рандомизированные исследования

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛОРНОКСИКАМА*
ПО СРАВНЕНИЮ С ТРАМАДОЛОМ
ПРИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ

Сокращенное изложение

Staunstrup H., Ovesen J., Larsen U. T., et al.
Efficacy and Tolerability of Lornoxicam versus Tramadol in Postoperative Pain.
Journal of the Clinical Pharmacology, 1998, 39, 834-841.


* Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Никомед” под названием КСЕФОКАМ.


От послеоперационной боли страдает большинство пациентов, перенесших хирургические вмешательства: в 50–70% случаев боль характеризуется как тяжелая, а в 20–40% — средней интенсивности. Адекватная анальгезия важна не только по этическим соображениям, она облегчает послеоперационный период и оптимизирует лечение. Для контроля боли в послеоперационном периоде чаще всего используется парентеральное введение опиатов. Несмотря на их высокую эффективность, врачи часто избегают введения данных средств в связи с тем, что они угнетают дыхание и оказывают побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему, а также в связи с риском привыкания. Следовательно, анальгезия может быть недостаточной. Относительно новым препаратом центрального действия является трамадол из группы опиоидов, воздействующий на опиатные рецепторы, он засвидетельствовал свою эффективность при анальгезии после абдоминальных, ортопедических и гинекологических вмешательств. Побочные эффекты при введении трамадола подобны тем, которые характерны для опиоидов, хотя риск угнетения дыхания ниже.

Выпуск форм нестероидных провоспалительных препаратов (НПВП) для парентерального введения исключил возможность их назначения с целью анальгезии в послеоперационном периоде. При краткосрочном применении данные препараты эффективны и безопасны, они стали уместной альтернативой наркотическим анальгетикам. К новейшим НПВП принадлежит лорноксикам — представитель класса оксикамов, засвидетельствовавший эффективность и безопасность в купировании боли, обусловленной различными заболеваниями, — ревматоидным артритом, остеоартритом, при послеоперационной боли в стоматологии. Его преимуществом является короткий период полусуществования в плазме (около 4 часов), поскольку с продолжительным периодом полусуществования связана высокая частота побочных эффектов.

В данном исследовании сравнивалась эффективность внутримышечного введения лорноксикама и трамадола после артроскопической реконструкции передней крестообразной связки коленного сустава.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включались мужчины и женщины от 18 до 65 лет с массой тела от 50 до 100 кг, которые подвергались артроскопической реконструкции передней крестообразной связки, при этом тяжесть послеоперационной боли находилась в пределах от средней интенсивности до нестерпимой. В исследование не включались беременные, пациенты, сопутствующая патология которых могла существенно повлиять на фармакокинетику исследуемых препаратов, лица с пептическими язвами, варикозным расширением вен пищевода, заболеваниями системы крови/приемом антикоагулянтов, сердечной и дыхательной недостаточностью и гиперчувствительностью к НПВП. Из исследования исключались алкоголики, больные с послеоперационными осложнениями, принимающие другие анальгетики в послеоперационном периоде (за исключением морфина).

Исследование являлось рандомизированным, двойным слепым — после операции на фоне введения опиатов короткого действия больных рандомизировали на внутримышечное введение лорноксикама (первая доза 16 мг, затем по 8 мг 3 раза в сутки) либо трамадола (по 100 мг 3 раза в сутки) на протяжении трех дней. Резервным препаратом был морфин, вводимый внутримышечно.

Степень облегчения боли оценивалась через 15, 30 и 45 мин. и ежечасно на протяжении 8 часов после введения первой дозы исследуемого препарата, она описывалась как полное купирование боли (4 балла), значительное облегчение (3), некоторое облегчение (2), слабый эффект (1) и отсутствие эффекта (0). Первичным показателем эффективности являлось полное обезболивание на протяжении первых 8 часов (TOTPAR0-8), исчисляемое как взвешенная во времени сумма баллов облегчения боли в любой момент оценки. Исходная интенсивность боли фиксировалась в зависимости от жалоб пациента непосредственно перед первым введением препаратов. Интенсивность боли оценивалась по 5-балльной вербальной шкале (VRS): отсутствие боли (0), легкая боль (1), средней тяжести (2), тяжелая (3), нестерпимая (4) либо по 11-балльной цифровой шкале, где 0 — отсутствие боли, а 10 — нестерпимая боль. Пациенты фиксировали момент наступления и прекращения действия лекарств. После первого 8-часового периода пациенты делились общими впечатлениями о лечении, описывая его как плохое (1), недостаточное (2), хорошее (3), очень хорошее (4), отличное (5).

