СОВРЕМЕННЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ

Критический обзор

Gardner D.M., Baldessarini R.J., Waraich P.
Canadian Medical Association Journal, 2005 Jun 21;172(13):1703-11

Нейролептики эффективны в лечении широкого диапазона психиатрических заболеваний — начиная от краткосрочной терапии острого психотического, маниакального или психотически-депрессивного расстройства, возбуждения при делирии и деменции и заканчивая долгосрочной терапией хронических психотических расстройств типа шизофрении, шизоаффективного и бредового расстройства. “Новые” нейролептики второго поколения в значительной степени заменили в клинической практике относительно устаревшие препараты групп фенотиазинов, тиоксантенов и бутирофенонов (таблица 1).

Таблица 1. Лекарственные формы и дозы самых распространенных нейролептиков

Препарат Доступные формы выпуска Оптимальные диапазоны доз, мг/сут
Современные “атипичные” нейролептики

Арипипразол

Т

10–30

Клозапин

Т

300–450

Оланзапин

Т, БТ, ВИКД

10–20

Кветиапин

Т

300–600

Рисперидон

Т, Ж

2–6

Рисперидон-депо

ПВИД

25–50+

Зипрасидон

Т, ВИКД

80–160

Репрезентативные типичные (традиционные) нейролептики

Хлорпромазин

Т, Ж, ВИКД

75–400

Флупентиксол

Т, Ж

9–24

Флупентиксол деканоат

ПВИД

20–60+

Флуфеназин

Т, Ж, ВИКД, ПВИД

4–20

Галоперидол

Т, Ж, ВИКД, ПВИД

4–12

Локсапин

Т, Ж, ВИКД

20–100

Перфеназин

Т, Ж

16–48

Тиотиксин

К

15–30

Трифторперазин

Т

5–20

Примечания. К — капсулы. ВИКД — внутримышечные инъекции короткого действия. Ж — жидкость (для перорального использования). Т — таблетки. ПВИД — пролонгированные внутримышечные инъекции-депо. БТ — быстрорастворимые таблетки. + Рисперидон-депо и флупентиксол-депо обычно назначаются 1 раз каждые 2 недели.

Разработка современных антипсихотических средств ускорилась результатами одного исследования, проведенного в 1988 году, в котором было доказано, что эффективность клозапина превосходит таковую у хлорпромазина у больных шизофренией, резистентных к высоким дозам галоперидола, к тому же он не вызывает побочных неврологических эффектов, типичных для нейролептиков предыдущих поколений. Данный препарат был отнесен к группе “атипичных” в контексте крайне низкого риска развития медикаментозно-индуцированных экстрапирамидных симптомов. С того времени данный термин начал широко и необдуманно применяться в отношении антипсихотических средств, появившихся на рынке за последние десять лет, несмотря на их поражающую химическую, фармакологическую и клиническую гетерогенность.

В данном обзоре мы рассмотрим нейрофармакологию, эффективность и побочные эффекты традиционных и специфических современных нейролептиков.

Нейрофармакология

Древняя гипотеза о том, что шизофрения обусловлена повышенной активностью нейротрансмиттера дофамина в головном мозге, основывалась на факте, что агонисты последнего вызывали или ухудшали симптоматику психоза, а антагонисты оказались эффективными в коррекции психотических и маниакальных симптомов. Блокада D2-дофаминовых рецепторов является критически важным и даже вполне достаточным нейрофармакологическим механизмом действия большинства эффективных нейролептиков, особенно при галлюцинациях и бреде, однако он не обязательно должен стать единственным. Более того, данный механизм со всеми представлениями о его влиянии на изменения дофаминергических функций как не улучшил понимание патофизиологии и причин некоторых идиопатических психотических расстройств, так и не обеспечил неэмпирическую теоретическую основу для разработки или усовершенствования подходов к лечению данной патологии.

Нейрофармакодинамика современных специфических нейролептиков довольно разнообразна, с минимальным количеством доказательств в пользу какой-либо единой теории их активности или структуры данного класса препаратов (таблица 2).

