ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

β2-РЕЦЕПТОРЫ И β2-АГОНИСТЫ:
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИЗВЕСТНОГО ПРЕПАРАТА

Обзор

Синдром бронхиальной обструкции является ведущим в клинической картине различных хронических заболеваний легких (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, рецидивирующий бронхообструктивный синдром у детей). Поэтому ликвидация бронхиальной обструкции является важнейшим элементом в комплексной терапии данных заболеваний.

Среди бронхорасширяющих препаратов центральное место занимают β2-аго­нисты, как наиболее эффективные средства неотложной помощи. Первые ингаляционные препараты были неселективными и, помимо положительного влияния (ликвидация бронхоспазма), вызывали ряд серьезных побочных эффектов, которые иногда заканчивались фатально. Первым селективным β2-агонистом стал сальбутамол (Вентолин), разработанный компанией “ГлаксоСмитКляйн” еще в 1969 году. Он является “золотым стандартом” купирования приступа бронхиальной обструкции и входит в число 200 фармакологических “бестселлеров” во всем мире.

β2-агонисты короткого действия — посмотрим на лидера

Сегодня из β2-агонистов короткого действия чаще всего применяются сальбутамол и фенотерол, представляющие собой селективные агонисты β2-рецепторов, однако с определенными отличиями. Так, в отличие от сальбутамола, фено­терол — это полный агонист β2-рецепторов. Значительное превышение суточной и однократной дозы данного препарата приводит к формированию порочного круга: рецидивирующие симптомы вынуждают пациента чаще использовать препарат, повышая его дозу. При этом эффект препарата извращается и может привести к развитию так называемого “синдрома рикошета”: продукты распада препарата блокируют β2-рецепторы бронхов и применение препарата становится неэффективным. Как следствие — развитие тахифилаксии, токсическое воздействие на сердце, развитие угрожающих аритмий, а иногда — фатальный исход. Доказательством этого было возрастание смертности среди астматиков, применявших фенотерол, в Новой Зеландии в 1980-х годах (Granger J. et al., 1991).

В противовес вышеописанному, сальбутамол в полной мере соответствует всем требованиям к идеальному бронхолитику и около полувека хорошо знаком многим врачам и пациентам. Селективность действия сальбутамола относительно β2-рецепторов достойна удивления: если сравнивать ее в пределах класса β2-агонистов короткого действия, то сальбутамол наиболее селективный — его сродство к β2-рецепторам в несколько раз больше фенотерола и более чем в 1300(!) раз больше орципреналина.

В связи с доступностью различных форм выпуска (аэрозоли, небулы, инъекции, таблетки), хорошим бронходилятирующим эффектом и минимальными побочными эффектами сальбутамол стал одним из чаще всего выписываемых бронходилятаторов в США за последние 20 лет (Rau J. L. et al., 2000). Почему? Наверное, потому, что помимо бронходилятирующего действия сальбутамол обладает еще и другими положительными свойствами, которые будут описаны далее.

Механизм действия β2-агонистов

Действие β2-агонистов реализуется через β2-рецепторы. В нормальных бронхах β2-рецепторы широко представлены в гладких мышцах дыхательных путей, они также располагаются в эпителии железистых клеток. При астме их количество в бронхах увеличивается, данные рецепторы также обнаруживаются в макрофагах и различных провоспалительных клетках (лимфоциты, нейтро­филы, эозинофилы и мастоциты) (Zitt M. et al., 2001).

Связывание данных рецепторов с β2-агонистами приводит к трансдукции сигнала и активации аденилатциклазы. Данный фермент превращает АТФ в цАМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу типа А. В активированном состоянии протеинкиназа типа А отвечает за разнообразные эффекты, изменяющие функции гладких мышц. Результатом описанных эффектов является расслабление мышц, приводящих к бронходилятации. Другие полезные эффекты β2-агонистов связаны с их способностью уменьшать проницаемость сосудов и отек, повышать частоту движений ресничек эпителия (следствием этого является повышенный мукоцилиарный клиренс), защищать от неспецифических бронхоконстрикторных стимулов (гистамин, метахолин и аденозин). Кроме того, их способность подавлять освобождение медиаторов из мастоцитов in vitro свидетельствует об их противовоспалительных свойствах (Zitt M. et al., 2001). Все это, кроме бронходилятации, может иметь определенное клиническое значение.

