БЫСТРОЕ ВОЗНИКНОВЕНИЕ ЭФФЕКТА ЛЕЧЕНИЯ АТОРВАСТАТИНОМ* НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ CARDS
Сокращенное изложение
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.
Введение
Исследование CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) являлось рандомизированным, плацебо-контролированным исследованием, в котором сравнивали эффект аторвастатина в дозе 10 мг в день с плацебо на частоту серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом 2 типа, без предшествующего анамнеза ССЗ. Основные результаты исследования были опубликованы*; лечение аторвастатином ассоциировалось со значительным снижением на 37% первичной конечной точки серьезных сердечно-сосудистых событий и снижением частоты инсультов на 48%.
*См.: Медицина світу, том XVII, №. 2, с. 118–126.
Исследование CARDS было прекращено на 2 года раньше запланированного срока, поскольку второй предварительный промежуточный анализ безопасности данных исследования засвидетельствовал высокозначимую пользу лечения. Даже при первом промежуточном анализе эффект лечения уже был статистически значимым (р = 0,03), хотя он еще не соответствовал жесткому порогу преждевременного прекращения исследования (р<0,001). Первый промежуточный анализ был выполнен в тот момент, когда в когорте пациентов возникли 25% от общих предполагаемых конечных точек (октябрь 2000). Значимый эффект лечения, обнаруженный в исследовании CARDS, частично был следствием выраженной разности в уровнях холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) между группами активного лечения и плацебо (–40%, тогда как расчеты статистической мощности при планировании исследования основывались на разности в –30%). После начала исследования CARDS во время мета-анализа сообщалось о том, что при лечении 10 мг аторвастатина достигается снижение Х-ЛПНП на 37%. Средняя продолжительность наблюдения в динамике в исследовании CARDS на момент его прекращения составляла 3,9 года.
Целью данной статьи было более подробное изучение эффекта лечения, наступавшего во время исследования. Нами был проведен апостериорный анализ соотношений риска для сердечно-сосудистых осложнений, ассоциировавшихся с лечением во время исследования, чтобы оценить скорость наступления эффекта аторвастатина после начала лечения.
Материалы и методы
2838 пациентов с диабетом 2 типа без ССЗ в анамнезе были рандомизированы на получение либо плацебо, либо аторвастатина 10 мг в день. Для рандомизации в исследование у пациентов помимо диагноза диабета 2 типа должен был иметь место как минимум 1 из следующих факторов риска: (1) анамнез гипертензии; (2) ретинопатия; (3) микро- или макроальбуминурия; (4) курение на момент начала исследования. Пациенты в исследование не включались при наличии в анамнезе ИМ, стенокардии, вмешательств на коронарных артериях, инсульта или ТИА либо тяжелого заболевания периферических артерий. Средняя концентрация холестерина ЛПНП в сыворотке до рандомизации должна была составлять ≤4,14 ммоль/л, а триглицеридов ≤ 6,78 ммоль/л. После рандомизации пациенты обследовались ежемесячно на протяжении первых трех месяцев исследования, на 6 месяце и в дальнейшем — каждые полгода. Конечными точками считались коронарные реваскуляризации, немой ИМ и смерть, а также другие острые СС осложнения, подтвержденные в стационаре. Смертность и заболеваемость удалось оценить у 99,3% рандомизированных пациентов на момент завершения исследования. Средний период наблюдения относительно возникновения первичной конечной точки составлял 3,77 года (медиана = 4,0) в группе аторвастатина и 3,66 года (медиана = 3,9) в группе плацебо.
Статистические методы
Первичная конечная точка включала первое событие из нижеследующих: острый ишемический эпизод (инфаркт миокарда, в том числе немой ИМ, нестабильная стенокардия, острая коронарная смерть, реанимированная остановка сердца), процедуры коронарной реваскуляризации или инсульт. Основной анализ в нашем исследовании был регрессионным анализом выживаемости Кокса, в котором сравнивалось соотношение риска для первичной конечной точки и ее отдельных компонентов в двух группах лечения. Представлены соотношения риска, полученные при анализе данных в различных временных точках исследования.
