ДВЕНАДЦАТИНЕДЕЛЬНОЕ, РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, МНОГОЦЕНТРОВОЕ, ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ЛАТАНОПРОСТА И ТИМОЛОЛА ВЕЧЕРОМ ПО СРАВНЕНИЮ С ОТДЕЛЬНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ

Сокращенное изложение

Diestelhorst M., Larsson L.-I., для European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group
Ophthalmology 2005 (article in press)

На начальном этапе лечения пациентов с глаукомой или глазной гипертензией преимущество отдается назначению местных офтальмологических гипотензивных препаратов по отдельности. Однако при монотерапии часто не удается достичь целевого снижения внутриглазного давления (ВГД). Например, исследование первичного лечения бета-блокаторами показало, что треть пациентов нуждалась в изменении лечения или добавления в схему других препаратов после первого года лечения, данная часть увеличивалась до половины после 2 лет лечения. При изменении лечебных схем с недостаточной эффективностью считается, что следует добавлять препарат с комплементарным типом действия, если лечение первой линии переносится хорошо. Поэтому следует отдавать преимущество комбинированным препаратам для повышения комплайенса лечения и качества жизни.

Антагонист бета-адренергических рецепторов тимолол, снижающий ВГД путем уменьшения образования водянистой влаги, проявляет дополнительные свойства в комбинации с другими глазными гипотензивными препаратами. Комплементарный механизм действия аналога простагландина F латанопроста, состоящий прежде всего в повышении оттока водянистой влаги, объясняет логичность сочетания его с тимололом. Засвидетельствовано, что фиксированная комбинация латанопроста и тимолола снижает ВГД более эффективно, нежели при применении данных препаратов по отдельности; для данной комбинации характерна хорошая переносимость.

Недавно мы опубликовали результаты двойного слепого, рандомизированного, перекрестного исследования по сравнению фиксированной комбинации латанопроста и тимолола при применении один раз в день утром в противовес комбинации латанопрост один раз в день вечером и тимолол дважды в день у пациентов с открытоугольной глаукомой и глазной гипертензией. Обе схемы лечения переносились хорошо и были эффективны. Разность 1,1 мм рт. ст. в средних уровнях суточного ВГД в пользу нефиксированной комбинации может отражать тот факт, что латанопрост назначался вечером, а фиксированная комбинация — утром. Предшествующие исследования засвидетельствовали оптимальный контроль суточного ВГД при вечернем введении латанопроста и комбинации латанопроста и тимолола. Вероятно, это объясняет максимальный эффект латанопроста через 8-12 часов после введения.

Целью данного исследования является оценка эффективности и переносимости фиксированной комбинации латанопроста и тимолола, назначенной вечером, по сравнению со схемой латанопрост один раз в день вечером и тимолол дважды в день (утром и вечером).

Материалы и методы

Двенадцатинедельное рандомизированное, двойное слепое исследование проводилось в 53 центрах Европы и Канады.

Критерии включения и исключения приведены в табл. 1.

Таблица 1. Критерии, использовавшиеся в исследовании

Критерии включения Критерии исключения
  • Возраст ≥ 18 лет
  • Отсутствие лечения ВГД-гипотензивными препаратами
  • Односторонняя или двусторонняя глазная гипертензия либо первичная открытоугольная глаукома, пиг­мент­ная или эксфолиативная глаукома
  • Закрытый или слегка открытый угол передней каме­ры, анамнез острой закрытоугольной глаукомы, опе­раций на глазном яблоке или анамнез каких-либо вмешательств для улучшения оттока водянистой влаги
  • Недостаточная реакция на ВГД-гипо­тензивную монотерапию или двойную терапию при скрининге (мнение иссле­дователя)
  • Аргоно-лазерная трабекулопластика, селективная ла­зерная трабекулопластика на исследуемом глазу (глазах) или воспаление в любом глазу на протяжении 3 месяцев до скрининга
  • Исходный уровень ВГД в 8:00 в иссле­дуе­мом глазу (глазах) 23-33 мм рт. ст. после вымывания предыдущего препарата
  • Известная гиперчувствительность к бензалконию хло­риду или каким-либо компонентам исследуемого препарата
  • Оптимальная корригируемая острота зрения ≥ 20/200
  • Любые патологические состояния или симптомы, кото­рые могли бы нарушить адекватность исследования (по мнению исследователя), состояния, при которых лечение бета-блокаторами противо­показано, инфек­ция глаза на протя­жении 3 месяцев до скрининга или использование исследуемых препаратов на протяже­нии месяца до скрининга
  • Возможность соблюдать план лече­ния/визитов
  • Использование системных препаратов, снижающих ВГД