Таблица 2. Тропность ряда антипсихотических средств к определенным рецепторам (величины Кі, нМ)*

Препарат Типы рецепторов
D2L-доф­амино­вые Серо­тонино­вые (5-НТ) Ацетил­холино­вые (муска­рино­вые) α1-адренер­гические α2-адренер­гические Н1-гиста­мино­вые

Перфеназин

1,4

5,6

1500

10

510

Рисперидон

3,3

0,2

>10000

2

55,6

58,8

Арипипразол

3,4

3,4

>10000

57

61

Галоперидол

4

36

>20000

6,2

3800

1890

Зипрасидон

4,8

0,4

>/ = 10000

10,5

46,8

Оланзапин

11

4

1,9

19

230

7,1

Хлорпромазин

19

1,4

60

0,6

750

9,1

Локсапин

71,4

1,7

62,5

27,8

2400

5

Кветиапин

160

294

120

62,5

2500

11

Клозапин

180

1,6

7,5

9

160

2,8

Примечание. Данные приведены в нисходящем порядке тропности относительно D2L-дофаминовых рецепторов.

*Данные приведены в величинах Кі (нМ), определенных с помощью радиолигандов, связанных с перечисленными рецепторами.

Так, например, клозапин является достаточно сложным препаратом: он способен легко и временно связываться с D2-рецепторами и взаимодействовать с дофаминовыми (D1, D3 и D4), гистаминовыми (Н1), ацетилхолиновыми мускариновыми (М1), серотониновыми (5-НТ, 5-НТ, 5-НТ6 и 5-НТ7) и α1-адренорецепторами. Такая способность не служит объяснением низкого риска экстрапирамидных симптомов и значительной антипсихотической активности данного препарата. Головокружение, седация и повышенный аппетит могут отражать влияние клозапина и некоторых других нейролептиков соответственно на α1-, Н1- и 5-НТ-рецепторы. Оланзапин обладает значительным анти-М1-мускаринергическим эффектом и умеренной аффинностью к Н1-рецепторам, рисперидон — мощный антагонист 5-НТ-, D2- и α1-рецепторов. Зипрасидон является мощным антагонистом D2-, D3-, 5-НТ1D-, 5-НТ2A-, 5-НТ- и 5-НТ7-рецепторов; он также является 5-НТ1A-агонистом, снижающим проявления тревожности и депрессии и умеренно тормозящим инактивацию нейронального транспорта серотонина подобно антидепрессантам из группы селективных ингибиторов обратного захвата данного медиатора. Арипипразол сопряжен с исключительно низким риском острых экстрапирамидных симптомов, несмотря на высокую степень связывания с D2-рецепторами (свыше 90%) при приеме терапевтических доз, что, вероятно, отражает его активность как частичного агониста.

Типичные (традиционные) нейролептики, в частности с высокой аффинностью к D2-рецепторам (например, галоперидол и флуфеназин), оказывают выраженное влияние на дофаминергические пути и связаны с относительно высоким риском экстрапирамидных осложнений даже при приеме средних доз. К ним относятся: акатизия, острые дистонии и дискинезии, а также постепенно нарастающие симптомы паркинсонической брадикинезии, поздней дискинезии и дистоний. Хотя их патофизиология изучена недостаточно, тем не менее паркинсонизм, по-видимому, связан со сниженной дофаминергической трансмиссией в базальных ганглиях больших полушарий. Клинические исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) свидетельствуют, что связывание D2-рецепторов как минимум на 60–80% приводит к антипсихотическому эффекту, при этом чем выше данный показатель, тем больше риск острых экстрапирамидных симптомов, а также гиперпролактинемии в результате блокады D2-рецепторов маммотрофных клеток передней доли гипофиза, которые в норме тонически подавляются дофамином, продуцирующимся в дугообразном ядре гипоталамуса.

Довольно низкий риск экстрапирамидных осложнений при использовании некоторых современных нейролептиков (например, клозапина, оланзапина, зипрасидона) может отображать их более высокую аффинность к 5-НТ2A-рецепторам по сравнению с D2–рецепторами. Однако подобный феномен не всегда наблюдается на фоне приема всех современных нейролептиков, вместе с тем он может быть присущ и некоторым лекарствам предшествующих поколений (например, локсапину). Также исследования с использованием ПЭТ показали, что некоторые современные антипсихотические средства (включая клозапин, оланзапин, кветиапин и зипрасидон, но не арипипразол или рисперидон) характеризуются умеренной аффинностью и относительно медленной диссоциацией в отношении D2-рецепторов базальных ганглиев (таблица 2). Холинолитические эффекты некоторых современных препаратов (например, клозапина, оланзапина) могут также снижать риск экстрапирамидных симптомов и уменьшать необходимость назначения противопаркинсонических антимускаринергических средств (например, бензтропина, биперидена, проциклидина или тригексифенидила), часто возникающую во время лечения относительно старыми антипсихотиками для уравновешивания критически важных, опосредованных дофамином и ацетилхолином функций базальных ганглиев.

