ДВЕНАДЦАТИНЕДЕЛЬНОЕ, РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, МНОГОЦЕНТРОВОЕ, ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ЛАТАНОПРОСТА И ТИМОЛОЛА ВЕЧЕРОМ ПО СРАВНЕНИЮ С ОТДЕЛЬНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ
Сокращенное изложение
На начальном этапе лечения пациентов с глаукомой или глазной гипертензией преимущество отдается назначению местных офтальмологических гипотензивных препаратов по отдельности. Однако при монотерапии часто не удается достичь целевого снижения внутриглазного давления (ВГД). Например, исследование первичного лечения бета-блокаторами показало, что треть пациентов нуждалась в изменении лечения или добавления в схему других препаратов после первого года лечения, данная часть увеличивалась до половины после 2 лет лечения. При изменении лечебных схем с недостаточной эффективностью считается, что следует добавлять препарат с комплементарным типом действия, если лечение первой линии переносится хорошо. Поэтому следует отдавать преимущество комбинированным препаратам для повышения комплайенса лечения и качества жизни.
Антагонист бета-адренергических рецепторов тимолол, снижающий ВГД путем уменьшения образования водянистой влаги, проявляет дополнительные свойства в комбинации с другими глазными гипотензивными препаратами. Комплементарный механизм действия аналога простагландина F2α латанопроста, состоящий прежде всего в повышении оттока водянистой влаги, объясняет логичность сочетания его с тимололом. Засвидетельствовано, что фиксированная комбинация латанопроста и тимолола снижает ВГД более эффективно, нежели при применении данных препаратов по отдельности; для данной комбинации характерна хорошая переносимость.
Недавно мы опубликовали результаты двойного слепого, рандомизированного, перекрестного исследования по сравнению фиксированной комбинации латанопроста и тимолола при применении один раз в день утром в противовес комбинации латанопрост один раз в день вечером и тимолол дважды в день у пациентов с открытоугольной глаукомой и глазной гипертензией. Обе схемы лечения переносились хорошо и были эффективны. Разность 1,1 мм рт. ст. в средних уровнях суточного ВГД в пользу нефиксированной комбинации может отражать тот факт, что латанопрост назначался вечером, а фиксированная комбинация — утром. Предшествующие исследования засвидетельствовали оптимальный контроль суточного ВГД при вечернем введении латанопроста и комбинации латанопроста и тимолола. Вероятно, это объясняет максимальный эффект латанопроста через 8-12 часов после введения.
Целью данного исследования является оценка эффективности и переносимости фиксированной комбинации латанопроста и тимолола, назначенной вечером, по сравнению со схемой латанопрост один раз в день вечером и тимолол дважды в день (утром и вечером).
Материалы и методы
Двенадцатинедельное рандомизированное, двойное слепое исследование проводилось в 53 центрах Европы и Канады.
Критерии включения и исключения приведены в табл. 1.
Таблица 1. Критерии, использовавшиеся в исследовании
Критерии включения | Критерии исключения |
---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лечение и оценка
Потенциально подходящие пациенты оценивались за период от 4 недель до 5 дней перед включением в исследование. Внутриглазное давление (ВГД) измерялось апланационным тонометром Гольдмана. Визиты во время исследования выполнялись на 2, 6 и 12 неделе, тогда же и измерялось ВГД три раза в день с использованием маскировки в 8:00, 12:00 и 16:00. При визите в начале исследования определялась острота зрения, проводилось исследование век и обследование с помощью щелевой лампы. Для допуска к рандомизации ВГД должно было составлять от 23 мм рт. ст. до 33 мм рт. ст. в 8 ч. утра. Пациентам, рандомизированным в группу фиксированной комбинации, закапывалась 1 капля (активные ингредиенты — латанопрост 0,005% и тимолола малеат 0,5%) один раз в день вечером и 1 капля плацебо (носитель фиксированной комбинации) утром и вечером. Пациентам из группы нефиксированной комбинации назначалась 1 капля латанопроста 0,005% один раз в день вечером и 1 капля тимолола малеата 0,5% утром и вечером.
