження ОФВ1 становило 59 мл/рік у групі плацебо та 19 мл/рік у групі тіотропіуму (р = 0,036 порівняно з плацебо).
Висновки. На підставі ретроспективного аналізу однорічних плацебо-контрольованих досліджень засвідчено, що тіотропіум асоціювався зі сповільненням погіршення показника ОФВ1. Для підтвердження цих спостережень необхідні довготривалі, спеціально сплановані дослідження такого ефекту.
1. ВСТУП
Хронічні обструктивні захворювання легень уражують приблизно 16 млн осіб у США, де вони становлять четверту провідну причину смерті. Обструкція дихальних шляхів при ХОЗЛ загалом прогресує протягом кількарічного періоду, вона є тільки частково зворотна. Серед осіб, які ніколи не курили, ступінь зниження показника ОФВ1 коливається від 17 до 52 мл на рік. У Lung Health Study на великій когорті пацієнтів з ХОЗЛ легкого та помірного ступеня важкості засвідчено, що середній рівень зменшення ОФВ1 у постійних курців становив 62 мл/рік. І перехресні, і довготривалі дослідження наводять на думку, що рівень зниження показників легеневої функції після припинення куріння подібний до погіршення в осіб, які ніколи не курили.
Зворотність обструкції дихальних шляхів при ХОЗЛ варіабельна та суперечлива. Tashkin et al. повідомляли, що курці з легким та помірним ступенем бронхообструкції при обмеженні потоку повітря понад 30% мали зниження ОФВ1 на 20% після інгаляції ≤5 мг/мл метахоліну. Сучасні дослідження дають підстави припустити, що частка пацієнтів з ХОЗЛ зі зворотністю обструкції дихальних шляхів перевищує 50%. Хоча реактивність бронхів при ХОЗЛ відрізняється, усе ж немає досліджень, які би засвідчили, що бронходилятатори можуть змінити прискорене зниження показників легеневої функції протягом певного часу. Дослідження Lung Health Study не змогло довести, що іпратропіум в інгаляціях зменшує цей ступінь зниження. Єдиним методом, який засвідчив ефективність, є припинення куріння.
Тіотропіум — новий антихолінергічний бронходилятатор, який приймають 1 раз на день; він має тривалу дію, пов’язану з тривалою блокадою М3-мускаринових рецепторів дихальних шляхів. Два великих довготривалих однорічних плацебо-контрольованих дослідження, які виконано в США, засвідчили, що інгаляція один раз на день тіотропіуму 18 мкг суттєво поліпшує повітряний потік та форсовану життєву ємність легень (ФЖЄЛ) протягом 24 годин у пацієнтів з ХОЗЛ. Мало того, такі позитивні ефекти стійко утримувалися після 1 року лікування. Оскільки ці два дослідження мали ідентичний протокол, то зібрали дані для з’ясування, чи тривале лікування тіотропіумом 18 мкг один раз на день може сповільнити ступінь погіршення показників легеневої функції протягом однорічного періоду цих досліджень.
2. МЕТОДИ
2.1. Учасники дослідження
Було виконано ретроспективний аналіз двох ідентичних однорічних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень з використанням паралельних груп, які вивчали тіотропіум 18 мкг один раз на день у пацієнтів з ХОЗЛ. У цих дослідженнях брало участь 50 клінічних центрів.
Групи дослідження охопили амбулаторних пацієнтів обох статей у віці понад 40 років, які мали діагноз ХОЗЛ за критеріями Американського торакального товариства. Критеріями включення були: анамнез принаймні 10 пачко-років куріння, клінічно стабільна обструкція дихальних шляхів, співвідношення ОФВ1 до ФЖЄЛ (індекс Тіффно) менше, ніж 70% та ОФВ1 менший, ніж 65% належної величини. Критеріями виключення були: наявність в анамнезі астми, алергічного риніту, атопії або загальна кількість еозинофілів у периферичній крові понад 600/мм3. Реакція на бронходилятатори не була критерієм включення. Пацієнтів виключали з дослідження, якщо їм була необхідна регулярна щоденна киснева терапія, якщо вони приймали кортикостероїди у дозах, які перевищували еквівалент 10 мг преднізолону, протягом 1 місяця до включення в дослідження, якщо вони мали в анамнезі інфаркт міокарда (до 1 року), серцеву недостатність (3 роки і менше), серцеві аритмії, які потребували медикаментозного лікування, симптоматичну гіпертрофію простати та глаукому.
