КОНСУЛЬТАНТ

ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Сокращенное изложение¹

P. Yakshe
Pancreatitis, Chronic
www.emedicine/MED/topic1721.htm

¹ Использовано также такие материалы: Ali Nawaz Khan. Chronic Pancreatitis //www.emedicine/ radio/topic522.htm

Под термином “хронический панкреатит” обычно подразумевается длительное поражение поджелудочной железы воспалительного характера, приводящее к необратимым морфологическими изменениям. Типичными его симптомами являются боль и/или стойкое снижение функции. В связи с тем, что знания об этом заболевании несколько односторонние, поскольку формируются преимущественно не на основании гистологических исследований, а на визуализированных технологиях, хронический панкреатит (ХП), как правило, представляют как атрофию и фиброз железы с дилятацией и кальцификацией протоков. На самом же деле возможны случаи нормальных результатов традиционных визуализационных исследований при хроническом панкреатите и существенных расхождений в оценке состояния железы по ее функции и проявившимся структурным изменениям.

По мнению автора, здесь можно провести определенную параллель с гепатобилиарной системой: как и при циррозе печени, может присутствовать поражение паренхимы и протоковой системы различной степени, однако пока врач не сможет идентифицировать конкретное заболевание, хронический панкреатит следует рассматривать как гетерогенную группу заболеваний.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

На сегодняшний день имеют место различные концепции патофизиологии хронического панкреатита. Доминирующим и наиболее изученным этиологическим фактором является алкоголь. Считается, что в зависимости от региона на алкогольный ХП приходится 60–90% всех случаев данной патологии. Однако хотя и есть линейная зависимость между количеством употребленного алкоголя и развитием ХП, до сих пор не понятно, почему он развивается только у около 10% алкоголиков.

В пораженной железе алкоголь повышает секрецию белка ацинарными клетками и одновременно уменьшает секрецию жидкости, а также бикарбонатов эпителием протоков. Вследствие этого секрет становится вязким и протоки закупориваются белковым сладжем. Позже развивается атрофия ацинусов и фиброз. Составной частью белковых масс в протоках является GP2, секретирующийся ацинарными клетками, — гомолог белка, содержащегося в цилиндрах — слепках почечных канальцев (выделяющихся с мочой при почечной недостаточности). Ацинарными клетками продуцируюся также литостатин — белок, составляющий 5% всего образованного ацинусами протеина и который угнетает рост кристаллов карбоната кальция. Патологический литостатин S1, вырабатывающийся вследствие врожденного или приобретенного нарушения трипсинового пищеварения, не растворимый в панкреатическом соке с нейтральном рН, является основной составной частью панкреатических камней.

Альтернативная теория ХП основана на том, что алкоголь и другие ксенобиотики (лекарства, наркотики, табак и другие токсины) при их метаболизме вызывают оксидативный стресс в тканях поджелудочной железы, что приводит к поражению клеток и органа, особенно при нарушениях питания. Как оксидативный, так и неоксидативный механизмы предусматривают метаболизм алкоголя. При оксидативном механизме увеличивается концентрация алкоголя и индуцируется цитохром Р-450 2Е1, хотя данные реакции происходят преимущественно в печени, однако при высокой концентрации этанола индуцируется панкреатический цитохром Р-450 2Е1, и уровень ацетата в поджелудочной железе приближается к уровню в печени, защита клеток истощается и происходит их повреждение.

Хоть неоксидативный путь метаболизма этанола играет сравнительно небольшую роль в организме, однако этиловые эфиры жирных кислот, образующиеся при этом, могут повреждать клетки и в поджелудочной железе данные соединения синтезируются значительно больше, нежели в других органах.

Холелитиаз является частой причиной острого панкреатита, считается также, что он может быть причиной 20–25% случаев ХП. 10–40% приходится на идиопатический ХП. Заболевание может быть также связано с мутациями и анатомическими пороками развития.

Какой бы ни была этиология ХП, типичной реакцией на поражение поджелудочной железы является фиброгенез. В данном процессе задействованы факторы роста, цитокины и хемокины, приводящие к отложению экстрацеллюлярного матрикса и пролиферации фибробластов. При поражении поджелудочной железы локальная экспрессия и выброс трансформируещего фактора роста-бета (ТФР-β) стимулирует рост клеток мезенхимального происхождения и активирует синтез протеинов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген, фибронектин и протеогликаны.