Лечение и оценка

Потенциально подходящие пациенты оценивались за период от 4 недель до 5 дней перед включением в исследование. Внутриглазное давление (ВГД) измерялось апланационным тонометром Гольдмана. Визиты во время исследования выполнялись на 2, 6 и 12 неделе, тогда же и измерялось ВГД три раза в день с использованием маскировки в 8:00, 12:00 и 16:00. При визите в начале исследования определялась острота зрения, проводилось исследование век и обследование с помощью щелевой лампы. Для допуска к рандомизации ВГД должно было составлять от 23 мм рт. ст. до 33 мм рт. ст. в 8 ч. утра. Пациентам, рандомизированным в группу фиксированной комбинации, закапывалась 1 капля (ак­тив­ные ингредиенты — латанопрост 0,005% и тимолола малеат 0,5%) один раз в день вечером и 1 капля плацебо (носитель фиксированной комбинации) утром и вечером. Пациентам из группы нефиксированной комбинации назначалась 1 капля латанопроста 0,005% один раз в день вечером и 1 капля тимолола малеата 0,5% утром и вечером.

Во время исследования адекватно документировались и отслеживались все побочные эффекты. Пациентам с серьезными побочными эффектами, побочными эффектами, связанными с исследуемыми препаратами, или глазными побочными эффектами во время визита на 12 неделе назначался дополнительный контрольный визит еще через 2 недели.

Результаты

Из 588 пациентов, включенных с 27 марта по 5 декабря 2003 года, рандомизации подлежало 517 (фиксированная комбинация, n = 263; нефиксированная комбинация, n = 254). Восемь пациентов, рандомизированных в группу фиксированной комбинации, и семь пациентов, рандомизированных в группу нефиксированной комбинации, выбыли из ІТТ-анализа, поскольку они либо не получали исследуемого препарата, либо им не провели измерение ВГД. Следовательно, IТТ популяция составляла соответственно 255 и 247 пациентов. Кроме того, 28 пациентов из группы фиксированной комбинации и 18 пациентов из группы нефиксированной комбинации были исключены из протокольной популяции1 прежде всего по причине грубых нарушений протокола исследования. Один пациент, рандомизированный в группу фиксированной комбинации, не получал исследуемого препарата и был исключен из анализа переносимости.


1Протокольная популяция (per protocol population) включала всех пациентов ІТТ популяции, которые закончили 12-недельный период исследования без значительных нарушений протокола исследования.


Группы лечения были подобны по возрасту, этническому происхождению и исходным глазным характеристикам (табл. 2). Распределение по полу существенно отличалось (р = 0,02), а при учете данного показателя в ковариантной модели при первичном анализе это не повлияло на результаты анализа.

Таблица 2. Демографические данные (ІТТ2 популяция)

Демографический
показатель
Группа лечения
Фиксированная комбинация
(n = 255)
Нефиксированная комбинация
(n = 247)

Пол [n (%)]*

Женщины

Мужчины

 

129 (50,6)

126 (49,4)

 

99 (40,1)

148 (59,9)

Возраст (кол-во лет)

Среднее

СО

Диапазон

 

65

10,9

33-94

 

65

11,2

22-89

Этническое происхождение [n (%)]

Белокожие

Чернокожие

Другие

 

251 (98,4)

3 (1,2)

1 (0,4)

 

242 (98,0)

3 (1,2)

2 (0,8)

Исследуемый(е) глаз (глаза) [n (%)]

Правый

Левый

Оба

 

27 (10,6)

26 (10,2)

202 (79,2)

 

33 (13,4)

24 (9,7)

190 (76,9)

Леченный(е) глаз (глаза) [n (%)]

Правый

Левый

Оба

 

8 (3,1)

4 (1,6)

243 (95,3)

 

7 (2,8)

3 (1,2)

237 (96,0)

Диагноз патологии исследуемого

глаза (глаз) [n (%)]