2.2. Протокол дослідження
Після 2-тижневого ввідного періоду пацієнтів рандомізували на отримання або тіотропіуму (18 мкг), або плацебо. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 3 : 2. Шляхом інгаляції пацієнтам вводили одну дозу активного препарату (тіотропіум у лактозі) або плацебо (лактоза) кожного ранку в капсулах ідентичного вигляду через сухопорошковий інгаляторний пристрій HandiHaler. Пацієнтам дозволяли застосовувати інгалятор з сальбутамолом за потребою, постійні дози теофіліну, інгаляційні кортикостероїди та еквівалент перорального преднізолону 10 мг/день або менше протягом дослідження. Було виключено інгаляційні антихолінергічні ліки (інші, ніж досліджувані) та тривалодіючі інгаляційні й пероральні бета-агоністи. Для лікування загострень під час дослідження дозволяли застосовувати необхідні антибіотики та системні кортикостероїди.
Спірометричне дослідження виконували у перший день (вихідний рівень), 8-й день, 6-й тиждень та на 3-ому, 9-ому та 12-ому місяці лікування. Ліки призначали в один і той самий час щодня (між 7 і 9 годинами ранку). У день дослідження визначали ОФВ1 та ФЖЄЛ за 1 годину та за 5 хвилин до прийому препарату, а також через 0,5, 1 та 3 години після прийому. Найнижчі величини ОФВ1 та ФЖЄЛ визначали як середнє значення між двома показниками, визначеними до прийому препарату, тобто приблизно через 23 і 24 години після попередньої дози досліджуваного препарату. Це були найнижчі показники ОФВ1 та ФЖЄЛ, які отримали між двома прийомами досліджуваного препарату. Спірометричні вимірювання виконували тричі і найвищі показники ОФВ1 та ФЖЄЛ також використали для подальшого аналізу. Прогностичні показники ОФВ1 та ФЖЄЛ визначали методом стандартних довідникових рівнянь. Спірометрію виконували за стандартами Американського торакального товариства.
Для забезпечення стандартних умов спірометричного дослідження пацієнти припиняли прийом теофіліну за 24 години до вимірювання (комплаєнс забезпечувався вимірюванням рівня теофіліну в сироватці до спірометрії, а рівні теофіліну, які перевищували 5 мкг/мл, вважали порушенням протоколу). Прийом альбутеролу (сальбутамолу) та інгаляційних кортикостероїдів припиняли щонайменше за 12 годин до спірометричного дослідження.
Для з’ясування змін функціонального стану легень у часі найнижчі показники ОФВ1 та ФЖЄЛ та показники ОФВ1 та ФЖЄЛ через 3 години після прийому препарату порівнювали на 8-й та на 344-й дні. День восьмий обрали як перший найнижчий показник, оскільки для досягнення фармакодинамічного стійкого стану необхідно кілька днів лікування. Додатковий аналіз порівнював спірометричні показники на 50-й та 344-й дні; його виконували для переконання щодо досягнення стабільного стану для основного аналізу.
2.3. Аналіз
Дані аналізували шляхом використання двох моделей. Для першої моделі для порівняння ступеня погіршення показників функціонального стану легень через 1 рік в усіх групах лікування використали випадковий коефіцієнт регресії (random coefficient regression, RCR). Для другої моделі аналіз коваріантності (ANCOVA) використали для порівняння змін реакції протягом 1 року у двох групах лікування. Статистичну значущість визначали при р <0,05.
3. РЕЗУЛЬТАТИ
Серед 921 пацієнта, включеного в дослідження, 550 було рандомізовано на прийом тіотропіуму та 371 — на прийом плацебо. Між групами не було різниці щодо демографічних характеристик пацієнтів. Популяції дослідження мали середній вік 65 років, переважно це були чоловіки, які курили в середньому 61 пачко-рік та мали середній ОФВ1 1,04 л (табл. 1). Групи були подібними за вихідними характеристиками.
Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнтів
у групах тіотропіуму (n = 550) та плацебо (n = 371)
Тіотропіум | Плацебо | |
---|---|---|
Вік (роки)* |
65,1 ± 8,6 |
65,4 ± 8,9 |
Чоловіки (%) |
67 |
63 |
Тривалість ХОЗЛ (роки)* |
8,6 ± 7,4 |
8,1 ±6,8 |
Анамнез куріння (пачко-роки)* |
62,6 ± 30,6 |
59,0 ± 30,3 |
Особи, які продовжують курити (%) |
34 |
34 |
Скринінгова спірометрія* |
||
ОФВ1 (л) |
1,04 ± 0,41 |
1,00 ± 0,44 |
ОФВ1 (% належної) |
39,1 ± 12,7 |
38,1 ± 14,1 |
ФЖЄЛ (л) |
2,31 ± 0,79 |
2,23 ± 0,78 |
ОФВ1/ФЖЄЛ (%) |
45,8 ± 11,6 |
45,5 ± 11,6 |
*Середнє арифметичне ± стандартна похибка.
Швидку та тривалу бронходилятацію при застосуванні тіотропіуму добре описано в літературі. Засвідчено мінімальну мінливість (варіабельність) між показниками під час вимірювання. Рівні ОФВ1 та ФЖЄЛ, отримані через 23–24 години, були стабільні протягом періоду дослідження. Середній рівень погіршення найнижчого ОФВ1 між 8-м і 344-м днями становив 58 мл/рік у групі плацебо та 12 мл/рік у групі тіотропіуму (р = 0,005, порівняння нахилу кривої) (рис. 1А). Середній ступінь погіршення найнижчого показника ОФВ1 між 50-м та 344-м днями був 59 мл/рік у групі плацебо та 19 мл/рік у групі тіотропіуму (р = 0,036, порівняння нахилу кривої) (рис. 1Б). Аналіз ANCOVA засвідчив, що показники ОФВ1 (середнє арифметичне ± стандартна похибка) перед введенням препарату (тобто найнижчі показники) були вищими у групі тіотропіуму на 110 ± 10 мл (11 ± 1%) на 8-й день та на 130 ± 10 мл (13 ± 1%) на 50-й день порівняно з вихідним рівнем. Ці показники були вищі, ніж у групі плацебо на 120 ± 19 та 150 ± 10 мл (р < 0,01) на 8-й та 50-й дні відповідно. Незалежно від застосування моделі (RCR [р < 0,05] чи ANCOVA [р <0,01]) різниця між тіотропіумом та плацебо щодо ступеня погіршення ОФВ1 перед введенням препарату між 8-м та 344-м днями та між 50-м та 344-м днями була суттєвою (табл. 2). Незважаючи на те, що засвідчено тенденції на користь тіотропіуму, не було суттєвих відмінностей у середньому зниженні ОФВ1 через 3 години після введення препарату між групами тіотропіуму та плацебо (між 8-м та 344-м днями та між 50-м та 344-м днями), незалежно від використання будь-якої з двох указаних моделей (RCR чи ANCOVA) (табл. 2). Аналізи ФЖЄЛ виконували подібно. Для додаткової чутливості виконано аналіз простих повторних вимірювань варіантності найнижчих показників ОФВ1 і при цьому було засвідчено середнє погіршення 7 мл (дні 8 та 344) у групі тіотропіуму та середнє погіршення 45 мл у групі плацебо (р = 0,012).
