рандомізовані дослідження

ЕФЕКТИВНІСТЬ І ПЕРЕНОСИМІСТЬ ЛОРНОКСИКАМУ* ПОРІВНЯНО З ТРАМАДОЛОМ ПРИ ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНОМУ БОЛЮ

Скорочений виклад

Staunstrup H., Ovesen J., Larsen U. T., et al.
Efficacy and Tolerability of Lornoxicam versus Tramadol in Postoperative Pain.
Journal of the Clinical Pharmacology, 1998, 39, 834-841.

*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Нікомед” під назвою КСЕФОКАМ.

Від післяопераційного болю страждає більшість пацієнтів, у яких виконували хірургічні втручання: 50–70% характеризують біль як важкий, а 20–40% — середньої інтенсивності. Адекватна анальгезія важлива не лише з етичних міркувань, вона полегшує післяопераційний період і поліпшує наслідки лікування. Для контролю болю в післяопераційному періоді найчастіше застосовують парентеральне введення опіоїдних засобів. Незважаючи на їх високу ефективність, лікарі часто обмежують введення цих середників з огляду на пригнічення дихання та серцево-судинні ефекти, а також побоюючись розвитку наркоманії. Відтак анальгезія може бути недостатньою. Новішим засобом центральної дії є трамадол з групи опіоїдів, що впливає на опіатні рецептори, він засвідчив свою ефективність при анальгезії після абдомінальних, ортопедичних і гінекологічних втручань. Побічні ефекти при введенні трамадолу подібні до тих, які характерні для опіоїдів, хоча ризик пригнічення дихання менший.

Випуск форм нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП) для паренте­рального введення уможливив їх застосування з метою анальгезії в післяопера­цій­ному періоді. При короткочасному застосуванні ці препарати ефективні та безпечні і стали доречною альтернативою наркотичним анальгетикам. До новіших НСПЗП належить лорноксикам — представник класу оксикамів, який засвідчив ефективність та безпечність при лікуванні болю, зумовленого різними захворюваннями — ревматоїдним артритом, остеоартритом, при післяопераційному болеві у стоматології. Його перевагою є короткий плазматичний період півжиття (приблизно 4 години), оскільки з тривалим періодом півжиття пов’язують високу частоту побічних ефектів.

У цьому дослідженні порівнювали ефективність внутрішньом’язового введення лорноксикаму і трамадолу після артроскопічної реконструкції передньої хрестоподібної зв’язки колінного суглоба.

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження включали чоловіків і жінок віком від 18 до 65 років і вагою тіла від 50 до 100 кг, яким виконували артроскопічну реконструкцію передньої хрестоподібної зв’язки і які відзначали післяопераційний біль від середньої інтенсивності до нестерпного. У дослідження не включали вагітних, пацієнтів, у яких супутня патологія могла суттєво вплинути на фармакокінетику досліджуваних засобів, осіб з пептичними виразками, варикозним розширенням вен страво­ходу, захворюваннями системи крові/прийомом антикоагулянтів, серцевою і дихаль­ною недостатністю та гіперчутливістю до НСПЗП. З дослідження виключали також алкоголіків, випадки післяопераційних ускладнень, прийому інших анальгетиків у післяопераційному періоді (за винятком морфіну).

Дослідження було рандомізованим, подвійно сліпим — після операції на фоні введення опіоїдів короткої дії хворих рандомізували для внутрішньом’язового введення лорноксикаму (перша доза 16 мг, надалі по 8 мг 3 рази на добу) або трамадолу (по 100 мг 3 рази на добу) протягом трьох днів. Засобом резерву був морфін, який вводили внутрішньом’язово.

Ступінь полегшення болю оцінювали через 15, 30 і 45 хв. і щогодини протягом 8 годин після введення першої дози оцінюваного засобу, його описували як повне усунення (4 бали), значне полегшення (3), певне полегшення (2), слабий ефект (1) і відсутність ефекту (0). Первинним параметром ефективності було повне усунення болю протягом перших 8 годин (TOTPAR0-8), яке обчислювали як зважену в часі суму балів полегшення болю за всі точки оцінки. Вихідну інтенсивність болю фіксували згідно з оцінкою пацієнтом безпосередньо перед першим введенням ліків. Інтенсивність болю оцінювали за 5-бальною вербальною шкалою (VRS): відсутність болю (0), легкий біль (1), середньої важкості (2), важкий (3), нестерпний (4) або за 11-бальною цифровою шкалою, де 0 — відсутність болю, а 10 — нестерпний біль. Пацієнти фіксували момент початку дії ліків і її припинення. Після першого 8-годинного періоду пацієнти відзначали загальне враження від лікування, описуючи його як погане (1), недостатньо добре (2), добре (3), дуже добре (4), чудове (5).