Во время исследования адекватно документировались и отслеживались все побочные эффекты. Пациентам с серьезными побочными эффектами, побочными эффектами, связанными с исследуемыми препаратами, или глазными побочными эффектами во время визита на 12 неделе назначался дополнительный контрольный визит еще через 2 недели.
Результаты
Из 588 пациентов, включенных с 27 марта по 5 декабря 2003 года, рандомизации подлежало 517 (фиксированная комбинация, n = 263; нефиксированная комбинация, n = 254). Восемь пациентов, рандомизированных в группу фиксированной комбинации, и семь пациентов, рандомизированных в группу нефиксированной комбинации, выбыли из ІТТ-анализа, поскольку они либо не получали исследуемого препарата, либо им не провели измерение ВГД. Следовательно, IТТ популяция составляла соответственно 255 и 247 пациентов. Кроме того, 28 пациентов из группы фиксированной комбинации и 18 пациентов из группы нефиксированной комбинации были исключены из протокольной популяции1 прежде всего по причине грубых нарушений протокола исследования. Один пациент, рандомизированный в группу фиксированной комбинации, не получал исследуемого препарата и был исключен из анализа переносимости.
1Протокольная популяция (per protocol population) включала всех пациентов ІТТ популяции, которые закончили 12-недельный период исследования без значительных нарушений протокола исследования.
Группы лечения были подобны по возрасту, этническому происхождению и исходным глазным характеристикам (табл. 2). Распределение по полу существенно отличалось (р = 0,02), а при учете данного показателя в ковариантной модели при первичном анализе это не повлияло на результаты анализа.
Таблица 2. Демографические данные (ІТТ2 популяция)
Демографический показатель |
Группа лечения | |
---|---|---|
Фиксированная комбинация (n = 255) |
Нефиксированная комбинация (n = 247) |
|
Пол [n (%)]* Женщины Мужчины |
129 (50,6) 126 (49,4) |
99 (40,1) 148 (59,9) |
Возраст (кол-во лет) Среднее СО Диапазон |
65 10,9 33-94 |
65 11,2 22-89 |
Этническое происхождение [n (%)] Белокожие Чернокожие Другие |
251 (98,4) 3 (1,2) 1 (0,4) |
242 (98,0) 3 (1,2) 2 (0,8) |
Исследуемый(е) глаз (глаза) [n (%)] Правый Левый Оба |
27 (10,6) 26 (10,2) 202 (79,2) |
33 (13,4) 24 (9,7) 190 (76,9) |
Леченный(е) глаз (глаза) [n (%)] Правый Левый Оба |
8 (3,1) 4 (1,6) 243 (95,3) |
7 (2,8) 3 (1,2) 237 (96,0) |
Диагноз патологии исследуемого глаза (глаз) [n (%)] Первичная открытоугольная глаукома Глазная гипертензия Эксфолиативная глаукома Пигментная глаукома Комбинация** |
163 (63,9) 70 (27,5) 12 (4,7) 5 (2,0) 5 (2,0) |
163 (66,0) 60 (24,3) 10 (4,0) 4 (1,6) 10 (4,0) |
Поле зрения — любое глаукоматозное поражение исследуемого глаза (глаз) [n(%)] Да |
122 (47,8) |
121 (49,0) |
Цвет пролеченного глаза (глаз) [n (%)] Гомогенный карий Гомогенный голубой, серый или зеленый Голубо-карий или серо-карий Зелено-карий Светло-карий |
107 (42,0) 87 (34,1) 32 (12,5) 22 (8,6) 7 (2,7) |
100 (40,5) 99 (40,1) 21 (8,5) 18 (7,3) 9 (3,6) |
СО — среднее отклонение. * — Р = 0,018 относительно разности между группами. ** — характер поражения правого и левого глаза — различный.