Недавние исследования указывают на участие некоторых хемокинов в инициации и поддержании процесса ХП. При ХП умеренной и средней тяжести в дольках поджелудочной железы экспрессируется протеин хемотаксиса моноцитов-1 (ПХМ-1) — мессенджер мРНК в центроацинарных клетках, эндотелиоцитах, фибробластах, макрофагах, Т-лимфоцитах, а иногда в нервах. При тяжелом течении заболевания в центроацинарных клетках обнаруживается интерлейкин-8 и ядерный антиген мРНК ENA-78, для понимания их роли и, соответственно, терапевтического потенциала необходимы дальнейшие исследования.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота ХП во всем мире подобна: на 1000 госпитализаций в Марселе приходится 3,1 случая ХП, в Кейптауне, Сан-Паулу и Мехико данная цифра составляет соотвественно 4,4, 4,9 и 4,4. В США ежегодно регистрируется около 87 000 случаев ХП. Считается, что за период 1945–1985 гг. частота ХП возросла. Что касается расовой принадлежности больных, то в США частота госпитализации лиц черной расы в три раза выше, нежели пациентов белой расы. Мужчины болеют чаще, чем женщины (6,7 в противовес 3,2 на 100 000 населения). У мужчин преобладает алкогольный панкреатит, тогда как у женщин — идиопатический и обусловленный гиперлипидемией. Доля наследственного ХП одинакова у мужчин и женщин. Среди мужчин частота госпитализаций достигает пика в возрасте 45–54 лет, затем начинает снижаться, а у женщин в возрасте 35 лет она достигает плато. В общем средний возраст больных ХП составляет 46 лет (плюс-минус 13 лет). В случае идиопатического ХП выделяется ранняя (средний возраст постановки диагноза — 19,2 года) и поздняя (средний возраст — 56,2 года) формы.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА

У большинства больных ХП основным симптомом является боль в животе. Проявления заболевания зависят как от возраста больного, так и от этиологии ХП. При раннем идиопатическом ХП жалобы на боли в животе предъявляют 96% пациентов по сравнению с 77% при алкогольном и 54% при позднем идиопатическом ХП.

Пациенты отмечают преходящие приступы интенсивной боли, которая в большинстве случаев локализируется в эпигастрии или левом подреберье, иногда с иррадиацией в поясничную область или пациент вообще жалуется на боль только в поясничной области. Только у незначительного числа больных боль имеет постоянный характер. У большинства больных со временем (через 5–25 лет) интенсивность боли может уменьшиться, однако это не означает выздоровление. У алкоголиков отказ от спиртного может принести облегчение.

Другим проявлением ХП является диарея и потеря массы тела. Причиной последнего может быть как отказ от еды (из-за усиления боли после еды), так и недостаточность экзокринной панкреатической секреции и стеаторея. Лишь у небольшого числа больных (до 7%) ХП характеризуется безболезненным течением заболевания и клинические проявления заболевания представлены только экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточностью.

К сожалению, часто заболевание пролжается годами, пока пациенту поставят правильный диагноз, средний промежуток от начала клинических проявлений до установления диагноза ХП составляет 62 месяца. У больных, не страдающих алкоголизмом, этот промежуток даже больше.

Хотя в большинстве случаев физикальное исследование не помогает установить диагноз ХП, все же несколько моментов заслуживают внимания. Во-первых, во время приступа боли пациент может занимать соотвествующее положение, например, лежа на левом боку согнувшись и подтянув колени к груди. При обследовании глазного дна можно выявить молочно-белый оттенок сосудов сетчатки, что свидетельствует о гиперлипидемии. Иногда в эпигастрии пальпируется болезненное объемное образование, наводящее на мысль о псевдокисте или воспалительном инфильтрате. При тяжелом течении болезни и стеаторее отмечается истончение подкожной жировой клетчатки, западение височных и надключичных областей и т. д. У некоторых пациентов с тяжелой болью на коже живота или спины наблюдается эритема, гиперпигментация или следы ожогов в связи с длительным использованием грелок.

Лабораторные исследования

Повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови отмечается только во время острого приступа панкреатита и, как правило, в раннем периоде заболевания. Со временем атрофия паренхимы поджелудочной железы приводит к тому, что уровень панкреатических ферментов остается в пределах нормы даже на высоте приступа боли. Низкий уровень трипсина в сыворотке крови, как правило, характерен для поздних стадий хронческого панкреатита, однако чувствительность данного теста очень низкая, чтобы быть полезной в случае легкой или средней тяжести заболевания. Для выяснения причины ХП следует определить содержание кальция и триглицеридов в сыворотке крови. Если вдруг не удается обнаружить “традиционные” этиологические факторы, тогда следует провести тесты на мутацию генов CFTR и катионного трипсиногена.