Рис. 1. Середня зміна найнижчого ОФВ1 (мл/рік) у групах тіотропіуму та плацебо від 8-го до 344-го днів (А) та від 50-го до 344-го днів (Б)
Таблиця 2. Середнє арифметичне ± стандартна похибка змін спірометричних даних (мл/рік) у групах тіотропіуму (n = 518) та плацебо (n = 328)
Дні 8–344 | Дні 50–344 | ||||
---|---|---|---|---|---|
Тіотропіум | Плацебо | Тіотропіум | Плацебо | ||
ОФВ1 найнижчий |
RCR |
‑12 ± 10** |
‑58 ± 13 |
‑19 ± 12* |
‑59 ± 15 |
ANCOVA |
‑10 ± 10* |
‑40 ±10 |
‑20 ± 10* |
‑50 ± 10 |
|
ОФВ1 через 3 год. після введення препарату |
RCR |
‑42 ± 11 |
‑50 ±14 |
‑41 ± 12 |
‑49 ± 16 |
ANCOVA |
‑40 ± 10 |
‑40 ± 10 |
‑30 ± 10 |
‑40 ± 10 |
|
ФЖЄЛ найнижча |
RCR |
0 ± 20 |
‑50 ± 26 |
‑16 ± 24 |
‑45 ± 31 |
ANCOVA |
‑10 ± 20 |
‑50 ± 20 |
‑40 ± 20 |
‑50 ± 20 |
|
ФЖЄЛ через 3 год. після введення препарату |
RCR |
‑79 ± 21 |
‑71 ± 27 |
‑74 ± 25 |
‑54 ± 32 |
ANCOVA |
‑90 ± 10 |
‑90 ± 20 |
‑80 ± 20 |
‑80 ± 20 |
*р <0,05, тіотропіум порівняно з плацебо; **р <0,01, тіотропіум порівняно з плацебо;
RCR — випадковий коефіцієнт регресії; ANCOVA — аналіз коваріантності.
Аналіз статусу курців засвідчив, що колишні курці були старші, ніж особи, які продовжували курити (67 років і 61 рік відповідно), та мали нижчі середні вихідні показники ОФВ1 (0,97 та 1,08 л відповідно). Зміна статусу курця під час дослідження була подібною між групами лікування. Як у колишніх, так і в теперішніх курців ступінь зниження найнижчого ОФВ1 чисельно був нижчим у групі тіотропіуму порівняно з плацебо (табл. 3). Для ОФВ1 статистично суттєві відмінності у ступені погіршення найнижчого показника спостерігали тільки в колишніх курців від 8-го дня. Для ФЖЄЛ суттєві (або близькі до суттєвих) відмінності спостерігали тільки в курців. Імовірно, неможливість засвідчити статистично суттєві відмінності для ОФВ1 у курців на 8-й та на 50-й дні може бути наслідком меншої кількості (а тому і зниженої статистичної потужності), коли аналіз виконували з урахуванням статусу курця.
Таблиця 3. Середнє арифметичне ± стандартна похибка погіршення (мл/рік) найнижчого ОФВ1 та ФЖЄЛ у пацієнтів, яких лікували тіотропіумом (особи, які курять [n = 175]; особи, які курили в минулому [n = 342]) або плацебо (особи, які курять [n = 115]; особи, які курили в минулому [n = 212])
Тіотропіум | Плацебо | Різниця між групами | р | |
---|---|---|---|---|
Зміни ОФВ1 |
||||
Дні 8‑344 |
||||
Особи, які курили в минулому |
‑17 ± 12 |
‑68 ± 16 |
51 ± 20 |
0,01 |
Особи, які курять |
‑4 ± 18 |
‑41 ± 22 |
37 ± 28 |
0,19 |
Дні 50‑344 |
||||
Особи, які курили в минулому |
‑29 ± 14 |
‑64 ± 18 |
35 ± 23 |
0,13 |
Особи, які курять |
‑1 ± 20 |
‑51 ± 25 |
50 ± 32 |
0,12 |
Зміна ФЖЄЛ |
||||
Дні 8‑344 |
||||
Особи, які курили в минулому |
‑32 ± 25 |
‑62 ± 32 |
27 ± 40 |
0,50 |
Особи, які курять |
72 ± 35 |
‑40 ± 43 |
111 ± 56 |
0,05 |
Дні 50‑344 |
||||
Особи, які курили в минулому |
‑56 ± 29 |
‑48 ± 40 |
9 ± 48 |
0,85 |
Особи, які курять |
67 ± 42 |
‑58 ± 52 |
125 ± 66 |
0,06 |
Аналізи додаткових підгруп щодо найнижчих ОФВ1 виконували відповідно з урахуванням використання інгаляційних кортикостероїдів та вихідного ОФВ1. Середнє арифметичне ± стандартна похибка відмінності (тіотропіум — плацебо) ступеня погіршення ОФВ1 у підгрупі, яка застосовувала інгаляційні кортикостероїди (n = 347), було 49,2 ± 22,8 мл (р = 0,031) та 30,6 ± 18,8 мл (р = 0,103) у підгрупі, яка їх не застосовувала (n = 499). Середнє арифметичне ± стандартна похибка відмінності (тіотропіум-плацебо) щодо ступеню погіршення ОФВ1 у підгрупі з вихідним ОФВ1 < 50% належної величини (n = 666) становило 51,7 ± 16,3 мл (р = 0,002). Проте в осіб, у яких вихідний ОФВ1 > 50% належної величини (n =180), цей показник становив 12,4 ± 30,8 мл (р = 0,688). Останній аналіз обмежений суттєво меншою величиною групи.