Эффективность
В ІТТ популяции среднее иходное суточное ВГД в среднем составляло 25 мм рт. ст. в обеих группах лечения (табл. 3). Снижение среднего суточного ВГД по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе достигло 8,7 мм рт. ст. в группе фиксированной комбинации и 9,0 мм рт. ст. в группе нефиксированной комбинации. Межгрупповая разность составляла 0,3 мм рт. ст., а верхняя граница 95% ДИ (доверительного интервала) составила < 1,5 мм рт. ст., что свидетельствует о не худшей эффективности фиксированной комбинации (р = 0,15).
Таблица 3. Внутриглазное давление (ВГД) и снижение ВГД
по сравнению с исходным уровнем до 12 недели (ІТТ популяция) | Исходное ВГД (мм рт. ст.) (среднее ± СО) | Изменение ВГД по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели (мм рт. ст.) (среднее квадратичное значение ± СП) | Разность (95% ДИ) | Значение Р | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Фиксированная комбинация (n = 255) | Нефиксированная комбинация (n = 247) | Фиксированная комбинация (n = 255) |
Нефиксированная комбинация (n = 247) | |||
Суточное | 25,4 ± 2,3 | 25,2 ± 2,4 | –8,7 ± 0,2 | –9,0 ± 0,2 | 0,3 (–0,1–0,7) | 0,15 |
8:00 | 26,0 ±2,3 | 26,0 ± 2,3 | –9,1 ± 0,2 | –9,5 ± 0,2 | 0,4 (–0,1–0,8) | 0,12 |
12:00 | 25,4 ± 2,7 | 25,3 ± 2,9 | –8,7 ± 0,2 | –9,1 ± 0,2 | 0,4 (–0,0–0,9) | 0,06 |
16:00 | 24,7 ± 2,9 | 24,5 ± 2,9 | –8,2 ± 0,2 | –8,3 ± 0,2 | 0,1 (–0,4–0,5) | 0,78 |
ДИ — доверительный интервал, СО — стандартное отклонение, СП — стандартная погрешность.
На 12-й неделе фиксированная комбинация оказалась не хуже в любой момент измерения (табл. 3), а средние суточные уровни ВГД были подобными (фиксированная комбинация 16,7 мм рт. ст.; нефиксированная комбинация 16,4 мм рт. ст.; р = 0,15). На 6-й неделе степень снижения среднего суточного ВГД от исходного уровня была не хуже в группе фиксированной комбинации (фиксированная комбинация [среднее ± СВ] 8,7 ± 0,1; нефиксированная комбинация 8,9 ± 0,1; разность [95% ДИ] 0,2 [от –0,2 до 0,6]; р = 0,36). Процентное снижение средних суточных уровней ВГД было подобным на 12-й неделе (фиксированная комбинация 34,0 ± 0,6%; нефиксированная комбинация 35,1 ± 0,6%; р = 0,18) и на 6-й неделе (фиксированная комбинация 34,3 ± 0,6%; нефиксированная комбинация 34,9 ± 0,6%; р = 0,42). Какой-либо статистически значимой разности относительно числа пациентов, достигших предполагаемых процентов снижения ВГД в конце лечения, не наблюдалось (рис. 1). Число пациентов, достигших определенных уровней среднего суточного ВГД на 12-й неделе, также было подобными (рис. 2), за исключением части больных, достигших ≤ 15 мм рт. ст., где была задокументирована пограничная статистическая разность (р = 0,05) в пользу нефиксированной комбинации.
Рис. 1. Пациенты, достигшие предполагаемой степени снижения среднего суточного внутриглазного давления (ВГД) на 12-й неделе (ІТТ популяция).
Рис. 2. Пациенты, достигшие предполагаемых уровней среднего суточного внутриглазного давления (ВГД) на 12-й неделе (IТТ популяция). *р = 0,05.