В дальнейшем препараты вводились с 8-часовыми промежутками и пациенты оценивали интенсивность болевых ощущений перед каждым введением препаратов и спустя 1 час. Перед утренним введением лекарств оценивалось влияние боли на сон, регистрировалась также необходимость введения резервных анальгетиков. Перед введением первой дозы и приблизительно через 8 часов после введения последней регистрировалось содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови. На момент завершения исследования оценивалось содержание глюкозы в крови и белка в моче.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из общего числа скринированных пациентов (98) 76 соответствовали критериям включения. Один больной был ошибочно включен в исследование — в связи с ожирением он получал низкомолекулярный гепарин. Упомянутый пациент завершил лечение еще до обнаружения ошибки. По оценкам возможное назначение НПВП данному больному не повлияло ни на течение заболевания, ни на результаты лечения, поэтому данные о нем были включены в анализ. Четверо больных отказались от назначенного лечения по причине побочных эффектов. В целом 38 больных из группы лорноксикама и 35 больных из группы трамадола соблюдали протокол исследования на протяжении первых 8 часов, их данные вошли в оценку эффективности (попротокольный анализ). Анализ выборки больных, которым было назначено лечение, засвидетельствовал результаты, подобные полученным при попротокольном анализе. Между группами лорноксикама и трамадола не отмечалось разности по демографическим показателям и факту назначения морфина перед включением в исследование, как и по продолжительности наркоза и операции, а также сдавления конечности жгутом. Дополнительное медикаментозное лечение, назначенное некоторым пациентам (противорвотные, слабительные, антибиотики, седативные средства), не влияло на результаты исследования. Исходная интенсивность боли была выше в группе трамадола: тяжелая или нестерпимая боль наблюдалась у 54,3% в противовес 34,2% в группе лорноксикама.

Эффективность

В таблице указана эффективность первой дозы лорноксикама (16 мг) и трамадола (100 мг). Степень облегчения боли через 8 часов после введения первой дозы исследуемых препаратов приведена на рисунке.

Таблица. Эффективность первой дозы лорноксикама (16 мг) и трамадола (100 мг)

Показатели эффективности* Группа лорноксикама
(n = 38)
Группа трамадола
(n = 35)
TOTPAR0-8**

Все больные

17,1 ± 9,9 11,8 ± 6,7

Исходная боль средней интенсивности

20,0 ± 9,5
(n = 25)
13,3 ± 7,9
(n = 16)

Тяжелая/нестерпимая боль

11,6 ± 8,5
(n = 13)
10,6 ± 5,4
(n = 19)
Пиковый уровень PAR**

Все больные

3,1 ± 1,1 2,9 ± 0,8

Исходная боль средней тяжести

3,4 ± 0,8
(n = 25)
2,8 ± 0,9
(n = 16)

Тяжелая/нестерпимая боль

2,5 ± 1,3
(n = 13)
3,0 ± 0,7
(n = 19)

Время пикового уровня PAR (мин.), в среднем (пределы)

30 (15–240) 30 (15–480)

Время до наступления анальгезии (мин.), в среднем (пределы)

25 (10–55) 20 (10–90)

Продолжительность анальгезии (мин.), в среднем (пределы)

365 (115–530) 285 (60–525)

Время до повторного введения препаратов (мин.), в среднем (пределы)

435 (60–540) 345 (105–540)

Общее впечатление (баллы) §

3,6 ± 1,1 2,7 ± 1,1

*При отсутствии специального примечания числа приведены как среднее значение ± стандартное отклонение.

**По 5-балльной вербальной шкале (0 — отсутствие эффекта, 4 — полное купирование боли).

Значимая разность между группами (t-критерий).

Если через 8 час. после введения первой дозы повторного введения не было, время первого повторного введения оценивалось как момент последнего планового осмотра плюс 1 час.

§По 5-балльной вербальной шкале (1 — плохое, 5 — отличное).

img 1

Рис. 1. Купирование боли через 8 час. после в/м введения первой дозы лорноксикама либо трамадола. Оценка по 5-балльной вербальной шкале (0 — отсутствие эффекта, 4 — полное исчезновение боли). Данные приведены как M ± m.

*Значимая разность (p<0,05), t-критерий.

Исследование засвидетельствовало, что первичный критерий эффективности TOTPAR0-8 был значительно выше в группе лорноксикама по сравнению с группой трамадола (p = 0,01). Анализ с учетом исходной интенсивности боли также засвидетельствовал более значительное облегчение боли в группе лорноксикама (p = 0,03); кроме того, эффективность по TOTPAR0-8 оказалась выше при боли средней интенсивности на исходном этапе, нежели при тяжелой или нестерпимой боли, именно в данной подгруппе лорноксикам засвидетельствовал свои преимущества перед трамадолом.

Что касается пикового уровня купирования боли, оно было полным у 16 больных группы лорноксикама и 8 — группы трамадола, однако в группе лорноксикама у 2 больных эффекта не наблюдалось, а в группе трамадола таких случаев не отмечалось; в целом значимой разности по пиковому уровню анальгезии между группами зафиксировано не было. В то же время в подгруппе с болью средней интенсивности полного купирования боли удавалось достичь достоверно чаще, нежели в группе трамадола: 56% в противовес 18,8%. Необходимость использования резервного анальгетика в группе лорноксикама возникала реже, нежели в группе трамадола: 58% в противовес 77%. Общее впечатление об эффективности лечения в группе лорноксикама расценивали как хорошее, очень хорошее или отличное 82% пациентов в противовес 49% в группе трамадола.