Эффективность: современные и традиционные нейролептики

Так называемые “положительные” симптомы психоза (в частности, возбуждение, агрессия, бред и галлюцинации) хорошо реагируют на применение нейро­лептиков, чего не скажешь об “отрицательных” признаках хронических психо­тических состояний (напр., социальная изоляция, утрата мотивации) и нарушении когнитивных функций (снижение оперативной памяти, речевой непрерывности), которые способствуют длительной инвалидизации. Для сравнения отдельных лекарственных средств в контексте клинической эффективности, переносимости и безопасности мы провели основанный на доказательствах сис­тематический обзор, в котором сравнили современные и традиционные анти­психотические средства (таблица 3).

Таблица 3. Систематический обзор антипсихотических препаратов (кратко)

Исследование Цели исследования Структура исследования и изучаемые нозологии Основные результаты
Leucht et al., 1999
N = 21
n = 7245
Сравнение эффективности и риска развития экстрапирамидных симптомов: СА (ОЛЗ, КТП, РСП) в противовес ГАЛ РКИ (3–12 недель); шизофрения и родственные расстройства.
Препарат сранения: ГАЛ (8–20 мг/сут)
Более низкая частота использования противопаркинсонических препаратов вместе с СА. Незначительные преимущества в общей эффективности на функции ЦНС и негативную симптоматику при использовании ОЛЗ и РСП. Меньшее число случаев исключения из исследования в результате безуспешного лечения при применении РСП или по причине побочных эффектов при применении КТП и ОЛЗ
Geddes et al., 2000
N = 52
n = 12649
Сравнение эффективности и частоты исключения больных из исследования: СА (КЛЗ, ОЛЗ, КТП, РСП) по сравнению с ТА РКИ (3–104 не­де­ли; сред­няя про­дол­жи­тель­ность 6,5 не­де­ли); шизофрения и родственные расстрой­ст­ва Более выраженное симптоматическое улучшение при применении КЛЗ (умеренное) и менее заметное при применении ОЛЗ (незначительное). Отсутствие разности в частоте исключения из ис­сле­дования
Chakos et al., 2001
N = 12
n = 1916
Сравнение эффек­тив­нос­ти: СА (КЛЗ, ОЛЗ, РСП) по сравнению с ТА или другими СА РКИ (6–104 не­де­ли; средняя про­дол­жи­тельность 8 недель), ме­дика­ментозно-ре­зистентные ши­зо­френия или ши­зоаффективное рас­стройство Высокая частота клинического ответа при использовании КЛЗ и ОЛЗ по сравнению с ТА
Wahlbeck et al., 2001
N = 163
n = 18585
Сравнение частоты исключения больных из исследования: СА в противовес ТА или плацебо РКИ, шизофрения (база данных Cockrane) При приеме СА частота исключения из исследования была ниже только при включении КЛЗ в схему лечения
Leucht et al., 2003
N = 31
n = 2320
Сравнение риска ЭПС: СА в противовес слабым ТА РКИ (4–52 не­де­ли; сред­няя про­должи­тель­­ность 6 недель); сла­­бые ТА в качестве пре­паратов сравнения при шизофрении или родственных рас­стройствах ЭПС наблюдались реже при приеме КЛЗ и ОЛЗ. Отсутствие разности в частоте назначения противопаркинсонических препаратов
Leucht et al., 2003
N = 11
n = 2032
Сравнение частоты обос­трений, безуспеш­но­го лечения и исключения больных из исследования по причине побочных эф­фектов: СА по сравне­нию с ГАЛ или другими ТА РКИ (22–130 не­дель, средняя про­дол­жи­тельность 52 не­де­ли); шизофрения или родственные рас­стройст­ва Частота обострений и случаев без­успеш­ного лечения при ис­поль­зо­вании РСП оказалась ниже. Незначительная разность в частоте случаев безуспешного лечения, но не обострений при применении ОЛЗ. Отсутствие разности в частоте обострений и случаев безуспешного лечения между АМС и КЛЗ. Отсутствие преимуществ ка­кого-либо СА в плане частоты исключения из исследования по причине побочных эффектов
Davis et al., 2003
N = 124
n = 18272
Сравнение эффектив­нос­ти: СА (АМС, АПЗ, КЛЗ, ОЛЗ, КТП, РСП, ЗПС) в противовес ТА РКИ (16 из 124 исследо­ваний продолжалось бо­лее 26 недель), ши­зо­френия и шизо­аф­фек­тивное рас­стройст­во В нисходящем порядке эффективности относительно симптоматического улучшения — КЛЗ > АМС > РСП > ОЛЗ. Отсутствие каких-либо преимуществ при использовании АПЗ, КТП или ЗПС
Correll et al., 2004
N = 11
n = 3248
Оценить риск ПД: СА по сравнению с ГАЛ Катамнестичес­кое ис­сле­до­ва­ние (дли­тель­ностью свыше 1 года) при ши­зо­френо­подобных расстройствах Частота ПД ниже при использовании СА по сравнению с ТА