Таблица 3. Внутриглазное давление (ВГД) и снижение ВГД
по сравнению с исходным уровнем до 12 недели (ІТТ популяция)
Исходное ВГД (мм рт. ст.) (среднее ± СО) |
Изменение ВГД по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели (мм рт. ст.) (среднее квадратичное значение ± СП) | Разность (95% ДИ) | Значение Р | |||
---|---|---|---|---|---|---|
Фиксированная комбинация (n = 255) | Нефиксированная комбинация (n = 247) |
Фиксированная комбинация (n = 255) | Нефиксированная комбинация (n = 247) | |||
Суточное |
25,4 ± 2,3 | 25,2 ± 2,4 | –8,7 ± 0,2 | –9,0 ± 0,2 | 0,3 (–0,1–0,7) | 0,15 |
8:00 |
26,0 ±2,3 | 26,0 ± 2,3 | –9,1 ± 0,2 | –9,5 ± 0,2 | 0,4 (–0,1–0,8) | 0,12 |
12:00 |
25,4 ± 2,7 | 25,3 ± 2,9 | –8,7 ± 0,2 | –9,1 ± 0,2 | 0,4 (–0,0–0,9) | 0,06 |
16:00 |
24,7 ± 2,9 | 24,5 ± 2,9 | –8,2 ± 0,2 | –8,3 ± 0,2 | 0,1 (–0,4–0,5) | 0,78 |
ДИ — доверительный интервал, СО — стандартное отклонение, СП — стандартная погрешность.
Результаты анализа протокольной популяции подтверждают результаты анализа ІТТ популяции, за исключением того факта, что разность в процентах пациентов, достигших ≤ 15 мм рт. ст., не была статистически существенной (р = 0,19).
Безопасность
Оба вида лечения переносились хорошо, однако при использовании фиксированной комбинации число пациентов, сообщавших как минимум об одном побочном эффекте, было меньше, как и больных, сообщавших о глазных побочных эффектах (табл. 4). Большинство побочных эффектов были легкими или умеренно выраженными; у большинства пациентов они полностью исчезли. Об изменениях со стороны глаз сообщалось чаще всего, их было больше в группе нефиксированной комбинации (фиксированная комбинация 27/262 [10,3%]; нефиксированная комбинация 43/254 [16,9%]). За исключением гиперемии глаза (фиксированная комбинация 6/262 [2,3%]; нефиксированная комбинация 18/254 [7,1%]) и раздражения глаза (фиксированная комбинация 6/262 [2,3%]; нефиксированная комбинация 11/254 [4,3%]), не было сообщений о других побочных эффектах с частотой ≥ 3% пациентов в каждой из групп лечения. Большинство глазных побочных эффектов были связаны с гиперемией, на которую жаловались 8 из 262 пациентов (3,1%) группы фиксированной комбинации и 22 из 254 больных (8,7%) группы нефиксированной комбинации. В результате побочных эффектов в каждой группе лечения было зафиксировано по несколько случаев отмены терапии (табл. 4). Пять серьезных побочных эффектов было зафиксировано в группе фиксированной комбинации и два — в группе нефиксированной комбинации; один случай расценивался как вероятно связанный с исследуемым препаратом (токсический кератоконъюнктивит у пациента, получавшего фиксированную комбинацию). Один пациент умер по причине инфаркта миокарда. Ни один случай системных побочных эффектов не рассматривался как связанный с исследуемым препаратом.