Первичная открытоугольная глаукома

Глазная гипертензия

Эксфолиативная глаукома

Пигментная глаукома

Комбинация**

 

 

163 (63,9)

70 (27,5)

12 (4,7)

5 (2,0)

5 (2,0)

 

 

163 (66,0)

60 (24,3)

10 (4,0)

4 (1,6)

10 (4,0)

Поле зрения — любое глаукоматозное по­ра­же­ние исследуемого глаза (глаз) [n(%)]

Да

 

122 (47,8)

 

121 (49,0)

Цвет пролеченного глаза (глаз) [n (%)]

Гомогенный карий

Гомогенный голубой, серый или зеленый

Голубо-карий или серо-карий

Зелено-карий

Светло-карий

 

107 (42,0)

87 (34,1)

32 (12,5)

22 (8,6)

7 (2,7)

 

100 (40,5)

99 (40,1)

21 (8,5)

18 (7,3)

9 (3,6)

СО — среднее отклонение. * — Р = 0,018 относительно разности между группами. ** — характер поражения правого и левого глаза — различный.

Эффективность

В ІТТ популяции среднее иходное суточное ВГД в среднем составляло 25 мм рт. ст. в обеих группах лечения (табл. 3). Снижение среднего суточного ВГД по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе достигло 8,7 мм рт. ст. в группе фиксированной комбинации и 9,0 мм рт. ст. в группе нефиксированной комбинации. Межгрупповая разность составляла 0,3 мм рт. ст., а верхняя граница 95% ДИ (доверительного интервала) составила < 1,5 мм рт. ст., что свидетельствует о не худшей эффективности фиксированной комбинации (р = 0,15).

Таблица 3. Внутриглазное давление (ВГД) и снижение ВГД

по сравнению с исходным уровнем до 12 недели (ІТТ популяция) Исходное ВГД (мм рт. ст.) (среднее ± СО) Изменение ВГД по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели (мм рт. ст.) (среднее квадратичное значение ± СП) Разность (95% ДИ) Значение Р
Фиксирован­ная ком­би­на­ция (n = 255) Нефиксирован­ная комб­ина­ция (n = 247) Фиксированная комбинация
(n = 255)
Нефиксированная комбинация (n = 247)
Суточное 25,4 ± 2,3 25,2 ± 2,4 –8,7 ± 0,2 –9,0 ± 0,2 0,3 (–0,1–0,7) 0,15
8:00 26,0 ±2,3 26,0 ± 2,3 –9,1 ± 0,2 –9,5 ± 0,2 0,4 (–0,1–0,8) 0,12
12:00 25,4 ± 2,7 25,3 ± 2,9 –8,7 ± 0,2 –9,1 ± 0,2 0,4 (–0,0–0,9) 0,06
16:00 24,7 ± 2,9 24,5 ± 2,9 –8,2 ± 0,2 –8,3 ± 0,2 0,1 (–0,4–0,5) 0,78

ДИ — доверительный интервал, СО — стандартное отклонение, СП — стандартная погрешность.

На 12-й неделе фиксированная комбинация оказалась не хуже в любой момент измерения (табл. 3), а средние суточные уровни ВГД были подобными (фиксированная комбинация 16,7 мм рт. ст.; нефиксированная комбинация 16,4 мм рт. ст.; р = 0,15). На 6-й неделе степень снижения среднего суточного ВГД от исходного уровня была не хуже в группе фиксированной комбинации (фиксированная комбинация [среднее ± СВ] 8,7 ± 0,1; нефиксированная комбинация 8,9 ± 0,1; разность [95% ДИ] 0,2 [от –0,2 до 0,6]; р = 0,36). Процентное снижение средних суточных уровней ВГД было подобным на 12-й неделе (фиксированная комбинация 34,0 ± 0,6%; нефиксированная комбинация 35,1 ± 0,6%; р = 0,18) и на 6-й неделе (фиксированная комбинация 34,3 ± 0,6%; нефиксированная комбинация 34,9 ± 0,6%; р = 0,42). Какой-либо статистически значимой разности относительно числа пациентов, достигших предполагаемых процентов снижения ВГД в конце лечения, не наблюдалось (рис. 1). Число пациентов, достигших определенных уровней среднего суточного ВГД на 12-й неделе, также было подобными (рис. 2), за исключением части больных, достигших ≤ 15 мм рт. ст., где была задокументирована пограничная статистическая разность (р = 0,05) в пользу нефиксированной комбинации.

img 1

Рис. 1. Пациенты, достигшие предполагаемой степени снижения среднего суточного внутриглазного давления (ВГД) на 12-й неделе (ІТТ популяция).

img 2

Рис. 2. Пациенты, достигшие предполагаемых уровней среднего суточного внутриглазного давления (ВГД) на 12-й неделе (IТТ популяция). *р = 0,05.