Примечания. АМС — амисульпирид, АПЗ — арипипразол, ГАЛ — галоперидол, ЭПС — экстрапирамидные симп­томы, ЗПС — зипрасидон, N — количество исследований, n — число испытуемых, ТА — традиционный анти­психотик, КЛЗ — клозапин, КТП — кветиапин, ОЛЗ — оланзапин, ПД — поздняя дискинезия, РКИ — рандо­ми­зированные контролируемые исследования, РСП — рисперидон, СА — современный (атипичный) антипсихотик.

Ощутимыми ограничениями результатов многих исследований в нашем обзоре является недостаточная репрезентативность выборок больных, относительно короткий период лечения, высокая частота исключения из исследований, сравнение несбалансированных доз, ограниченные клинические эффекты и неоднозначные в ряде случаев прогностические показатели. Особую настороженность вызывает применение в некоторых исследованиях относительно высоких доз рисперидона и стандартных препаратов сравнения типа галоперидола, а также низких доз кветиапина. Высокие дозы могут ухудшать переносимость, а низкие — ограничивают эффективность.

Geddes et al. не обнаружили существенных преимуществ в плане эффективности (симптоматического улучшения) и переносимости (частоте исключения из исследований) при использовании современных нейролептиков по сравнению с традиционными препаратами в средних суточных дозах, эквивалентных 12 мг гало­перидола и ниже, либо 600 мг хлорпромазина и меньше, тогда как повышение доз сравниваемых средств ухудшало переносимость. Davis et al. показали, что некоторые современные антипсихотические средства (например, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) обладают рядом минимальных преимуществ в плане эффективности по сравнению с представителями предшествующих поколений, однако это не относится к влиянию на последующий прогноз. Leucht et al. выяснили, что преимущества современных препаратов перед относительно устаревшими достаточно вариабельны и ограничены в плане исключения из исследований терапевтической эффективности в результате неадекватных преимуществ либо плохой переносимости. Например, кветиапин (в дозе около 450 мг/сут) был связан с 17% снижением частоты исключения из исследований в результате различных побочных эффектов по сравнению с другими анти­психотиками (эквивалентными галоперидолу в дозе 8–12 мг/сут); оланзапин (11–16 мг/сут) обеспечил лишь 9% снижение данного показателя по сравнению с галоперидолом (12–18 мг/сут), а рисперидон вообще был лишен каких-либо преимуществ. Данные систематические обзоры свидетельствуют, что современные нейролептики не всегда превосходят традиционные средства по эффективности и переносимости, их преимущества гетерогенны и часто незначительны. Новейшие антипсихотические препараты пока прошли только небольшое количество сравнительных исследований, а поэтому их эффективность остается неясной.

Влияние нейролептиков на отрицательные симптомы эмоциональной изоляции и недостаточность мотивации особенно сложно выяснить в связи с затруднениями при оценке данных симптомов и их взаимосвязи с угнетением настроения и снижением двигательной активности, ухудшающимися при использовании данного класса лекарств. В большом групповом сравнении современных и традиционных антипсихотиков при участии около 2000 лиц, лечившихся на протяжении 6 недель, преимущество оланзапина перед галоперидолом относительно влияния на отрицательные симптомы составило 0,2. Допуская нормальное распределение терапевтической реакции, можно предположить, что у 58% принимающих оланзапин имело место выраженное улучшение отрицательных симптомов по сравнению со средним улучшением на фоне галоперидола, в то же время аналогичный феномен обнаруживался у 42% принимающих галоперидол. Относительная эффективность других современных нейролептиков является подобной или даже ниже. Такие результаты не подтверждают прогнозов о том, что новые средства обладают значительными преимуществами в лечении негативных симптомов.