На протяжении всего периода исследования в группе лорноксикама число пациентов, нуждавшихся в введении анальгетиков резерва, было меньшим, чем в группе трамадола: 76% в противовес 86%. На 2 и 3 день после операции о нарушениях сна сообщало 40% и 55% больных соответственно. По завершении исследования общее впечатление об эффективности лечения в группе лорноксикама расценивали как хорошее, очень хорошее или отличное 80% пациентов в противовес 65% в группе трамадола.

Переносимость

В целом 38 из 76 включенных в исследование пациентов отмечали побочные эффекты. За период исследования в группе лорноксикама пациенты гораздо реже отмечали нежелательные эффекты: 14 больных в противовес 24 (p = 0,012). Общее число нежелательных явлений в группе лорноксикама также оказалось меньшим: 17 в противовес 61 в группе трамадола (p = 0,003). Среди нежелательных эффектов в группе трамадола чаще всего встречались усталость, головокружение, головная боль и желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). В группе лорноксикама нежелательные эффекты были равномерно распределены между различными системами органов. Тяжесть нежелательных эффектов между группами существенно не отличалась, они были преимущественно легкой степени. Только 5 случаев побочных эффектов в группе лорноксикама, возможно, были связаны с введением препарата в противовес 21 случаю в группе трамадола. Хотя серьезных нежелательных явлений не отмечалось, один больной в группе лорноксикама и трое в группе трамадола прекратили назначенное лечение. Все побочные эффекты после завершения исследования исчезли, за исключением одного случая боли в груди, обусловленной плевритом, в группе трамадола (вероятно, не связанного с лечением). Местная реакция на инъекцию отмечалась в 4 случаях: 2 случая отека, 1 случай эритемы, 1 случай отека и эритемы. В обоих случаях каких-либо значимых изменений лабораторных параметров не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, исследование эффективности лорноксикама при анальгезии после артроскопической реконструкции крестообразной связки в целом засвидетельствовало его преимущества перед трамадолом.

Начало исследования было отсрочено на сутки после операции, чтобы свести к минимуму влияние анестетиков на интенсивность боли. Максимальное внимание уделялось первым 8 часам после введения исследуемых средств, поскольку в дальнейшем боль уменьшается в связи с выздоровлением после операции. При одинаковых сроках наступления эффекта трамадола и лорноксикама (приблизительно через 20 мин. после инъекции) его продолжительность оказалась дольше при введении лорноксикама. Подобный эффект наблюдался при предварительном сравнении эффектов трамадола и лорноксикама после гистерэктомии. Кроме того, о преимуществах лорноксикама свидетельствовала частота использования резервного анальгетика и общее впечатление пациентов. Тот факт, что лорноксикам оказался эффективнее трамадола именно в подгруппе пациентов с болью средней интенсивности, может отражать различный механизм действия указанных средств либо “пороговый уровень” анальгезирующего эффекта НСПЗП. Однако несмотря на то, что для опиатов такой “порог” не обнаружен, предшествующие исследования засвидетельствовали, что при тяжелой боли эффективность трамадола ниже, чем морфина. Оценка эффекта за весь период исследования подтвердила результаты, анализа эффекта первой дозы: в группе лорноксикама число пациентов, нуждающихся во введении резервных анальгетиков, было меньшим, больные чаще оценивали результаты лечения как хорошие и отличные.

Пациенты хорошо переносили лорноксикам, побочных эффектов было значительно меньше, нежели на фоне трамадола, важнейшим показателем является более низкая частота эффектов, свойственных опиатам: сонливости, головокружения и тошноты. Это особенно важно при лечении послеоперационной боли, поскольку перечисленные явления могут быть связаны с анестезией, а опиаты их потенцируют. Приведенные результаты также соответствуют данным предыдущих исследований, где было засвидетельствовано, что профиль нежелательных эффектов лорноксикама существенно не отличался от такового у плацебо, и данное средство обладало важными преимуществами перед морфином и трамадолом. Местные реакции при введении лорноксикама встречались чаще всего, для трамадола они не характерны. Следует отметить, что более высокая частота побочных эффектов при использовании трамадола также может быть связана с более частым использованием морфина в качестве резервного анальгетика и вероятностью суммации нежелательных эффектов.

Таким образом, лорноксикам засвидетельствовал преимущества перед трамадолом при послеоперационной боли средней интенсивности, не уступая трамадолу при тяжелой боли. В то же время частота нежелательных явлений при использовании лорноксикама была существенно ниже, чем при послеоперационной анальгезии трамадолом.

Подготовил Игорь Тумак