Надалі ліки вводили з 8-годинними інтервалами і пацієнти оцінювали інтенсивність болю перед кожним введенням ліків і через 1 годину. Перед ранковим введенням ліків оцінювали вплив болю на сон, фіксували також потребу у введенні анальгетиків резерву. Перед введенням першої дози і приблизно через 8 годин після введення останньої дози визначали вміст електролітів і креатиніну в сироватці крові. На час закінчення дослідження оцінювали вміст крові, глюкози і білка в сечі.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Із загальної кількості 98 пацієнтів, серед яких проводили скринінг, 76 вважали відповідними для включення у дослідження. Один хворий у дослідження був включений помилково — у зв’язку з ожирінням він отримував низькомолекулярний гепарин. Цей хворий завершив лікування, перш ніж було виявлено помилку. Згідно з оцінками, можливе призначення НСПЗП у цього хворого не вплинуло ні на перебіг захворювання, ні на наслідок лікування, тому дані стосовно цього хворого було включено в аналіз. Чотири хворих припинили досліджуване лікування через побічні ефекти. Загалом 38 хворих групи лорноксикаму і 35 хворих групи трамадолу дотримувалися протоколу дослідження протягом перших 8 годин і дані щодо цих пацієнтів включені в усі оцінки ефективності (попротокольний аналіз). Аналіз вибірки хворих, призначених на лікування, засвідчив результати, подібні до попротокольного аналізу. Між групами лорноксикаму і трамадолу не було відзначено відмінностей за демографічними особливостями та призначенням морфіну перед включенням у дослідження, а також за тривалістю наркозу і операції, а також перетискання кінцівки джгутом. Додаткове медика­ментозне лікування, застосоване в деяких пацієнтів (антиеметики, проносні, анти­біотики, седативні засоби), не впливало на наслідок дослідження. Вихідний рівень інтенсивності болю був вищим у групі трамадолу: важкий або нестерпний біль у 54,3% на противагу 34,2% у групі лорноксикаму.

Ефективність

У таблиці подано характеристики ефективності першої дози лорноксикаму (16 мг) і трамадолу (100 мг). Профіль полегшення болю за 8 годин після введення першої дози оцінюваних препаратів подано на рисунку.

Таблиця.
Характеристика ефективності першої дози лорноксикаму (16 мг) і трамадолу (100 мг)

*Якщо немає спеціальної примітки, параметри подано як середнє ± стандартне відхилення.

**За 5-бальною вербальною шкалою (0 — немає ефекту, 4 — повне усунення болю).

^†Відмінність між групами значуща (t-критерій).

^‡Якщо ремедикації за 8 год. після введення першої дози не було, час першого повторного введення оцінювали як момент останнього планового огляду плюс 1 година.

^§За 5-бальною вербальною шкалою (1 — погане, 5 — чудове).

Рис. 1. Полегшення болю за 8 год. після в/м введення першої дози лорноксикаму або трамадолу. Оцінка за 5-бальною вербальною шкалою (0 — немає ефекту, 4 — повне усунення болю). Дані подано як M ± m.

*Значуща відмінність (p<0,05), t-критерій.

Дослідження засвідчило, що первинний критерій ефективності TOTPAR0‑8 був суттєво вищим у групі лорноксикаму порівняно з групою трамадолу (p = 0,01). Аналіз з урахуванням вихідного ступеня болю також засвідчив суттєво більше полегшення болю у групі лорноксикаму (p = 0,03); крім того, ефективність за TOTPAR0-8 була вищою при болю середньої інтенсивності на вихідному етапі, ніж при ва­жкому або нестерпному, саме в цій підгрупі лорноксикам засвідчив свою перевагу над трамадолом.

Щодо пікового рівня полегшення болю, то воно було повним у 16 хворих групи лорноксикаму і 8 — групи трамадолу, однак у групі лорноксикаму у 2 хворих ефекту не було, а в групі трамадолу таких випадків не відзначено, загалом значущої відмінності за піковим рівнем анальгезії між групами не виявлено. Натомість у підгрупі з болем середньої інтенсивності повне усунення болю спостерігалося достовірно частіше, ніж у групі трамадолу: 56% на противагу 18,8%. Потреба у застосуванні анальгетика резерву у групі лорноксикаму виникала рідше, ніж у групі трамадолу: 58% на противагу 77%. Загальне враження від лікування у групі лорноксикаму охарактеризували як добре, дуже добре або чудове 82% пацієнтів на противагу 49% у групі трамадолу.