Стеаторея является симптомом поздних стадий ХП, поскольку нарушение пищеварения и всасывания наблюдаются только при разрушении около 90% паренхимы поджелудочной железы. Поэтому ни качественные, ни количественные анализы содержания жира в кале не позволяют диагностировать ранние стадии заболевания. Методики для определения в кале химотрипсина и панкреатической эластазы человека также позволяют диагностировать только тяжелый ХП с экзокринной недостаточностью.

Прямое исследование панкреатической функции является наиболее чувствительным и позволяет диагностировать ранние стадии ХП, однако оно несколько инвазивное, трудоемкое и дорогое.

Исследование дуоденального содержимого проводится с использованием специального зонда (Дрейлинга), с помощью которого аспирируется отдельно желудочное и дуоденальное содержимое. Преимущественно во время исследования при помощи внутривенной инфузии вводится экзогенный секретин с церулеином или холецистокинином для максимальной стимуляции поджелудочной железы. Данный тест является высокоспецифичным, однако сложным в клиническом исполнении.

Все большую популярность приобретают исследования панкреатического сока, аспирированного после канюляции панкреатического протока во время эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Как и при исследовании дуоденального содержимого, внутривенно вводятся стимуляторы экзогенной панкреатической секреции. В секрете определяется содержание панкреатических бикарбонатов, протеаз, амилазы и липазы.

На сегодняшний день внедряются неинвазивные непрямые тесты для оценки панкреатической функции. Их принцип заключается в оральном назначении комплексных соединений, гидролизирующихся под воздействием специфических панкреатических ферментов, при этом освобождаются вещества-маркеры, которые всасываются в кишечнике. Их уровень определяется количественно в сыворотке крови или моче. Такие тесты позволяют выявить не только тяжелый ХП, но и заболевание средней тяжести. Однако на точность исследования значительно влияют сопутствующие заболевания печени, почек или кишечника.

Инструментальные исследования

Диагноз ХП требует выявления морфологических изменений при визуализационных исследованиях. Хотя технический прогресс повышает диагностические возможности, однако большинство визуализационных методик не позволяют диагностировать ХП на ранних стадиях.

Рентгенография органов брюшной полости. Кальцификаты в протоках поджелудочной железы часто считаются патогномоничным симптомом алкогольного ХП, они присутствуют приблизительно у 30% больных как в главном панкреатическом протоке, так и в его боковых ответвлениях, образуясь сначала в головке поджелудочной железы , а позже в теле и хвосте, могут быть различных размеров, их распределение может быть очаговым и диффузным. Следует проводить рентгенографию как в передне-задней, так и в косой проекциях, поскольку в зоне, которая “накладывается” на позвоночник, можно не заметить небольшие кальцификаты. Чувствительность рентгенографии выше, чем УЗИ, относительно выявления кальцификатов поджелудочной железы. Однако необходимо помнить и о других причинах формирования кальцификатов в тканях железы и перипанкреатическом пространстве: перенесенный острый панкреатит, кавернозные гемангиомы и лимфангиомы, цистаденомы и цистаденокарциномы, квашиоркор, кальцификаты в стенке аорты и ее ветвей.

Ранее считалось, что кальцификаты — позднее осложнение запущенного ХП, однако сейчас уже доказано, что со временем они могут подвергаться спонтанной регрессии. Если они не обнаружены, тогда необходимо тщательное исследование для исключения злокачественной опухоли.

Рентгеноскопия пищеварительного тракта с барием также может предоставить важную информацию. Псевдокисты могут вызывать компрессию желудка, иногда — даже пищевода (при прорастании в средостение), перипанкреатичний фиброз может привести к стенозу на уровне антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. В связи с анатомической близостью головки поджелудочной железы и антрального отдела желудка при ее увеличении определяется “симптом подушки” — компрессия антрального отдела. При ХП также наблюдаются утолщение складок желудка, узловатость контура, преимущественно в области его задней стенки. Может обнаруживаться также варикозное расширение вен желудка вследствие тромбоза селезеночной вены, при котором наблюдается подобная картина. Петля двенадцятиперстной кишки может быть развернута из-за увеличения головки поджелудочной железы или иметь вид перевернутой цифры 3 из-за втяжения медиальной стенки кишки. Слизистая кишки может быть сглаженой либо “игольчатой” (со спикулами) или узловатой по медиальному контуру. Может отмечаться концентрическое сужение вследствие фиброза. Однако все описанные изменения неспецифичны: смещение желудка и двенадцатиперстной кишки может быть обусловлено карциномой поджелудочной железы или другой опухолью забрюшинного пространства, а изменения слизистой желудка — его патологией (гипертрофический гастрит, лимфома, рак желудка и т. д.).