4. ОБГОВОРЕННЯ
Недавно опубліковані однорічні дослідження тіотропіуму 18 мкг один раз на день при ХОЗЛ засвідчили, що тіотропіум забезпечує цілодобову бронходилятацію, зменшення задишки та кількості загострень і поліпшення якості життя, пов’язаної зі станом здоров’я. Цей аналіз двох однорічних плацебо-контрольованих досліджень наводить на думку, що пацієнти, які постійно застосовували тіотропіум, з часом мали суттєве сповільнення погіршення найнижчих (тобто ранкових показників перед введенням препарату) ОФВ1 порівняно з плацебо. Також зафіксовано зміни ФЖЄЛ, проте такі зміни були доволі непостійними.
Бронходилятатори є препаратами першого ряду в лікуванні ХОЗЛ. Хоча в Lung Health Study засвідчено, що регулярний прийом іпратропіуму не впливає на річне погіршення ОФВ1 у пацієнтів з ХОЗЛ легкого ступеня важкості, усе ж кілька досліджень засвідчили, що бронходилятатори мають інші ефекти, які можуть бути клінічно важливими, зокрема, зменшення динамічного надмірного здуття легень (гіперінфляції), підвищення об’ємів вдиху, зменшення зусиль для зовнішнього дихання, поліпшення вентиляційної ємності та менша задишка при фізичній активності чи формальних тестах. Цей аналіз наводить на думку, що в пацієнтів, які отримують тіотропіум протягом тривалого часу один раз на день, спірометричні показники погіршуються повільніше. Точне пояснення механізму таких змін невідоме; до імовірних гіпотез належать довготривала нез’ясована користь постійної (тобто цілодобової) бронходилятації, асоціація зі зменшенням кількості загострень або фармакологічний ефект, пов’язаний з антихолінергічними механізмами.
Погіршення функціонального стану легень з віком розвивається за повільно прискореною криволінійною траєкторією. Відомі кілька факторів, які впливають на ступінь погіршення показників легеневої функції з часом. Відомо, що ступінь погіршення ОФВ1 виражений сильніше у пацієнтів, які активно курять, ніж у тих, хто не курить. Повідомляють, що в пацієнтів, які повністю припинили курити, ступінь погіршення легеневих функцій менший, ніж у тих, хто продовжує курити. Після припинення куріння тільки невелика частина легеневих функцій відновлюється, однак крутизна подальшого погіршення істотно зменшується. У Lung Health Study серед осіб, які не отримували іпратропіум, але припинили курити на час першого візиту, середній постбронходилятаторний ОФВ1 підвищився на 47 мл, тоді як в осіб, які не припинили курити, засвідчено середнє погіршення постбронходилятаторного ОФВ1 на 49 мл. Відповідно ступінь погіршення ОФВ1 був тільки 31 мл/рік серед пацієнтів, які назавжди припинили курити, на противагу 62 мл/рік у осіб, які продовжували курити. В аналізі двох однорічних досліджень, які порівнювали тіотропіум з плацебо, менше погіршення ОФВ1 спостерігали в осіб, які продовжували курити, ніж у тих, хто припинив курити. На перший погляд, це нелогічно, і ми можемо тільки теоретизувати про імовірне пояснення цього факту. Такі відмінності можуть просто виражати статистичну неоднорідність. Імовірно, що серед осіб, які припинили куріння, були такі, в яких захворювання прогресувало швидше, і такі пацієнти не могли більше курити й надалі через стан свого здоров’я (зверніть увагу, що середній вихідний ОФВ1 був нижчим в осіб, які припинили курити). А в осіб, які продовжували курити, були такі, у яких прогресування захворювання було повільнішим, тому вони могли й надалі толерувати куріння.