Роль β2-рецепторов и их стимуляции при воспалительных и аллергических процессах

Важная роль и участие β2-адренорецепторов в бронходилятации хорошо изучены. Однако данные рецепторы играют также важную роль в развитии аллергии и воспаления. Выявлены взаимодействия между β2-адренорецепторами и провоспалительными цитокинами в гладких мышцах дыхательных путей. β2-рецепторы, расположенные на провоспалительных клетках, могут влиять на их функцию in vivo. Четко доказано, что стимуляция β2-рецепторов подавляет освобождение провоспалительных медиаторов из мастоцитов, влияет на рост и функцию Т-клеток, функцию и продолжительность жизни эозинофилов, включая GM-CSF- и PAF-индуцируемую дегрануляцию. В частности, β-адренергическая стимуляция in vitro уменьшает образование воспалительных цитокинов (IL-1β (Zetterlund A. et al., 1998), TNF-α(Gu Y. et al., 1996), IL-6 и IL-8(Au B.T. et al., 1998), активируя освобождение противовоспалительного цитокина IL-10(Izeboud C.A. et al., 2000) из крови, моноцитов и макрофагов.

Стимуляция β2-рецепторов, расположенных на альвеолярных макрофагах и эпителиальных клетках, оказывает влияние на их регуляцию и функцию, включая фагоцитоз и секрецию медиаторов in vivo. β2-агонисты эффективно подавляют аллергические реакции немедленного типа: следствием реакции сосудов на стимуляцию β2-рецепторов является уменьшение экссудации плазмы, что приводит к снижению продукции слизи при бронхиальной обструкции.

Разносторонним является влияние β2-агонистов на нейтрофилы. Засви­детельст­вовано, что β2-агонисты в различных экспериментальных моделях легочных заболеваний уменьшают нейтрофилию в легких на 30% (Dhingra V. K. et al., 2001)! У здоровых добровольцев в плацебо-контролированном исследовании ингаляция 300 мкг сальбутамола предотвращала PAF-индуцируемое накопление нейтрофилов в легких (Masclans J.R. et al., 1996). β2-агонисты уменьшают in vitro адгезию нейтрофилов к эпителиальным клеткам бронхов (Bloemen P. G. et al., 1997) и эндотелиальным клеткам (Derian C.K. et al., 1995), а также индуцируют апоптоз в различных типах нейтрофилов(Lee E et al., 1999).

Дополнительные свойства β2-агонистов
  • Стабилизация мастоцитов
  • Антиремоделинговое действие
  • Протективное действие
  • Антиоксидантное действие

Хемотаксис является феноменом миграции клеток к бактериальным пептидам и комплементу (С5а) и является важным этапом миграции нейтрофилов в зону воспаления. Большинство исследований эффектов β2-агонистов на хемотаксис нейтрофилов засвидетельствовало снижение такого хемотаксиса (Perkins G D. et al., 2002; Silvestri M. et al., 1999). Становится очевидным, что β2-аго­нисты обладают противовоспалительными свойствами in vitro. Но имеет ли это значение in vivo, необходимо еще выяснить(Sitkauskiene B. et al., 2005).

Противовоспалительные эффекты β2-агонистов

Стабилизация мастоцитов

Мастоциты легких человека являются основными эффекторными клетками, задействованными в медиаторном процессе астмы. Активация мастоцитов аллер­генами и другими стимулами ведет к освобождению разнообразных биологически активных веществ, вызывающих бронхоспазм и способствующих воспалению. Из всех бронхолитиков только β2-агонисты короткого и длительного действия эффективно подавляют активацию мастоцитов (Saito H. et al., 2005). В результате последней, помимо выброса гистамина, освобождаются также и другие спазмогенные медиаторы, например лейкотриены. Было доказано, что сальбутамол также подавляет освобождение лейкотриенов из мастоцитов (Taylor D. A. et al., 1997).

Интересным было исследование влияния β2-агонистов на освобождение медиаторов из мастоцитов человека in vitro, а также на их пролиферацию, адгезию и миграцию. Активация β2-рецепторов сальбутамолом подавляла IgE-зависимое освобождение гистамина, липидных медиаторов и TNF-α, а также угнетала пролиферацию и миграцию мастоцитов. Кроме того, стимуляция β2-адренорецепторов препятствовала адгезии мастоцитов к эпителиальным клеткам. Результаты данного исследования подтверждают важную роль β2-агонистов в инактивации мастоцитов и медиаторов воспаления (Gebhardt T. et al., 2005). В другом исследовании эндоназальный сальбутамол облегчал симптомы и подавлял освобождение гистамина и триптазы. Это также поддерживает гипотезу о том, что сальбутамол обладает важными эффектами, не связанными с бронходилятацией, и обеспечивает дополнительную защиту дыхательных путей, что имеет важное клиническое значение (Russo C. et al., 2005).