Протягом усього терміну дослідження у групі лорноксикаму менша кількість пацієнтів потребувала введення анальгетиків резерву, ніж у групі трамадолу: 76% на противагу 86%. На 2 і 3 день після операції про порушення сну повідомляли відповідно 40% і 55% хворих. Наприкінці дослідження загальне враження від лікування у групі лорноксикаму охарактеризували як добре, дуже добре або чудове 80% пацієнтів на противагу 65% у групі трамадолу.

Переносимість

Загалом 38 з 76 включених у дослідження пацієнтів відзначали побічні ефек­ти. За період дослідження у групі лорноксикаму суттєво менша кількість пацієнтів відзначала небажані ефекти: 14 хворих на противагу 24 (p = 0,012). Загальна кількість небажаних подій у групі лорноксикаму була також меншою: 17 на противагу 61 у групі трамадолу (p = 0,003). Найчастішими небажаними ефектами у групі трамадолу були втома, запаморочення, біль голови і шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання). У групі лорноксикаму небажані ефекти були рівномірно розподілені між різними системами органів. Важкість небажаних ефектів між групами не мала суттєвих відмінностей, вони були переважно легкого ступеня. Лише 5 випадків побічних подій у групі лорноксикаму мали віро­гідний зв’язок із введенням препарату на противагу 21 випадку у групі трамадолу. Хоча випадків важких небажаних подій не було, один хворий у групі лорноксикаму і три хворих у групі трамадолу припинили досліджуване лікування. Усі побічні ефекти зникли після закінчення дослідження, за винятком одного випадку болю у грудях, зумовленого плевритом у групі трамадолу (вірогідно не пов’язаний із лікуванням). Місцеву реакцію на ін’єкцію відзначено у 4 випадках: 2 випадки набряку, 1 випадок еритеми, 1 випадок набряку і еритеми. В обох випадках не відзначено жодних суттєвих змін лабораторних параметрів.

ОБГОВОРЕННЯ

Таким чином, дослідження ефективності лорноксикаму для забезпечення анальгезії після артроскопічної реконструкції хрестоподібної зв’язки загалом засвідчило його перевагу над трамадолом.

Початок дослідження було відтерміновано на добу після операції, щоб звести до мінімуму вплив анестетиків на інтенсивність болю. Найбільшу увагу було зосереджено на перших 8 годинах після початку введення досліджуваних засобів, оскільки пізніше відбувається зменшення болю внаслідок одужання після операції. При однаковому початку дії трамадолу і лорноксикаму (приблизно 20 хв. після ін’єкції) останній виявив тенденцію до тривалішої дії. Подібний ефект було відзначено у попередньому порівнянні ефекту трамадолу і лорноксикаму після гістеректомії. Крім того, про перевагу лорноксикаму свідчила частота застосування анальгетика резерву і загальне враження пацієнтів. Той факт, що лорнокси­кам виявився ефективнішим, ніж трамадол, саме у підгрупі пацієнтів з болем середньої інтенсивності, може віддзеркалювати різний механізм дії цих засобів або “пороговий рівень” анальгетичної дії НСПЗП. Утім, хоча для опіоїдів такого “порога” не виявлено, попередні дослідження засвідчили, що при важкому болю трамадол менш ефективний, ніж морфін. Оцінка ефекту за весь час дослідження підтвердила дані, отримані шляхом аналізу ефекту першої дози: у групі лорнокси­каму менша кількість пацієнтів потребувала введення анальгетиків резерву, більше хворих оцінили наслідок лікування як добрий і чудовий.

Лорноксикам добре переносився, побічних ефектів було суттєво менше, ніж при застосуванні трамадолу, найважливішою є багато менша частота ефектів, харак­терних для опіатів: сонливості, запаморочення і нудоти. Це особливо важливо при лікуванні післяопераційного болю, оскільки ці явища можуть бути пов’язані з анестезією, і опіати їх потенціюють. Ці результати також відповідають даним попередніх досліджень, де засвідчено, що профіль небажаних ефектів лорноксикаму не мав суттєвих відмінностей від плацебо і цей засіб мав важливі переваги над морфіном і трамадолом. Місцеві реакції при введенні лорноксикаму були найчастішим побічним явищем, для трамадолу вони не характерні. Треба зауважити, що більша частота побічних ефектів при застосуванні трамадолу може також бути пов’язана з більшою частотою застосування морфіну як анальгетика резерву і потенційної можливості додавання небажаних ефектів.

Таким чином, лорноксикам засвідчив перевагу над трамадолом при після­операційному болю середньої інтенсивності і не поступався трамадолу при важкому болю. Водночас частота небажаних ефектів при застосуванні лорнокси­каму була суттєво меншою, ніж при післяопераційній анальгезії з допомогою трамадолу.

Підготував Ігор Тумак