У більшості осіб показник ОФВ1 зменшується відносно повільно протягом життя. Є прямий зв’язок між первинним ОФВ1 та крутизною погіршення ОФВ1. Також сильніша асоціація між низьким коефіцієнтом ОФВ1/ФЖЄЛ та подальшим погіршенням ОФВ1 у чоловіків, але не в жінок. Роки, які не можна відділити від кількості років куріння, є чітким фактором ризику швидкого погіршення показників легеневої функції. Відмінність у погіршенні ОФВ1 між тіотропіумом та плацебо не була статистично суттєва ні в курців, ні в колишніх курців, якщо крутизну розраховували від 50-го дня. Проте відсутність статистичної значущості, імовірно, відображає малі розміри груп (та асоційовану неадекватну статистичну потужність) при оцінці підгруп на підставі статусу курця. Крім того, статус курця з’ясовували тільки на початку дослідження тіотропіуму, проте не під час подальших візитів. Тому ми не можемо бути певними щодо висновків на підставі статусу курця.
Є кілька обмежень нашого аналізу. Відомо, що тіотропіум має період напіввиведення з плазми 1 тиждень. Найнижчі показники легеневої функції через 23–24 години після введення першої дози є оптимальними для оцінки цілодобового ефекту препарату. Ми обрали для аналізу ступінь погіршення від 8-го до 344-го дня та від 50-го до 344-го дня, оскільки це представляє порівняння відносно стабільних та порівняльних рівнів. Виникла дещо упереджена ситуація, яка проявилась у тому, що пацієнтів, яких лікували тіотропіумом, оцінювали у стані субмаксимальної бронходилятації, яка й надалі була наявна навіть на найменшому рівні, тоді як пацієнти групи плацебо зовсім не мали бронходилятації. Для ретроспективного аналізу немає альтернатив для демонстрування змін очікуваного погіршення показників легеневої функції. Пацієнтів слід було б вивчати після відміни препарату щонайменше через 3 тижні для елімінації залишкового бронходилятаторного ефекту тіотропіуму або ж ступінь погіршення функціонального стану легень необхідно було б оцінювати від пікового постбронходилятаторного вимірювання для елімінації впливу непостійного тонусу бронхіальних м’язів. Загалом опубліковане дослідження використовувало постбронходилятаторні величини для аналізу ступеня погіршення функціонального стану легень. Однак така тактика повинна передбачати призначення бронходилятаторів короткої дії в обох групах при кожній спірометрії та вимірювання в очікуваний час максимальної дії бронходилятатора. Порівняння змін показників ОФВ1 через 3 години після введення препарату від 8-го до 344-го дня та від 50-го до 344-го дня між тіотропіумом та плацебо засвідчило тільки невеликі та несуттєві відмінності щодо однорічного погіршення цих показників між обома групами. Проте якщо така тактика аналізу може зафіксувати пікові або близькі до пікових бронходилятаторні показники в групі тіотропіуму, то показники ОФВ1 у групі плацебо повинні були б підлягати впливу непостійного (змінного) тонусу бронхіальних м’язів.
Ще одним потенційним обмеженням є тривалість цього дослідження. Первинні довготривалі дослідження ХОЗЛ засвідчили різноманітні відхилення показників легеневої функції, які виникають з часом. Дослідження Euroscop та Lung Health Study засвідчили суттєво різні результати протягом перших 6 місяців, проте різниці в наступний період досліджень виявлено не було. Зміни ранкового ОФВ1 до введення препарату, які спостерігали в групі тіотропіуму й отримані після фармакодинамічно стійкого стану (отримані на 8-й день), залишалися подібними протягом усього періоду до 1 року. Для повнішого підтвердження наших спостережень необхідні подальші дослідження протягом тривалішого періоду часу.