Таблица 3. Внутриглазное давление (ВГД) и снижение ВГД
по сравнению с исходным уровнем до 12 недели (ІТТ популяция)

Исходное ВГД (мм рт. ст.)
(среднее ± СО)
Изменение ВГД по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели (мм рт. ст.) (среднее квадратичное значение ± СП) Разность (95% ДИ) Значение Р
Фиксирован­ная ком­би­на­ция (n = 255) Нефиксирован­ная комб­ина­ция
(n = 247)
Фиксированная комбинация (n = 255) Нефиксированная комбинация (n = 247)

Суточное

25,4 ± 2,3 25,2 ± 2,4 –8,7 ± 0,2 –9,0 ± 0,2 0,3 (–0,1–0,7) 0,15

8:00

26,0 ±2,3 26,0 ± 2,3 –9,1 ± 0,2 –9,5 ± 0,2 0,4 (–0,1–0,8) 0,12

12:00

25,4 ± 2,7 25,3 ± 2,9 –8,7 ± 0,2 –9,1 ± 0,2 0,4 (–0,0–0,9) 0,06

16:00

24,7 ± 2,9 24,5 ± 2,9 –8,2 ± 0,2 –8,3 ± 0,2 0,1 (–0,4–0,5) 0,78

ДИ — доверительный интервал, СО — стандартное отклонение, СП — стандартная погрешность.

Результаты анализа протокольной популяции подтверждают результаты анализа ІТТ популяции, за исключением того факта, что разность в процентах пациентов, достигших ≤ 15 мм рт. ст., не была статистически существенной (р = 0,19).

Безопасность

Оба вида лечения переносились хорошо, однако при использовании фиксированной комбинации число пациентов, сообщавших как минимум об одном побочном эффекте, было меньше, как и больных, сообщавших о глазных побочных эффектах (табл. 4). Большинство побочных эффектов были легкими или умеренно выраженными; у большинства пациентов они полностью исчезли. Об изменениях со стороны глаз сообщалось чаще всего, их было больше в группе нефиксированной комбинации (фиксированная комбинация 27/262 [10,3%]; нефиксированная комбинация 43/254 [16,9%]). За исключением гиперемии глаза (фиксированная комбинация 6/262 [2,3%]; нефиксированная комбинация 18/254 [7,1%]) и раздражения глаза (фиксированная комбинация 6/262 [2,3%]; нефикси­рованная комбинация 11/254 [4,3%]), не было сообщений о других побочных эффектах с частотой ≥ 3% пациентов в каждой из групп лечения. Большинство глазных побочных эффектов были связаны с гиперемией, на которую жаловались 8 из 262 пациентов (3,1%) группы фиксированной комбинации и 22 из 254 больных (8,7%) группы нефиксированной комбинации. В результате побочных эффектов в каждой группе лечения было зафиксировано по несколько случаев отмены терапии (табл. 4). Пять серьезных побочных эффектов было зафиксировано в группе фиксированной комбинации и два — в группе нефиксированной комбинации; один случай расценивался как вероятно связанный с исследуемым препаратом (токсический кератоконъюнктивит у пациента, получавшего фиксированную комбинацию). Один пациент умер по причине инфаркта миокарда. Ни один случай системных побочных эффектов не рассматривался как связанный с исследуемым препаратом.