Таблица 4. Побочные эффекты во время лечения
(популяция, в которой оценивалась безопасность)
Пациенты с | Фиксированная комбинация (n = 262) | Нефиксированная комбинация (n = 254) | Значение р | ||
---|---|---|---|---|---|
n (%) | Количество случаев | n (%) | Количество случаев | ||
по крайней мере 1 побочным эффектом | 44 (16,8) | 58 | 62 (24,4) | 91 | 0,04 |
глазными побочными эффектами | 31 (11,8) | 39 | 51 (20,1) | 70 | 0,01 |
системными побочными эффектами | 16 (6,1) | 19 | 17 (6,7) | 21 | 0,86 |
побочными эффектами, связанными с исследуемым препаратом | 21 (8,0) | 25 | 33 (13,0) | 45 | 0,08 |
Отмена лечения в результате побочного эффекта | 6 (2,3) | 6 | 7 (2,8) | 12 | 0,80 |
Обсуждение
Результаты данного 12-недельного исследования доказывают, что фиксированная комбинация, введенная вечером, является не менее эффективной, чем нефиксированная комбинация латанопроста, назначенного вечером, и тимолола — дважды в день. Средняя межгрупповая разность снижения среднего суточного ВГД по сравнению с исходным составила 0,3 мм рт. ст.; это свидетельствует о том, что эффективность фиксированной комбинации не хуже. Хотя критерием последнего в данном исследовании являлся показатель 1,5 мм рт. ст., верхняя граница 95% ДИ достигла <1,0 мм рт. ст, что позволяет сделать вывод об аналогичной эффективности при указанной разности. Данные находки поддерживают мысль, что разность 1,1 мм рт. ст. в пользу нефиксированной комбинации в нашем предыдущем исследовании (в котором критерием аналогичной эффективности был 1,0 мм рт. ст.) была относительной. Данная разность хотя бы отчасти объяснялась фактом, что фиксированная комбинация в предыдущем исследовании назаначалсь утром, а латанопрост закапывался вечером в виде компонента нефиксированной комбинации.
Предшествующие исследования засвидетельствовали эффективность фиксированной комбинации латанопроста и тимолола один раз в день в противовес другим схемам, включающим два препарата. К примеру, было засвидетельствовано, что фиксированная комбинация латанопроста и тимолола эффективнее фиксированной комбинации дорзоламида и тимолола дважды в день либо нефиксированной комбинации бримонидина и тимолола (обе схемы лечения дважды в день). Также доказано, что фиксированная комбинация латанопроста и тимолола обеспечивает снижение суточного ВГД до статистически подобного уровня, достигнутого при лечении нефиксированной комбинацией бримонидина дважды в день и латанопроста один раз в день. И наоборот, в другом исследовании оказалось, что одновременное назначение травопроста один раз в день вечером и бринзоламида дважды в день эффективнее снижает ВГД, чем назначение фиксированной комбинации латанопроста и тимолола один раз в день утром. Однако разное время назначения (утром и вечером) травопроста и фиксированной комбинации может объяснить такие находки. Следует обратить внимание, что во всех случаях фиксированная комбинация латанопроста и тимолола назначалась один раз в день, а сравнительные схемы — 2, 3 или 4 раза в день. Более сложная схема лечения ассоциируется с ухудшением комплайенса у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией.
Как и в предыдущих исследованиях, фиксированная и нефиксированная комбинации латанопроста и тимолола хорошо переносились. Фиксированная комбинация характеризовалась несколько лучшим профилем переносимости, вероятно, потому, что вводилась один раз в день, а пациентам из группы нефиксированной комбинации закапывалась ежедневно. Хотя в исследовании не было засвидетельствовано каких-либо побочных эффектов, связанных с исследуемыми препаратами, все же долгосрочные побочные эффекты можно было бы минимизировать при введении тимолола один раз в день.
Исследование имеет ограничение — относительно короткую продолжительность. Двенадцать недель достаточно для наблюдения за изменениями ВГД и отслеживания многих потенциальных побочных эффектов. Однако для оценки разности между схемами лечения относительно изменений остроты зрения, наличия отсроченных побочных эффектов, а также комплайенса пациента необходимо больше времени (несколько месяцев).
Следовательно, эффективность фиксированной комбинации латанопроста и тимолола при введении вечером не уступает эффективности нефиксированной комбинации латанопроста вечером и тимолола дважды в день. Если сравнивать с опубликованными исследованиями фиксированной комбинации, назначенной утром, наше исследование указывает на дополнительный ВГД-гипотензивный эффект вечернего введения латанопроста. Фиксированная комбинация с назначением один раз в день является альтернативой трем закапываниям каждого из компонентов. Последний факт может ухудшать комплайенс пациента.