В ЗАКЛЮЧЕНИЕ НОМЕРА 

Источник истины о новых препаратах

Федор Юрочко

Американская FDA (Food and Drug Administration, Администрация контроля качества пищи и медикаментов) является государственным научным регуляторным органом системы здравоохранения. Под ее юрисдикцией находится большинство пищевых продуктов (за исключением мяса животных и птицы), медикаменты для лечения людей и животных, лечебные препараты биологического происхождения, медицинские приборы, косметические средства и корма для животных.

Данная инстанция выросла из одного специалиста-химика в Американском департаменте сельского хозяйства в 1862 году до огромной организации, насчитывающей приблизительно 9200 работников, с большим бюджетом (например, в 2001 году он составил 1294 млрд американских долларов). Администрация вовлекает в свои ряды химиков, фармакологов, врачей, микробиологов, ветеринаров, юристов и множество других специалистов. Около трети ее специалистов работает за пределами Вашингтона в 150 офисах по всей стране. Ученые данного агентства оценивают пригодность новых медикаментов для применения у людей, медицинской техники, пищи, пищевых добавок, питания для детей и лекарств для животных. Также FDA контролирует производство, импорт, транспортировку, хранение и продажу товаров на сумму приблизительно 1 триллион американских долларов, расходуя около 3 долларов из средств каждого налогоплательщика.

FDA на службе у пациентов с аллергическим ринитом

В настоящее время FDA является одной из мощнейших и надежнейших организаций в мире, оценивающей эффективность и безопасность различных медикаментов. Ни один препарат в США не выйдет на рынок до тех пор, пока FDA не одобрит его использование.

Для одобрения препарата производитель выполняет большое количество исследований. Качество исследований анализируется специалистами и экспертами FDA с соответствующими выводами. Производитель отвечает за организацию исследований, направляя результаты в FDA. На каждый препарат в данной администрации имеется свое “досье”. Можно считать, что в досье содержится наиболее полная характеристика препарата с всесторонним описанием его безопасности и эффективности. Чем больше проведено исследований, тем полноценнее можно выяснить место препарата в лечении определенных заболеваний.

Аллергический ринит не является исключением. Его частота возрастает, а поэтому затраты общества, в т. ч. американского на его лечение также увеличивают. Не удивительно, что фармацевтические компании пытаются активно занять данный сегмент фармацевтического рынка, предлагая новые препараты для лечения аллергического ринита.

Бесспорно, наиболее эффективным классом препаратов с всесторонней активностью и высокой безопасностью являются эндоназальные кортикостероиды (ЭКС). Первый представитель данного класса появился в конце 1970-х годов, когда в клиническую практику был внедрен беклометазон. Впоследствии было синтезировано множество других препаратов, доступных в настоящее время на мировом рынке. В Украине из эндоназальных кортикостероидов в продаже имеются беклометазона дипропионат, мометазона фуроат и флутиказона пропионат. Последние два препарата, по мнению некоторых ученых, относятся ко ІІ поколению ЭКС в связи с крайне низкой их биодоступностью (до 1%).

“Досье” на мометазон

Не удивительно, что в FDA собрана большая “папка” на все ЭКС, в частности, на эндоназальный мометазона фуроат. Было проведено большое количество исследований данного препарата, в т. ч. клинических. Исследование было проведено производителем эндоназального мометазона фуроата (препарата Назонекс) — компанией Schering-Plоugh. Результаты получены интересные и несколько неожиданные. Ниже приводятся результаты трех исследований, проведенных с целью изучения эффективности эндоназального мометазона фуроата.

Пример 1. Более новое не означает более эффективное

Исследование, которому в FDA был присвоен номер I92-200, проводилось в 19 центрах всего мира. В нем изучалась эффективность и безопасность мометазона фуроата при лечении сезонного аллергического ринита в дозе 100 и 200 мкг один раз в день по сравнению с беклометазона дипропионатом в дозе 200 мкг два раза в день. Исследование было рандомизированным, многоцентровым, двойным слепым, плацебо-контролированным, продолжительностью 4 недели. Статистически значимой разности между мометазоном в двух дозах (100 и 200 мкг один раз в день) и активным препаратом сравнения — беклометазоном засвидетельствовано не было. То есть подтвердилось, что эффективность всех трех схем лечения при сезонном аллергическом рините была эквивалентной.

Интересно, что при оценке степени заложенности носа беклометазон начинал действовать быстрее (на 3-й день), чем мометазон (на 5-й день). Исследователи не смогли четко объяснить, почему действие беклометазона наступало быстрее.

Частота использования дополнительных препаратов для облегчения состояния (например, сосудосуживающие носовые капли) составляла 40, 34, 35 и 54% для группы мометазона 100 мкг, мометазона 200 мкг, беклометазона и группы плацебо. Следовательно, частота использования дополнительных препаратов в группе мометазона 200 мкг свидетельствует, что он эффективнее мометазона в дозе 100 мкг и эквивалентен беклометазону.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в данном исследовании, приведены в таблице 1. При сравнении активных препаратов существенная разность была зарегистрирована только в отношении частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (чаще — на фоне мометазона) и среднего уха (2% в группе мометазона 200 мкг).