Нарушение когнитивных функций часто наблюдается у пациентов с хроническими психотическими состояниями, кроме того, оно очень чувствительно к дозам антипсихотических препаратов и может усугубляться при одновременном назначении противопаркинсонических средств холинолитического ряда. Сравнение новых нейролептиков с высокими дозами галоперидола в комплексе с холинолитиками уже проводилось во многих исследованиях. Например, оланзапин (в средней дозе 9,7 мг/сутки) более заметно улучшал когнитивные функции по сравнению с высокими дозами галоперидола (в среднем около 27 мг), однако его преимущества нивелировались при использовании низких доз последнего (5,5 мг). Аналогично в другом 2-летнем рандомизированном исследовании не было обнаружено разности в степени улучшения когнитивных функций между группами принимающих рисперидон (средняя доза 6 мг/сут) и галоперидол в средних суточных дозах (5 мг/сут). Такие исследования не подтверждают существенных преимуществ современных антипсихотиков перед традиционными в плане влияния на когнитивные процессы, а любая разность между конкретными препаратами меркнет по сравнению с тяжелыми формами когнитивного дефицита шизофрении.

Снижение частоты обострений или повторных госпитализаций, а также улучшение профессиональной и социальной адаптации, качества жизни и субъективного самочувствия оценивались реже по сравнению с симптоматической картиной в большинстве исследований терапии психотических расстройств, хотя данные показатели являются важными в клиническом и социальном аспектах. В долгосрочном исследовании по сравнению рисперидона и галоперидола у больных с хроническими психотическими нарушениями симптомы последних изменялись мало (4,9% улучшение и 3,9% ухудшение соответственно), тогда как показатели Каплана-Мейера относительного исходного риска (34% и 60% соответственно) подчеркивали преимущества современного препарата. Такое преимущество рисперидона перед галоперидолом относительно годового риска было также засвидетельствовано и в исследовании первого эпизода психоза (42% и 55%), несмотря на практически идентичную частоту симптоматического улучшения на фоне низких доз (около 3 мг/сут) того и другого препарата. А, например, в другом 12-месячном исследовании не было обнаружено какой-либо разности при лечении оланзапином в средних дозах (11–16 мг/сут) и комбинацией галоперидола (11–40 мг/сут) с бензтропином (последний назначался с целью профилактики экстрапирамидных осложнений) относительно психотических, негативных симптомов, риска экстрапирамидных осложнений или поздней дискинезии, качества жизни и частоты исключения из исследования. Именно включение противопаркинсонического препарата в схему лечения привело к отсутствию разности эффекта.

Переносимость и безопасность современных нейролептиков

Обоснованность утверждения, что на фоне лечения современными анти­психотическими средствами риск побочных эффектов гораздо ниже по сравнению с традиционными лекарствами, не полностью совпадает с результатами рандомизированных исследований, в которых была засвидетельствована подобная частота отмены лечения в результате отрицательных реакций на препарат. Наиболее выраженное преимущество в снижении риска экстрапирамидных симптомов при использовании современных нейролептиков должно сбалансироваться относительно других побочных эффектов.

Побочные неврологические эффекты

Риск экстрапирамидных осложнений колеблется в зависимости от препарата, дозы и конкретного неврологического синдрома. Преимущества современных средств наиболее очевидны в снижении риска острой дистонии и поздней паркинсонической брадикинезии (таблица 3). Не удивительно, что в клинических исследованиях максимальная разность в риске наблюдалась при сравнении средних доз современных лекарств с высокими дозами традиционных препаратов без профилактического прикрытия холинолитиками. При сравнении со слабыми нейролептиками (например, хлорпромазином), низкими-средними дозами мощных препаратов (например, галоперидола) или комбинацией последних с холинолитиками при регулярном приеме преимущества современных антипсихотиков значительно снижались или вообще исчезали. Вероятно, клозапин и кветиапин относительно хорошо переносятся пациентами с болезнью Паркинсона, у которых развился ятрогенный психоз, чего нельзя сказать о рисперидоне и оланзапине, другие же современные препараты адекватно не изучались.

Потенциальные преимущества современных нейролептиков не настолько ясны при острых или поздних дискинезиях, акатизии или злокачественном нейро­лептическом синдроме. Что касается поздней дискинезии, ее частота на протяжении 1 года лечения была в 17 раз ниже при применении 14 мг/сут оланзапина, чем аналогичной дозы галоперидола (0,5% и 7,4% соответственно), однако данного явления невозможно было избежать вообще. Годовой риск указанного осложнения в одном рандомизированном исследовании по сравнению рисперидона (4,9 мг/сут) и галоперидола (11,7 мг/сут) с последующим 1-летним наблюдением составил соответственно 0,6% и 4,1%. Слепых рандомизированных долгосрочных исследований по сравнению других современных средств пока не проводилось.