Таблица 4. Побочные эффекты во время лечения
(популяция, в которой оценивалась безопасность)

Пациенты с Фиксированная комбинация (n = 262) Нефиксированная комбинация (n = 254) Значение р
n (%) Количество случаев n (%) Количество случаев
по крайней мере 1 побочным эффек­том 44 (16,8) 58 62 (24,4) 91 0,04
глазными побочными эффектами 31 (11,8) 39 51 (20,1) 70 0,01
системными побочными эффектами 16 (6,1) 19 17 (6,7) 21 0,86
побочными эффектами, связанными с исследуемым препаратом 21 (8,0) 25 33 (13,0) 45 0,08
Отмена лечения в ре­зуль­тате побоч­ного эффекта 6 (2,3) 6 7 (2,8) 12 0,80

Обсуждение

Результаты данного 12-недельного исследования доказывают, что фиксированная комбинация, введенная вечером, является не менее эффективной, чем нефиксированная комбинация латанопроста, назначенного вечером, и тимо­лола — дважды в день. Средняя межгрупповая разность снижения среднего суточ­ного ВГД по сравнению с исходным составила 0,3 мм рт. ст.; это свидетельствует о том, что эффективность фиксированной комбинации не хуже. Хотя критерием последнего в данном исследовании являлся показатель 1,5 мм рт. ст., верхняя граница 95% ДИ достигла <1,0 мм рт. ст, что позволяет сделать вывод об аналогичной эффективности при указанной разности. Данные находки поддерживают мысль, что разность 1,1 мм рт. ст. в пользу нефиксированной комбинации в нашем предыдущем исследовании (в котором критерием аналогичной эффективности был 1,0 мм рт. ст.) была относительной. Данная разность хотя бы отчасти объяснялась фактом, что фиксированная комбинация в предыдущем исследовании назаначалсь утром, а латанопрост закапывался вечером в виде компонента нефиксированной комбинации.

Предшествующие исследования засвидетельствовали эффективность фиксированной ком­бинации латанопроста и тимолола один раз в день в противовес другим схемам, включающим два препарата. К примеру, было засвидетельствовано, что фиксированная комбинация латанопроста и тимолола эффективнее фиксированной комбинации дорзоламида и тимолола дважды в день либо нефиксированной комбинации бримонидина и тимолола (обе схемы лечения дважды в день). Также доказано, что фиксированная комбинация латанопроста и тимолола обеспечивает снижение суточного ВГД до статистически подобного уровня, достигнутого при лечении нефиксированной комбинацией бримонидина дважды в день и латанопроста один раз в день. И наоборот, в другом исследовании оказалось, что одновременное назначение травопроста один раз в день вечером и бринзоламида дважды в день эффективнее снижает ВГД, чем назначение фиксированной комбинации латанопроста и тимолола один раз в день утром. Однако разное время назначения (утром и вечером) травопроста и фиксированной комбинации может объяснить такие находки. Следует обратить внимание, что во всех случаях фиксированная комбинация латанопроста и тимо­лола назначалась один раз в день, а сравнительные схемы — 2, 3 или 4 раза в день. Более сложная схема лечения ассоциируется с ухудшением комплайенса у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией.

Как и в предыдущих исследованиях, фиксированная и нефиксированная комбинации латано­проста и тимолола хорошо переносились. Фиксированная комбинация характеризовалась несколько лучшим профилем переносимости, вероятно, потому, что вводилась один раз в день, а пациентам из группы нефиксированной комбинации закапывалась ежедневно. Хотя в исследовании не было засвидетельствовано каких-либо побочных эффектов, связанных с исследуемыми препаратами, все же долгосрочные побочные эффекты можно было бы минимизировать при введении тимолола один раз в день.

Исследование имеет ограничение — относительно короткую продолжительность. Двенадцать недель достаточно для наблюдения за изменениями ВГД и отслеживания многих потенциальных побочных эффектов. Однако для оценки разности между схемами лечения относительно изменений остроты зрения, наличия отсроченных побочных эффектов, а также комплайенса пациента необходимо больше времени (несколько месяцев).

Следовательно, эффективность фиксированной комбинации латано­проста и тимолола при введении вечером не уступает эффективности нефиксированной комбинации латанопроста вечером и тимолола дважды в день. Если сравнивать с опубликованными исследованиями фиксированной комбинации, назначенной утром, наше исследование указывает на дополнительный ВГД-гипотензивный эффект вечернего введения латанопроста. Фиксированная комбинация с назначением один раз в день является альтернативой трем закапываниям каждого из компонентов. Последний факт может ухудшать комплайенс пациента.

Сокращенное изложение Федора Юрочко