На ранних стадиях ХП, когда сохранена секреторная активность железы, может наблюдаться экссудация панкреатических ферментов в брыжейку тонкого кишечника, что приводит к фиброзу и компрессии мезентериальных сосудов с развитием хронической ишемии тонкого кишечника и мальабсорбции. В связи с близким соседством поперечной ободочной кишки и поджелудочной железы может наблюдаться прямое влияние панкреатических ферментов на кишку, что приводит к отеку слизистой, утолщению межгастральных складок и сужению просвета до селезеночного изгиба включительно. Может также обнаруживаться внутренний панкреатический свищ. Изменения толстой кишки лучше визуализируются при ирригоскопии, они могут также быть обусловлены патологией кишки (болезнь Крона, ишемический колит, рак толстой кишки).

Компьютерная томография (КТ). Данный метод позволяет получить изображение поджелудочной железы, на сегодняшний день КТ считается методом выбора при подозрении на ХП. Согласно типичным критериям, размеры поджелудочной железы на КТ таковы: головка — 23 мм, перешеек — 19 мм, тело — 20 мм и хвост — 15 мм. Современные аппараты КТ позволяют визуализировать панкреатический проток более чем у половины пациентов. На компьютерной томограмме его диаметр в норме колеблется от 2 до 4 мм с погрешностью в 1–2 мм в связи с особенностями цифровой оброботки информации.

КТ позволяет выявить морфологические изменения, свойственные тяжелому ХП, однако изменения структуры при умеренном или средней тяжести заболевания находятся за пределами диагностических возможностей данной технологии, поэтому отрицательный результат обследования еще не означает, что заболевания нет. Точность колеблется в пределах 59–95% в зависимости от типа томографа и критериев диагностики. Данное обследование показано для выявления осложнений перед плановым хирургическим или эндоскопическим лечением.

По данным КТ панкреатический проток считают расширенным при его ширине в области головки свыше 5 мм и свыше 2 мм в области тела или хвоста. С помощью данного метода легко обнаруживаются очаги атрофии или увеличение поджелудочной железы. Чувствительность метода для выявления атрофии выше, чем УЗИ. На мысль о ХП наводит дилатация протока и кальцификация в области увеличения железы; для выявления кальцификатов чувствительность КТ выше, чем чувствительность УЗИ или рентгенографии. В случае обострения ХП отмечается облитерация перипанкреатической жировой клетчатки, что обуславливает плохую визуализацию контура поджелудочной железы. Облитерация клетчатки вокруг верхней брыжеечной артерии может наблюдаться как при ХП, так и при раке поджелудочной железы. При поражении общего желчного протока при ХП последний визуализируется как расширенный, с конусообразным сужением на конце, тогда как при опухоли он резко “оборван”. Зачастую дифференцировать псевдотуморозное увеличение поджелудочной железы и злокачественную опухоль тяжело. Сосудистые осложнения лучше визуализируются при введении контраста: в артериальной фазе — псевдоаневризмы, а в венозной — тромбоз воротной или селезеночной вены и венозные коллатерали.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Данный метод позволяет наиболее точно визуализировать протоковую систему поджелудочной железы и считается стандартным для диагностики ХП. Однако он не дает возможности оценить состояние паренхимы железы; гистологически доказано, что при ХП картина панкреатографии может быть нормальной. Для интерпретации панкреатограммы разработано несколько классификаций, например Кембриджские критерии. Отмечается тесная корреляция состояния протоковой системы на пакреатограмме с результатами тестов для прямой оценки функций железы. Проблемными аспектами являются высокая стоимость обследования, его инвазивность и определенный риск восходящего холангита и ятрогенного панкреатита, поскольку для качественной панкреатографии необходимо туго заполнить контрастом всю протоковую систему железы.