Ретроспективний характер аналізу даних необхідно підтвердити. Хоча результати взято з подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень, виконаних у ретельних скрупульозних умовах, усе ж ці дослідження не були специфічно сплановані для оцінки ступеня погіршення показників легеневої функції і тому не було отримано інших змінних величин, таких як плетизмографічні легеневі об’єми. Мало того, отримано різну частоту відмови від лікування під час дослідження (більше у групі плацебо). Хоча при враховуванні типу виконаного аналізу малоймовірно, що це має істотний вплив на результат. Також можна висунути аргумент, що важче хворі пацієнти не змогли повністю закінчити дослідження, і тому результати можуть недооцінювати ефект тіотропіуму.
До того ж може постати запитання: чому в цьому дослідженні тіотропіум демонструє довготривале поліпшення щодо ступеню зменшення ОФВ1 порівняно з плацебо, а в дослідженні Lung Health Study іпратропіум цього не засвідчив? Хоча Lung Health Study не змогло засвідчити будь-яких змін у ступені погіршення легеневих функцій протягом 1 року, усе ж група іпратропіуму броміду приймала препарат у середньому лише двічі на день, що забезпечувало тільки короткий час антихолінергічного впливу протягом дня. Комплаєнс хворих щодо інгаляційних препаратів у Lung Health Study був дуже низьким (приблизно 50%) при використанні мікроелектронного моніторингу, а комплаєнс щодо тіотропіуму був відмінним. Імовірно, подовжений цілодобовий бронходилятаторний ефект тіотропіуму є основним фактором, який пояснює такі суперечливі результати. Мало того, бронходилятація при застосуванні 18 мкг один раз на день тіотропіуму є ліпшою, ніж при застосуванні іпратропіуму 40 мкг чотири рази на день.
Недавно було засвідчено, що лікування тіотропіумом зменшує частоту загострень ХОЗЛ. Загострення можуть мати несприятливий вплив на функціональний стан легень та на загальне самопочуття пацієнтів. Крім того, відомо, що часті загострення погіршують стан здоров’я, це було з’ясовано шляхом використання спеціального респіраторного опитувальника Saint George. В однорічних дослідженнях застосування тіотропіуму зумовило безперервне поліпшення стану здоров’я. Позитивний вплив на частоту загострень та стан здоров’я підтверджують результати цього аналізу довготривалих ефектів на зміни показників легеневої функції. Проте однорічний період дослідження недостатній для того, щоб зробити остаточні висновки щодо імовірної модифікації перебігу захворювання. Тільки довготривале дослідження тіотропіуму 18 мкг один раз на день у пацієнтів з ХОЗЛ забезпечить підтвердження чи заперечення однорічних спостережень щодо ступеня погіршення ОФВ1.
Цікаво зазначити про невідповідність між статистично суттєвим зниженням ступеня погіршення найнижчого ОФВ1 у групі тіотропіуму порівняно з групою плацебо (різниця приблизно 45 мл) та меншим зниженням ступеня погіршення найвищого (пікового) ОФВ1 у групі тіотропіуму порівняно з плацебо (різниця приблизно 9 мл). У Lung Health Study непостійність результатів ОФВ1 зменшували шляхом призначення інгаляційних бета-агоністів під час спірометрії. Для порівняння: в однорічних дослідженнях тіотропіуму спірометрію виконували вранці приблизно в той самий час зі скрупульозним наголосом на відсутність впливу інших бронходилятаторів. Імовірні підстави для розбіжності у ступенях погіршення найнижчих ОФВ1 та найвищих (пікових) ОФВ1 у групі тіотропіуму та групі плацебо включають змінену реакцію на інгаляційний тіотропіум протягом 1 року, збільшену циркадну розбіжність протягом часу або вплив нез’ясованих медіаторів чи патологічних процесів, хоча ці пояснення виглядають малоймовірними.
Загалом цей ретроспективний аналіз документує потенційні довготривалі позитивні ефекти препаратів на природний перебіг ХОЗЛ. Однак для підтвердження цих попередніх спостережень необхідні додаткові дослідження.