Результаты
Как уже сообщалось ранее, на момент завершения исследования было зафиксировано 37% снижение первичной конечной точки серьезных сердечно-сосудистых событий, 31% снижение частоты коронарной реваскуляризации и 48% снижение частоты инсультов. Как показано на рисунке, через 1 год наблюдения влияние лечения на первичную конечную точку уже приближалось к своему окончательному показателю (снижение на 37%). Что касается острых коронарных событий, оценка эффекта лечения на 6-м месяце наблюдения была подобной окончательному показателю. Что касается инсульта, оценка эффекта лечения была довольно нестабильной на начальных этапах исследования, однако эффект лечения на 18-м месяце был уже на уровне окончательного показателя. Показатель общей смертности оказался примерно на 27% ниже в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо на протяжении большей части периода наблюдения и на момент завершения исследования имел пограничную статистическую значимость.
Рис. 1. Соотношение риска (СР) для эффекта лечения аторвастатином (10 мг в день) в противовес плацебо относительно возникновения таких СС осложнений: (а) серьезные сердечно-сосудистые события, (b) коронарные эпизоды, (с) реваскуляризация, (d) инсульт и (е) смертность от всех причин. Сплошные линии отражают соотношение риска 1. Пунктирные линии указывают на реальное окончательное соотношение риска (эффект лечения) на протяжении исследования.
Обсуждение
Приведенные данные свидетельствуют, что положительный эффект низкой (10 мг) дозы аторвастатина на сердечно-сосудистые последствия четко обнаруживался в данной популяции исследования уже через 12–18 месяцев. Относительно коронарных событий эффект лечения становился очевидным уже через 6 месяцев. Полученные данные соответствуют результатам других исследований с применением различных доз аторвастатина, в которых положительный эффект аторвастатина у пациентов с острыми коронарными синдромами становился очевидным уже в пределах нескольких недель с момента начала лечения. В исследовании PROVE-IT по сравнению эффекта аторвастатина в дозе 80 мг в день с правастатином в дозе 40 мг в день у пациентов со свежим острым коронарным эпизодом через 30 дней наблюдения оценка эффекта лечения была подобной окончательной на протяжении всего периода исследования (снижение конечной точки на 16%). В исследовании MIRACL аторвастатин в дозе 80 мг в день обеспечил снижение частоты повторных ишемических событий через 16 недель лечения у пациентов с острыми коронарными синдромами. В исследованиях других статинов, таких как симвастатин, положительный эффект лечения также появлялся в пределах первых лет исследования; в исследовании HPS (подгруппа пациентов с диабетом) положительный эффект спустя 1 год еще не обнаруживался, становясь очевидным только через 2 года лечения симвастатином.
Какой механизм лежит в основе раннего снижения риска, выявленного в исследовании CARDS при лечении аторвастатином? Ранний эффект лечения мог быть следствием собственно снижения уровня липидов, что привело к уменьшению объема бляшек или их стабилизации, при одновременном увеличении соотношения коллаген/холестерин в бляшках. В исследовании REVERSAL Nissen и соавт. сообщили, что положительное влияние аторвастатина (80 мг в день) по сравнению с правастатином (40 мг в день) на объем атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах было очевидным при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании уже через 18 месяцев лечения. Недавно внимание ученых было направлено на потенциальную важность снижения С-реактивного протеина и потенциального уменьшения воспаления как механизма действия аторвастатина. Могут ли такие противовоспалительные эффекты терапии аторвастатином объяснять ранний эффект лечения, в данных исследования CARDS еще не оценили.
Подводя итог, следует отметить, что апостериорный анализ однозначно засвидетельствовал, что терапия аторвастатином обеспечивает снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений практически сразу же после начала лечения. Это, а также высокая частота сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом означает, что клиницисты должны как можно раньше назначать статин пациентам с диабетом.