На более ранних стадиях развития ХП контрастируются боковые ответвления панкреатического протока и их изменения: дилятация без стеноза, дилятация со стенозом, расположенным ниже, неровность слизистой протока, дефекты наполнения в просвете, обусловленные белковыми пробками или кальцификатами. Количество контрастированных боковых ответвлений может уменьшаться локально или на всем протяжении железы вследствие окклюзии протока. На поздних стадиях заболевания аналогичные изменения наиболее выражены в главном панкреатическом протоке: дилатация, сегментарные стриктуры, дефекты наполнения, проток может приобретать вид ожерелья или “цепи озер”. Характерным является конусообразное сужение дистальной части расширенного протока вследствие перипротокового фиброза. Можно также обнаружить небольшие (1–2 см) полости в паренхиме. Контраст может также заполнять псевдокисты (соединяющиеся с протоком) и выявлять свищи между ними и пищеварительным трактом.

Несмотря на высокую информативность метода, дифференциация ХП и опухолей поджелудочной железы и фатерового сосочка иногда крайне сложна, особенно если при наличии опухоли имеется еще и сопутствующий ХП.

Ядерно-магнитно-резонансная (ЯМР)-холангиопанкреатография. Данный метод обеспечивает информацию о состоянии паренхимы поджелудочной железы и прилежащих органов. На Т2-взвешенном изображении можно визуализировать желчные и панкреатические протоки. Качество панкреатограммы улучшает введение секретина. Таким способом можно обнаружить экзокринный резерв железы, а также дилатацию дополнительного (санториниевого) панкреатического протока при pancreas divisum.

Однако разрешающая способность ЯМР ниже, чем рентгенографии, поэтому она менее чувствительна, чем ЭРХПГ. Несмотря на то, что ЯМР, вероятно, никогда не сможет предоставить информацию о ранней стадии ХП, преимуществом данного метода является его неинвазивность.

Ангиография. Ангиографические находки при ХП зависят от длительности и тяжести заболевания. Сосудистые изменения появляются не раньше, чем через 2 года после начала заболевания. Отмечается извилистость панкреатических сосудов. При длительном заболевании главные интрапанкреатические артерии и их ветви имеют вид ожерелья, с чередованием участков сужения и дилатации. При длительном ХП с очаговым фиброзом отмечается продолжительная задержка контрастного вещества, при диффузном фиброзе количество сосудов и кумуляция контраста уменьшается. Можно отметить также поражение крупных сосудов, проходящих рядом с поджелудочной железой: сужение селезеночной артерии, селезеночной и верхней брыжеечных вен, порто-портальные шунты и варикозное расширение вен желудка. Чаще всего наблюдается сужение селезеночной вены — у 20–50% пациентов с ХП. При сужении селезеночной артерии необходимо проводить дифференциальную диагностику с атеросклеротическим поражением: при атеросклерозе пораженный сосуд извилистый, сужен неравномерно.

В целом ангиография является резервным методом для обследования пациентов с сосудистыми осложнениями ХП. При наличии псевдоаневризм можно провести их эмболизацию.

Существует ряд критериев, помогающих отличить сосудистые изменения при ХП от изменений при опухоли поджелудочной железы. При раке сегмент сужения сосуда короткий, сосуды имеют различные повороты и изгибы, их контуры зубчатые, неровные. Васкулярные изменения при ХП более диффузные, а при опухоли — очаговые, с увеличением сосудистого рисунка.

Ультрасонография. УЗИ является методом первого выбора при обследовании пациентов с болью в верхней половине живота, хотя он не всегда позволяет прямо подтвердить диагноз ХП. С помощью УЗИ можно выяснить причину ХП — обнаружить алкогольное поражение печени, желчекаменную болезнь и т. д. В норме поджелудочная железа имеет гомогенный вид, ее эхогенность такая же или несколько выше, чем эхогенность печени. Передне-задний размер головки поджелудочной железы в норме равен 2,5–3,5 см, тела — 1,75–2,5 см, хвоста — 1,5–3,5 см. Как правило, с возрастом размеры поджелудочной железы уменьшаются, а эхогенность возрастает. Современные аппараты ультразвуковой диагностики позволяют идентифицировать главный панкреатический проток у 85% пациентов, в норме на сонограмме его диаметр составляет 1,3 ± 0,3 мм. У пациентов с желчекаменной болезнью средний диаметр составляет 1,4 мм.