Протективное действие β2-агонистов

Ингаляционные β2-агонисты являются наиболее эффективными среди доступных бронходилятаторов для лечения симптомов астмы (Nelson, H.S. et al., 1997). Помимо их бронходилятирующих свойств, β2-агонисты также защищают от многих прямых и непрямых бронхоконстрикторных стимулов (O’Connor, B.J. et al., 1994). Также было доказано, что при синдроме бронхиальной обструкции неаллергического происхождения (ХОЗЛ) сальбутамол обеспечивает более надежную защиту от индуцируемого гистамином бронхоспазма, чем ипратропиум (Wempe J.B. et al., 1992).

Протективное действие β2-агонистов реализуется также и в повышении продукции сурфактанта и заживлении поврежденного эпителия. Сурфактант продуцируется альвеолярными эпителиальными клетками ІІ типа. Он предотвращает отек легких и играет важную роль в иммунной защите. β2-агонисты усиливают образование сурфактанта путем активации бета-адренергических рецепторов (Kumar V.H. et al., 2000). Также сальбутамол является мощным регулятором эпителиальных клеток дыхательных путей посредством влияния на каскад протеинкиназы, что способствует заживлению травм эпителия при поражениях различного типа (Spurzem J.R. et al., 2002).

Антиремоделинговое действие β2-агонистов

Как и при других хронических воспалительных заболеваниях, воспаление при астме инициирует ремоделинг тканей дыхательных путей. Ремоделинг включает слущивание эпителия, выраженную эозинофильную и лимфоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки, активацию мастоцитов, увеличение количества слизистых желез, метаплазию бокаловидных клеток, отложение коллагена в основной мембране эпителия и в слизистой оболочке, увеличение количества миофибробластов (Brewster C. E. P. et al., 1990). Объем гладких мышц дыхательных путей увеличивается в результате гипертрофии и гиперплазии (Ebina M. et al., 1993).

Длительные изменения дыхательных путей при обструктивных заболеваниях легких представляют новые цели для терапевтического вмешательства (Stewart A.G. et al., 1993). Поэтому интересно идентифицировать механизмы ремоделинга и влияние существующих лекарств на данные процессы.

Было изучено антипролиферативное действие сальбутамола и доказано, что β2-агонисты на клеточном уровне регулируют концентрацию циклиновых D1-протеинов посттранскрипционно путем воздействия на протеасомо-зависимые пути распада (Alastair G. S. et al., 1999). В культурированных гладких мышцах дыхательных путей β2-агонисты уменьшают пролиферативную реакцию на различные митогены (Tomlinson P.R. et al., 1994).

Исследование свидетельствует, что стимуляция β2-рецепторов приводит к остановке клеточной фазы G1 в культурированных клетках гладких мышц дыхательных путей. Следовательно, β2-агонисты регулируют клеточный цикл, подавляют пролиферативные процессы в гладких мышцах дыхательных путей, поэтому данное их свойство можно считать новым направлением в лечении астмы и ХОЗЛ — регуляция процесса ремоделинга (Alastair G.S. et al., 1999).

Также было проведено экспериментальное исследование эффекта сальбутамола на индукцию апоптоза культурированных гладкомышечных клеток дыхательных путей человека. Доказано, что он индуцирует апоптоз данных клеток in vitro. Данный эффект реализуется при участии цАМФ-протеинкиназы типа А. Поэтому становится понятно, как сальбутамол может предотвращать ремоделинг дыхательных путей (Luo Y. et al., 2001).

Таким образом, антиремоделингове действие сальбутамола реализуется при помощи как минимум двух механизмов — уменьшения пролиферации путем влияния на клеточный цикл гладких мышц и индукции апоптоза гладких мышц.

Антиоксидантное действие β2-агонистов

β2-агонисты подавляют синтез свободных кислородных радикалов нейтро­филами и другими провоспалительными клетками (Braga P.C. et al., 1997). Эффект возникает в результате β-рецептор-зависимых и β-рецептор-независимых механизмов (Mirza Z.N. et al., 2002). Хотя β-рецептор-независимые механизмы реализуются во время прямого влияния на метаболизм клетки, недавно было доказано, что такое действие может быть следствием отдельной функции β2-агонистов, которая заключается в очищении клетки от свободных кислородных радикалов (Gillissen A. et al., 1997).