Таблица 1. Частота побочных эффектов лекарств
(в процентах) по данным исследования I92-200

Мометазон 100 мкг Мометазон 200 мкг Беклометазон Плацебо

Головная боль

13

17

17

13

Желудочно-кишечные расстройства

12

9

6

5

Фарингит

4

6

6

4

Носовое кровотечение

3

8

7

3

Жжение в носу

7

3

4

5

Острый средний отит

2

Ученые сделали вывод, что мометазон активнее плацебо в отношении симптомов сезонного аллергического ринита, а в дозе 200 мкг он более эффективен, чем в дозе 100 мкг. Что касается активности относительно беклометазона, то разность между препаратами не выявлена.

Пример 2. Новейший менее эффективный

Мометазона фуроат был синтезирован и одобрен для клинического использования позже, чем флутиказона пропионат. Не удивительно, что производитель эндоназального мометазона пожелал сравнить его не только с ЭКС первого поколения, беклометазоном, но и с современным ЭКС — флутиказоном.

В Канаде было организовано исследование с участием 8 клинических центров под руководством Мишеля Друина (Michel А. Drouin). В FDA оно зарегистрировано под номером І94-001. Исследование было рандомизированным, многоцентровым, двойным слепым, с плацебо контролем и активным контролем в параллельных группах. В нем изучался мометазон в дозе 200 мкг один раз в день на протяжении 14 дней при лечении сезонного аллергического ринита по сравнению с флутиказоном 200 мкг один раз в день.

Среднее снижение общей тяжести носовых симптомов по оценкам пациентов в группе мометазона составило 36% по сравнению с группой флутиказона 45% и группой плацебо 11%. Разность между группами оказалась статистически значимой. Среднее снижение общей тяжести носовых симптомов по оценкам исследователей оказалось более значительным на фоне лечения флутиказоном по сравнению с мометазоном. А при анализе других носовых симптомов более существенная разность между мометазоном и флутиказоном была засвидетельствована в пользу последнего по всем симптомам, с максимальной разностью — по степени заложенности носа.

Частота использования дополнительных препаратов для облегчения состояния (например, сосудосуживающие носовые капли) составила 58% для группы плацебо, 47% для группы мометазона и 42% для группы флутиказона.

Побочные эффекты были зафиксированы у 46% лиц из группы мометазона, 38% лиц из группы флутиказона и 40% лиц из группы плацебо. Что касается отдельных побочных эффектов (таблица 2), то наблюдается отчетливая разность между активными препаратами относительно частоты фарингита и вирусной инфекции.

Таблица 2. Частота побочных эффектов лекарств
(в процентах) по данным исследования І94-001

Мометазон Флутиказон Плацебо

Головная боль

13

13

21

Желудочно-кишечные расстройства

7

6

14

Фарингит

7

3

4

Носовое кровотечение

2

2

1

Вирусная инфекция

2

2

Исследователи пришли к выводу, что мометазон эффективнее плацебо в лечении сезонного аллергического ринита, однако эффективность флутиказона все-таки выше (на 25%) по сравнению с мометазоном.

Пример 3. Не вполне удачный

В США было проведено исследование, проходящее в “досье” FDA под номером C93-215. В нем участвовало 9 американских центров под руководством Дональда Ааронсона (Donald W. Aaronson), а спонсором выступала компания Schering-Plough. В исследовании изучалось профилактическое лечение аллергического ринита мометазона фуроатом по сравнению с беклометазоном и плацебо, при этом эффективность активного лечения в обеих группах была более высокой по сравнению с плацебо.

Если пересмотреть предыдущие исследования, то их дизайн, методы исследования и анализ были безукоризненными, замечаний со стороны экспертов FDA не было. Исследование C93-215 в архиве FDA напечатано на 20 страницах, оно получило 15 замечаний эксперта FDA, оценивавшего дизайн, методы и результаты исследования. Замечания заняли объем более 2 печатных листов. В частности, некоторые основные замечания касаются выбора шкалы оценки носовых симптомов, неполного слепого дизайна исследования, отсутствия указаний на начало сезона пыления аллергенов для каждого центра, выполнения анализа в пользу исследуемого препарата (в интересах спонсора), а состав некоторых групп сформирован предвзято из тех же соображений.

Выводы

Производитель хочет доказать, что его препарат лучше, активнее и безопаснее других. Это понятно. Он выполняет разнообразные исследования, но, как упоминалось выше, не всегда результаты оправдывают ожидания заказчика. Интересно, что исследование из второго примера сложно найти в доступной литературе. Но в “досье” FDA оно существует и дает реальную не предвзятую информацию о клинической эффективности ЭКС. В исследовании, приведенном в третьем примере, FDA выступила как экспертный орган, указавший на неполноценность и предвзятость исследования, а также отсутствие всех критериев доказательной медицины (evidence-based medicine). Практикующему врачу иногда сложно дать правильную оценку проведенным таким образом исследованиям, поэтому выводы и замечания экспертов FDA помогают “увидеть” доказательность результатов определенных исследований.

Следовательно, FDA работает как банк информации о новых и старых препаратах, однако ее функция заключается не только в накоплении информации, но и в полноценном и безупречном ее анализе. Все это позволяет практическому врачу легче сориентироваться в огромном “море” медикаментов и выбрать самый подходящий и наиболее полноценный препарат.