При обследовании поджелудочной железы следует обращать внимание на изменения ее размеров, формы, контуров и эхоструктуры. Неровный контур при ХП выявляется у 45–60% пациентов, очаговое увеличение у 12–32% больных, а диффузное увеличение — у 27–45%. Приблизительно у 15% больных отмечается утолщение перипанкреатической фасции и размытость контуров. На ранних стадиях поджелудочная железа может быть увеличенной и гипоэхогенной, протоки — расширенными. Позже ткань железы становится гетерогенной с очагами повышенной эхогенности на фоне очагового или общего увеличения. Можно обнаружить кисты, очаговые воспалительные инфильтраты, напоминающие опухоли. Камни и кальцификаты выглядят как плотные гиперэхогенные образования, которые дают акустическую тень. Могут дилатироваться как панкреатический, так и общий желчный протоки. На поздних стадиях заболевания вследствие атрофии и фиброза железа выглядит уменьшенной, проток расширенный, но из-за наличия множественных стриктур может иметь вид ожерелья. Желчные протоки умеренно дилатированы. С помощью данного метода можно также диагностировать осложнения панкреатита — псевдокисты, асцит, плеврит, обструкцию селезеночной или воротной вен. Дифференциальная диагностика ХП и опухоли может быть довольно сложной. К сожалению, даже при тяжелом заболевании на сонограмме могут отсутствовать изменения в поджелудочной железе. Обследование пациентов с ожирением и метеоризмом очень затрудняется.

Эндоскопическая ультрасонография. Недавние исследования наводят на мысль, что данный метод может быть наиболее информативным при диагностике ХП благодаря тому, что высокочастотный датчик, обеспечивающий изображение с высокой разрешающей способностью, можно разместить близко к тканям поджелудочной железы, при этом удается избежать ухудшения изображения из-за наличия газов в просвете кишечника. Для постановки диагноза ХП по методу эндоскопической ультрасонографии разработано 11 критериев. Наиболее характерными находками при ХП являются овальные гипоэхогенные образования менее 1 мм в диаметре, разделенные гиперэхогенными фиброзными перегородками. Для определения информативности данного метода на ранних стадиях ХП необходимы дальнейшие исследования. Данный метод может также помочь в выявлении других причин боли в эпигастрии.

Среди других методов необходимо сказать об ультразвуковом исследовании со стимуляцией секретином. При этом можно обнаружить нарушение эвакуации панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку вследствие периампулярной стриктуры или стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки. С этой целью измеряется диаметр панкреатического протока в головке и теле поджелудочной железы перед введением секретина, а также через 15 и 30 минут после его введения. В норме диаметр протока не изменяется или он расширяется лишь незначительно.

Гистологическое исследование. Для подтверждения диагноза ХП можно провести прицельную пункционную биопсию под лучевым контролем. Цитологическое исследование желательно выполнять сразу после пункции. Биопсия тонкой иглой уменьшает риск острого панкреатита. При биопсии необходимо тщательно учитывать близость крупных сосудов — аорты, нижней полой вены, мезентериальных сосудов в связи с высоким риском массивного кровотечения. На ранних стадиях ХП в паренхиме поджелудочной железы отмечается разрастание соединительной ткани вокруг протока и между дольками. Воспаление минимальное или умеренно выраженное, в большинстве случаев отмечается очаговая инфильтрация Т-лимфоцитами. При прогрессировании заболевания имеет место разрастание соединительной ткани между ацинусами, которые деформированы и местами исчезают. При тяжелом поражении соединительная ткань замещает ацинарные структуры, железа уменьшается в объеме и становится плотной. Островки Лангерганса сохраняются даже в крайне запущенной стадии заболевания.

При хроническом кальцифицирующем панкреатите в протоках образуются пробки, состоящие из белковых преципитатов. Их можно обнаружить при ХП различной этиологии, при алкогольном и тропическом ХП происходит кальцификация этих пробок и образование камней. На стенках пораженных протоков образуются язвы, перипротоковая соединительная ткань выпячивается в просвет протоков и приводит к их стенозу, панкреатограмма такой железы будет иметь вид “цепи озер”.

ЛЕЧЕНИЕ

До тех пор пока не будет разработано специфическое лечение хронического панкреатита, целью консервативного лечения является изменение способа жизни с целью исключения факторов, провоцирующих обострение ХП, создания условий для репаративных процессов в поджелудочной железе. Выясняются причины боли в брюшной полости и принимаются меры для ее купирования. Заместительная терапия назначается в случае экзокринной или эндокринной недостаточности поджелудочной железы.