Акатизия, характеризующая беспокойством и тревожным возбуждением, ассоциируется практически со всеми нейролептиками. Данный идиопатический синдром часто путают с психотическим возбуждением и он, как правило, сохраняется на протяжении всего времени лечения данными препаратами. Отсутствие взаимосвязи с антидофаминергическими эффектами позволяет предполагать, что блокада D2-рецепторов не объясняет акатизии, тогда как положительные эффекты липофильных β-адреноблокаторов центрального действия (например, пропранолола) подтверждают вовлечение адренергических систем.

Злокачественный нейролептический синдром является редким, угрожающим жизни нейротоксическим делирием, сопровождающимся лихорадкой, нестабильностью вегетативных функций, мышечной ригидностью с освобождением в кровь больших количеств креатинкиназы и миоглобинурией. Важно подчеркнуть, что неполные формы злокачественного нейролептического синдрома также имеют место: например, при приеме клозапина он проявляется нечетким гипертонусом мышц.

Эндокринные и метаболические эффекты

Прибавка массы тела является распространенным побочным эффектом некоторых современных и традиционных нейролептиков. В обзоре литературы Allison at al. было обнаружено следующее увеличение данного показателя через 10 недель лечения: клозапин — 4,45 кг, оланзапин — 4,15 кг, хлорпромазин — 2,58 кг, кветиапин — 2,18 кг (6 недель), рисперидон — 2,10 кг, галоперидол — 1,08 кг и зипрасидон — 0,04 кг. При лечении оланзапином прибавка массы тела имеет тенденцию достигать плато через 8–12 месяцев. Данное осложнение часто считается клинически значимым только при увеличении массы свыше 7%. В систематическом обзоре Taylor и McAskill выяснили, что риск вышеупомянутого осложнения при лечении оланзапином, кветиапином и рисперидоном составляет 14–27% через 6–8 недель лечения и достигает 40% при продолжительности терапии 3,5 года. Степень увеличения массы тела более чем на 10% при приеме клозапина, оланзапина и рисперидона составляла соответственно 27–60% через 3–12 месяцев, 15% через 8 недель и 6% через 8 недель. Отсутствие долгосрочных сравнительных исследований не позволяет точнее оценить степень и тяжесть повышения массы тела при лечении конкретными нейролепти­ками. Однако согласно имеющимся данным такой риск максимален при использовании клозапина и оланзапина, вероятно, средний при лечении кветиапином и слабыми традиционными антипсихотиками, несколько ниже при воздействии мощных препаратов, включая рисперидон, и минимален при лечении арипипразолом, молиндоном и зипрасидоном. У большинства пациентов наблюдается умеренная прибавка массы тела, хотя иногда данный эффект является довольно значимым и тяжело контролируемым. Особенно высокий риск отмечается у детей. Механизмы, связанные с описанными эффектами, а также с другими метаболическими осложнениями, вероятно, включают седацию, слабую активность, специфическую блокаду Н1- и 5-НТ-рецепторов, а также факторы, связанные непосредственно с психиатрическим расстройством.