Вентолин: новые свойства — новые возможности

Недавно в Украине самым популярным считался неселективный ингаляционный бронхолитик — орципреналин (астмопент, астмовент). К счастью, с 2006 года он больше не появится в аптеках. Также по различным причинам вскоре не будут поставляться в Украину и другие аэрозоли, например комбинированный препарат сальбутамол + ипратропиума бромид. Сальбутамол и ипратропиума бромид характеризуются сравнимой бронходилятирующей эффективностью, поэтому при недоступности известных комбинированных препаратов сальбутамол + ипратропиума бромид достойной заменой может стать Вентолин.

Преимущество Вентолина заключается и в том, что он обеспечивает ступенчатое лечение: Вентолин Небулы — лечение бронхиальной обструкции в стационаре, Вентолин Эвохалер — в качестве поддерживающего лечения и купирования бронхоспазма амбулаторно. Благодаря высокой селективности и противовоспалительному действию Вентолин укрепляет свои позиции в качестве препарата выбора для ликвидации синдрома бронхиальной обструкции при астме и ХОЗЛ.

Ликвидацию бронхиальной обструкции с помощью Вентолина нельзя считать только симптоматическим лечением. Учитывая новые данные о противовоспалительных, антиремоделинговых, протективных и антиоксидантных свойствах сальбутамола, лечение сальбутамолом можно считать еще и патогенетическим. Новые направления действия Вентолина объясняют его первенство среди β2-агонистов короткого действия.