Изменение образа жизни. Важнейшим моментом является исключение алкоголя. На ранних стадиях алкогольного ХП отказа от алкоголя, как правило, достаточно для уменьшения интенсивности боли. К сожалению, зачастую приходится предпринимать специальные меры для лечения алкогольной зависимости. Мощным независимым фактором риска развития алкогольного ХП, который повышает летальность и инвалидизацию, является курение, поэтому необходимо стремиться прекратить его.

Диета. Рекомендуется питание с минимальным содержанием жиров, но богатое белками и углеводами, особенно у пациентов со стеатореей. Некоторые авторы настаивают на снижении содержания в пище также и белков во избежание стимуляции панкретатической секреции. Предлагается поддерживать суточный калораж в пределах 2000–3000 ккал, с содержанием 1,5–2 г/кг белков, 5–6 г/кг углеводов и 50–75 г жиров в сутки (на жиры приходится до 25% общей калорийности пищи).

Создание условий для репаративных процессов в поджелудочной железе. Большинство пациентов не нуждаются в хирургическом лечении. Даже в случае образования псевдокист половине пациентов операция не показана. Как свидетельствуют плацебо-контролированные исследования, в ускорении заживления могут сыграть роль витамины-антиоксиданты и микроэлементы. Отмечается также положительный эффект назначения аллопуринола — ингибитора ксантиноксидазы. Считается, что такая терапия может быть успешной на ранних стадиях ХП, но не в случае запущенного заболевания.

Лечение болевого синдрома. При болевом синдроме необходимо провести тщательное инструментальное исследование с целью выявления его возможной причины — пептической язвы, псевдокисты, воспалительного инфильтрата. Если не удается выяснить конкретную причину боли, назначается симптоматическое медикаментозное лечение. Такое лечение начинается с ацетаминофена и нестероидных противовоспалительных препаратов. В случае неэффективности по показаниям назначается комбинация ацетаминофена и пропоксифена (Дарвоцет N-100), трамадол или даже наркотические аналгетики.

Имеются данные, что октреотид (Сандостатин), аналог соматостатина длительного действия, при подкожном введении купировал боль у 66% пациентов. Используются также антидепрессанты (амитриптилин).

Некоторые исследования свидетельствуют о том, что угасания боли можно достичь приемом панкреатических ферментов в высоких дозах, втрое превышающих заместительные дозы.

Если медикаментозное лечение не эффективно, при сильной боли неясного генеза выполняется блокада брюшного нервного узла. При этом на афферентные нервы воздействуют вещества, обеспечивающие анестезию, уменьшающие воспаление или даже разрушающие нервные волокна. В частности, после проведения спиртовой блокады средняя продолжительность безболевого промежутка составляет 2 месяца. К сожалению, максимальная продолжительность безболевого периода составляет 4 месяца, а повторные блокады неэффективны. Технические сложности и риск осложнений (кровотечение, миелопатия с поражением мыщ поясничной области) ограничивают поле применения таких блокад до случаев тяжелой боли при терминальной стадии рака поджелудочной железы. У некоторых пациентов (около 25%) облегчение могут также принести инъекции стероидов в комбинации с местными анестетиками, в случае развития наркотической зависимости такое лечение не эффективно. Эффективность и безопасность блокад можно повысить, выполняя их под УЗ- или КТ-контролем. Считается, что эффективность в таком случае достигает 40%.

Положительного эффекта от электроакопунктуры или чрескожной стимуляции нервов не отмечено.

Восстановление пищеварения и всасывания. Заместительная терапия панкреатическими ферментами рекомендуется пациентам со значительным снижением массы тела, диспепсией, диареей или стеатореей более 15 г/сутки. Для коррекции мальабсорбции необходимо принимать не менее 30 000 ед. липазы в сутки, но и при этом можно и не достичь полной коррекции стеатореи. Следует отметить, что традиционные лекарственные формы панкреатических ферментов инактивируются при низком рН в желудке. Поэтому одновременно с их приемом необходимо назначать Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы. С этой точки зрения преимуществами обладают формы, содержащие ферменты, инкапсулированные в микросферах.

Хирургическое лечение

Хирургические вмешательства, как правило, показаны в случаях таких осложнений, как псевдокисты, абсцессы, свищи, асцит, стойкая обструкция интрапанкреатической части общего желчного протока, стеноз двенадцатиперстной кишки, кровотечения из варикозных вен вследствие тромбоза селезночной вены. Кроме традиционных операций, на сегодняшний день выполняются малоинвазивные эндоскопические вмешательства и интервенции под лучевым контролем.