Во время лечения современными нейролептиками также возможно развитие гиперлипидемии и гипергликемии с риском сахарного диабета 2-го типа. Частота данных осложнений, хотя точно и не исчислялась, вероятно, зависит от каждого конкретного препарата. При помощи научно-исследовательской базы общей медицинской практики Великобритании Koro et al. рассчитали риск гиперлипидемии и диабета при приеме оланзапина, он оказался в 3,4 (95% ДИ 1,8–6,4) и 4,2 (95% ДИ 1,5–12,2) раза выше по сравнению с таковым на фоне лечения традиционными антипсихотиками и в 4,6 (95% ДИ 2,4–8,9) и 5,8 (95% ДИ 2,0–16,7) раза выше по сравнению с отсутствием лечения психотропными средствами. При изучении рисперидона степень риска оказалась намного ниже, составив 0,81 (95% ДИ 0,4–1,5) и 1,6 (95% ДИ 0,7–3,8) от таковой у традиционных нейролептиков и 1,1 (95% ДИ 0,6–2,1) и 2,2 (95% ДИ 0,95–2,0) от риска при отсутствии лечения психотропами. В другом исследовании Lambert et al. отмечали повышенный риск диабета, связанного с оланзапином, в противовес традиционным антипсихотическим средствам, однако результаты были меньше по сравнению с сообщениями Koro et al. Аналогичные результаты касались и клозапина. Что касается риска при лечении кветиапином и рисперидоном, то он статистически не отличался от такового при терапии антипсихотиками старшего поколения. В целом картина выглядит таким образом, что риск нарушения углеводного и липидного обмена наиболее высок при приеме клозапина и оланзапина, средний — кветиапина и слабых традиционных препаратов типа хлорпромазина и тиоридазина и самый низкий — арипипразола, рисперидона и зипрасидона, а также галоперидола и других традиционных нейролептиков. Риск гиперлипидемии и гипергликемии ассоциируется с увеличением массы тела, но не обязательно от нее зависит. Последствия долгосрочной фармакотерапии антипсихотическими средствами, повышающими риск медицинских осложнений, становятся предметом нарастающих опасений и, вероятно, могут быть намного опаснее по сравнению с экстрапирамидными симптомами, возникающими при лечении относительно старыми нейролептическими лекарствами.

Умеренная гиперпролактинемия является распространенным осложнением при приеме традиционных нейролептиков. Среди современных препаратов данный эффект встречается только на фоне рисперидона, который может повышать уровни пролактина до показателей, близких со соизмеримыми дозами галоперидола. По различным сообщениям средняя частота гиперпролактинемии у больных, принимающих относительно устаревшие антипсихотики или рисперидон, достигает 60% у женщин и 40% у мужчин. Частота сопряженных с данным эффектом осложнений, например, аменореи, галактореи, эректильной и эякуляторной дисфункций, составляет 10–15%. Арипипразол, клозапин и кветиапин практически лишены данного эффекта и поэтому их назначение более целесообразно для пациентов с побочными явленими пролактинового генеза (аменореей, галактореей, гинекомастией или половыми расстройствами) либо пролактин-зависимой метастатической карциномой грудной железы.

Сердечно-сосудистые эффекты

Некоторые антипсихотические средства связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний, а именно с такими факторами, как прибавка массы тела, гипергликемия и гиперлипидемия. Помимо гипотензивного эффекта (таблица 4), в литературе описаны случаи возрастания артериального давления у пациентов с повышенной массой тела.

Таблица 4. Преимущества и риск современных и традиционных нейролептиков*

Характеристика Современные нейролептики Традиционные нейролептики по мощности+
Арипи­празол Кло­за­пин Олан­запин Кветиа­пин Рис­пе­ридон Зипра­сидон Силь­ные Умеренного действия Слабые
Эффективность в плане

Положительных симптомов

++

+++

+++

++

+++

+++

+++

+++

+++

Отрицательных симптомов

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Обострений

++

+++

+++

?

+++

?++

++

++

++

Побочные эффекты

Холино­лити­чес­кие

0

+++

+

0

0

0

0

++

+++

Реполяризация сердца

0

0

0

0

0

+

0

0

++

Гипотензия

+

+++

++

++

+++

+

+

++

+++

Гипер­про­лактине­мия

0

0

+

0

++

+

++

++

++

Сахарный диа­бет 2-го типа

+

++

++

+

+

+

+

+

+

Половые дисфункции

+

++

++

+

++

+

++

++

+++

Прибавка массы тела

0

+++

+++

++

+

0

0

+

++

ЭПС$

+

0

+

0

++

+

++++

+++

++

ЗНС

?

+

+

+

+

+

+++

++

+

Примечания. ЭПС — экстрапирамидные симптомы (дистония, брадикинезия, тремор, акатизия, дискинезия), ЗНС — злокачественный нейролептический синдром (лихорадка, делирий, нестабильные витальные функции, мышечная ригидность различной степени). *Преимущества или риск: ++++ = очень высокие, +++ = высокие, ++ = умеренные, + = низкие, 0 = не­значительные, ? = плохо определяются. +Примерами мощных традиционных препаратов являются флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, трифторперазин; средней мощности — локсапин и зуклопентиксол, слабых — хлорпромазин, метотримепразин и тиоридазин. ++Риск обострения снижался через 1 год при сравнении с плацебо. Недоступные данные долгосрочных сравнительных исследований с другими антипсихотическими средствами. $Акатизия может встречаться и при использовании современных нейролептиков.