Подготовил Федор Юрочко

Литература

  1. Granger J, Woodman K, Pearce N, Crane J, Burgess C, Keane A, et al. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981–1987: a further case-control study. Thorax 1991;46(2):105–111.
  2. Rau J. L. Inhaled Adrenergic Bronchodilators: Historical Development and Clinical Application Respir Care 2000;45(7):854–863.
  3. Zitt M., Siegel S. C. Optimum Use of Beta-Adrenergic Receptor Agonists in Treatment of Asthma. 2001, Accessed in www.medscape.com.
  4. Zetterlund A, Linden M, Larsson K. Effects of beta2-agonists and budesonide on interleukin-1beta and leukotriene B4 secretion: studies of human monocytes and alveolar macrophages. J Asthma 1998, 35:565-573.
  5. Gu Y., Seidel A. Influence of salbutamol and isoproterenol on the production of TNF and re­active oxygen species by bovine alveolar macrophages and calcitriol differentiated HL-60 cells. Immunopharmacol Immunotoxicol 1996, 18:115-128.
  6. Au B.T., Teixeira M.M., Collins P.D., Williams T.J. Effect of PDE4 inhibitors on zymosan-induced IL-8 release from human neutrophils: synergism with prostanoids and salbutamol. Br J Pharmacol 1998, 123:1260-1266.
  7. Izeboud C.A., Vermeulen R.M., Zwart A., Voss H.P., van Miert A.S., Witkamp R.F. Stereoselectivity at the beta2-adrenoceptor on macrophages is a major determinant of the anti-inflammatory effects of beta2-ago­nists. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000, 362:184-189.
  8. Dhingra V.K., Uusaro A., Holmes C.L., Walley K.R. Attenuation of lung inflammation by adrenergic agonists in murine acute lung injury. Anesthesiology 2001, 95:947-953.
  9. Masclans J.R., Barbera J.A., MacNee W., Pavia J., Piera C., Lomena F., Chung K.F., Roca J., Rodriguez-Roisin R. Salbutamol reduces pulmonary neutrophil sequestration of platelet-activating factor in humans. Am J Respir Crit Care Med 1996, 154:529-532
  10. Bloemen P.G., van den Tweel M.C., Henricks P.A., Engels F., Kester M.H., van de Loo P.G., Blomjous F.J., Nijkamp F.P. Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells. Am J Physiol 1997, 272:L580-L587.
  11. Derian CK, Santulli RJ, Rao PE, Solomon HF, Barrett JA. Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators. J Immunol 1995, 154:308-317.
  12. Lee E, Smigh J, Robertson P, Reynolds K, Opesan K, Kilfeather SA. Salmeterol and inhibitors of phospho­diesterase 4(PDE4) induce apoptosis in neutrophils from asthmatics: beta-adrenergic recep­tor-mediated salmeterol activie and additive effects with PDE4 inhibitors [abstract]. Am J Respir Cell Mol Biol 1999, 159:A329.
  13. Perkins GD, Rea W, Gao F, Thickett DR. The effect of beta agonists on neutrophil adhesion molecule expression [abstract]. Thorax 2002, Suppl 3:S87.
  14. Silvestri M, Oddera S, Lantero S, Rossi GA. beta 2-agonist-induced inhibition of neutrophil chemo­taxis is not associated with modification of LFA-1 and Mac-1 expression or with impairment of polymorphonuclear leukocyte antibacterial activity. Respir Med 1999, 93:416-423.
  15. Sitkauskiene B., Sakalauskas R. The Role of b2-Adrenergic Receptors in Inflammation and Allergy. Current Drug Targets - Inflammation & Allergy, Volume 4, Number 2, April 2005, pp. 157-162(6)
  16. Saito H, Okayama Y (eds). Mast Cells in Allergic Diseases. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2005, vol 87, pp 145-153
  17. Taylor D. A., Jensen M. W. et al. Comparison of Salmeterol and Albuterol-induced Bronchoprotection Against Adenosine Monophosphate and Histamine in Mild Asthma Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 156, Number 6, December 1997, 1731-1737
  18. Gebhardt T. Gerhard, R. et al. b2-Adrenoceptor-mediated suppression of human intestinal mast cell functions is caused by disruption of filamentous actin dynamics European Journal of Immunology, 2005, Volume 35, Issue 4 , Pages 1124 – 1132
  19. Russo C., Zeng D. et al. Effect of salbutamol on nasal symptoms and mast cell degranulation induced by adenosine 5’ monophosphate nasal challenge Clinical & Experimental Allergy Volume 35 Issue 9 Page 1192 - September 2005
  20. Nelson, H. S. 1997. b-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333: 499-506
  21. O’Connor, B. J., R. W. Fuller, and P. J. Barnes. 1994. Nonbronchodilator effects of inhaled b2 ago­nists: greater protection against adenosine monophosphate- than methacholine-induced bronchoconstriction in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150: 381-387.
  22. Wempe JB , Postma DS, et al. Effects of corticosteroids on bronchodilator action in chronic obstructive lung disease. Thorax, 1992 Vol 47, 616-621.
  23. Kumar VH, Christian C, Kresch MJ. Effects of salmeterol on secretion of phosphatidylcholine by alveo­lar type II cells. Life Sci 2000, 66:1639-1646.
  24. Spurzem JR, Gupta J, Veys T, Kneifl KR, Rennard SI, Wyatt TA. Activation of protein kinase A accelerates bovine bronchial epithelial cell migration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002, 282:L1108-L1116.
  25. Brewster CEP, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST and Roche WR (1990). Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 3: 507-511
  26. Ebina M, Takahashi T, Chiba T and Motomiya M (1993). Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D morphometric study. Am Rev Respir Dis 148: 720-726.
  27. Stewart AG, Tomlinson PR and Wilson J (1993). Airway wall remodelling in asthma: a novel target for the development of anti-asthma drugs. Trends Pharmacol Sci 14: 275-279.
  28. Alastair G. S., Trudi H. et al. β2-Adrenergic Receptor Agonists and cAMP Arrest Human Cultured Airway Smooth Muscle Cells in the G1 Phase of the Cell Cycle: Role of Proteasome Degradation of Cyclin D1. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 56:1079-1086 (1999).
  29. Tomlinson PR, Wilson JW and Stewart AG (1994). Inhibition by salbutamol of the proliferation of human airway smooth muscle cells grown in culture. Br J Pharmacol 111: 641-647.
  30. Alastair G. S., Trudi H. et al. β2-Adrenergic Receptor Agonists and cAMP Arrest Human Cultured Airway Smooth Muscle Cells in the G1 Phase of the Cell Cycle: Role of Proteasome Degradation of Cyclin D1. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 56:1079-1086 (1999).
  31. Luo Y; Lai W; Xu J. [Role of salbutamol in inducing apoptosis of cultured human airway smooth muscle cells] Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2001; 24(4):219-24.
  32. Braga PC, Mancini L, Guffanti EE, Dal S, Sala M, Reggio S. Effects of nedocromil sodium on the oxidative burst of polymorphonuclear leukocytes: comparison with salbutamol. Drugs Exp Clin Res 1997, 23:33-38.
  33. Mirza ZN, Kato M, Kimura H, Tachibana A, Fujiu T, Suzuki M, Mochizuki H, Tokuyama K, Morikawa A. Fenoterol inhibits superoxide anion generation by human polymorphonuclear leukocytes via beta-adrenoceptor-dependent and -independent mechanisms. Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 88:494-500.
  34. Gillissen A, Wickenburg D, van Zwoll D, Schultze-Werninghaus G. Beta-2-agonists have antioxidant function in vitro. 2. The effect of beta-2-agonists on oxidant-mediated cytotoxicity and on super­oxide anion generated by human polymorphonuclear leukocytes. Respiration 1997, 64:23-28.

Перейти к содержанию В начало Версия для печати