Анализ 113 пациентов с биполярным расстройством, принимающих оланзапин на протяжении нескольких месяцев, показал увеличение на 13,1% (11 мм рт. ст.) и 9,4% (5,9 мм рт. ст.) показателей соответственно систолического и диастолического давления у больных с превышением среднего индекса массы тела (ИМТ). Артериальное давление не изменялось у больных со снижением ИМТ.

Некоторые нейролептики связаны с удлинением периода реполяризации желудочков, что отражается в пролонгации интервала QT на электрокардиограмме. Последнее связано с повышенным риском полиморфных желудочковых тахикардий (torsades de pointes) и внезапной сердечной смерти. Точный риск удлинения интервала QT для конкретных противопсихотических препаратов неизвестен, но он может возникать при лечении как относительно устаревшими, так и современными препаратами. В связи с указанным осложнением вследствие приема некоторых препаратов предшествующих поколений практически полностью отказались от тиоридазина и мезоридазина, что касается относительно новых – зипрасидон может представлять опасность при сочетании с другими лекарствами, вызывающими удлинение интервала QT, однако при монотерапии он не ассоциируется с повышением риска сердечных аритмий или смерти. Действие на интервал QT гораздо более выражено при сочетании нейролептиков с лекарствами с подобным эффектом на ЭКГ. Список последних достаточно большой, в целом он включает антиаритмические средства I и III класса, трициклические антидепрессанты и некоторые антибиотики.

Проблемными являются результаты, связывающие современные антипсихотические препараты с повышением риска смерти, ишемии головного мозга и инсульта у больных пожилого возраста, принимающих данные средства по поводу психотических изменений или возбуждения при деменции. На основе данных 17 плацебо-контролированных исследований современных нейролептиков (арипипразола, оланзапина, кветиапина и рисперидона) с участием 5106 пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции Администрация по лекарствам и пищевым продуктам (FDA) США издала предостережение относительно 1,6–1,7-кратного повышения риска смерти, связанной со всеми современными антипсихотиками, включая клозапин и зипрасидон. В целом средний уровень смертности равнялся 4,5% при лечении современными нейролептиками и 2,6% при использовании плацебо на протяжении 10 недель. Риск смерти в исследуемой популяции при применении традиционных антипсихотических лекарств остается неизвестным. Что касается инсульта и транзиторной ишемии головного мозга, то их частота в 4 плацебо-контролированных исследованиях составляла 3,3% при лечении рисперидоном и 1,1% на фоне плацебо (относительный риск [ОР] 3,30, 95% ДИ 1,43–7,70). В 5 других исследованиях риск цереброваскулярных осложнений достигал 1,3% при лечении оланзапином и 0,4% в плацебо-группах (ОР 3,04, 95% ДИ 0,70–13,3; р = 0,043 при группировке по полу, возрасту и типу деменции). Тем не менее в большом ретроспективном анализе не было обнаружено значимой разности между 14865 пациентами пожилого возраста, принимающими относительно устаревшие традиционные нейролептики, и 13 503 лицами, принимающими рисперидон (ОР 1,04, 95% ДИ 0,82–1,31), 3459 лицами, принимающими оланзапин (ОР 0,91, 95% ДИ 0,62–1,32), или 883 лицами, принимающими кветиапин (ОР 0,78, 95% ДИ 0,38–1,57). При отсутствии контрольных групп (без лечения) приведенные данные неубедительны с точки зрения потенциального риска, связанного с антипсихотиками предыдущих поколений, а результаты сравнений с современными средствами в настоящее время недоступны.

Выводы

Современные нейролептики (таблица 1) являются приемлемой альтернативой лечения, при их использовании риск экстрапирамидных осложнений в целом ниже, чем при терапии более старыми антипсихотическими средствами (таблицы 3, 4). Как группа они очень разнообразны с фармакологической точки зрения (таблица 2), также как и в плане риска специфических побочных эффектов (таблица 4). В целом они не проявляют каких-либо преимуществ в эффективности и переносимости (таблица 4). Некоторые из упомянутых средств вызы­вают потенциально значимые побочные эффекты, связанные с увеличением массы тела, диабетом, гиперлипидемией и гипертензией. Как группа они намного дороже традиционных препаратов, причем некоторые из последних доступны в виде генериков. При лечении психотических расстройств рационально рассматривать применение нейролептика любой группы, как из относительно старых, так и из современных, информируя пациентов об относительных преи­му­ществах, риске и затратах на лечение определенным препаратом.

Подготовил Юрий Матвиенко