Эндоскопические вмешательства показаны при стенозе большого дуоденального сосочка, стриктурах протока, камнях панкреатического протока и псевдокистах. В частности, отмечается, что в подгруппе пациентов с ХП повышен тонус сфинктера большого дуоденального сосочка и давление в просвете панкреатического протока. В соответственной группе пациентов сфинктеротомия панкреатического протока может улучшать отток сока, уменьшить давление в протоке и облегчить боль.

При стриктурах дистального отдела панкреатического протока выше от стриктуры ввоится проводник, выполняется панкреатическая сфинктеротомия, расширение стриктуры и в проток устанавливается стент. Частота технического успеха данной процедуры достигает 90% при частоте осложнений 20% и клиническом улучшении приблизительно у 2/3 пациентов. Успеха чаще всего можно достичь при рецидивирующем течении панкреатита, нежели при хронической постоянной боли. Стриктуры редко исчезают, а стенты со временем закупориваются, поэтому их необходимо периодически менять. Считается, что в терминальной стадии калькулезного панкреатита стентирование не устраняет боль, по возможности таким больным показано хирургическое лечение.

Проксимальнее стриктур могут располагаться конкременты. После дилатации стриктуры их можно удалять, что может облегчить болевой синдром. В случае больших камней применяется экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия с целью их дробления на небольшие осколки, способные выйти самостоятельно. Технический успех такой методики достигает 60% при частоте осложнений 20%, облегчение отмечается у 70% пациентов.

Прогресс в интервенционной эндоскопии воплотил в жизнь эндоскопическое лечение псевдокист. Перед лечением следует выполнить панкреатографию и определить, соединяется ли псевдокиста с протоком или нет (и, соотвественно, может ли она дренироваться в просвет двенадцатиперстной кишки). Псевдокисты головки и тела поджелудочной железы, соединяющиеся с протоком, лечатся с помощью транспапиллярного стентирования панкреатического протока с частотой успеха 83% и частотой осложнений 12%. Если псевдокиста не соединяется с протоком, изгибается в просвет органа и имеет зрелую стенку толщиной до 1 см, можно провести эндоскопическую трансдуоденальную или трансгастральную псевдоцистостомию. Частота успеха достигает 85%, а положительный эффект длительно сохраняется в 62% случаев, осложнения встречаются у 17% больных. При трансдуоденальном доступе осложнения и рецидивы возникают реже.

Радиологическое лечение. До проведения чрескожного дренирования необходимо выполнить панкреатографию, чтобы выяснить анатомию протоковой системы. В случае сообщения псевдокисты с протоковой системой ее чрескожное дренирование может привести к образованию стойкого панкреатико-кожного свища, особенно при наличии стриктуры дистальнее участка соединения просвета кисты и протока. Если локализация кисты не позволяет дренировать ее эндоскопически, выполняется чрескожное дренирование под ультразвуковым или КТ-контролем.

Оперативное лечение в целом направлено на улучшение оттока панкреатического сока из протока или подразумевает резекцию пораженного органа. У пациентов с дилатированным панкреатическим протоком накладывается панкреатикоеюноанастомоз “бок в бок” на выключенной по Ру петле кишки. Периоперационная летальность оценивается в 3%, боль купируется у 75% пациентов (средний период наблюдения составлял 8 лет). Тот факт, что прогрессирование дисфункции поджелудочной железы наблюдается с подобной частотой в группах оперированных и неоперированных больных, наводит на мысль, что такая операция не оказывает существенного влияния на течение заболевания. Длительное уменьшение боли отмечается у 42% пациентов.

Если заболевание поражает только головку поджелудочной железы, то хорошие результаты может принести панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла). Если у пациента с диффузным поражением железы и нерасширенным протоком сохраняется стойкий болевой синдром, иная причина которого не установлена, можно ставить вопрос о субтотальной или тотальной панкреатэктомии, однако данная операция сопровождается летальностью до 10%, утратой функции поджелудочной железы и значительным снижением качества жизни. Однако боль успешно исчезала в 70% случаев. Для лечения боли используется также хирургическая резекция брюшного узла.

После тотальной панкреатэктомии серьезной проблемой становится сахарный диабет, поэтому в некоторых случаях выполняется аутотрансплантация островков Лангерганса, полученных из удаленной железы. Они вводятся в систему воротной вены, после чего оседают в печени. Если сразу после вмешательства инсулинонезависимыми является половина пациентов, то через 2–10 лет их доля уменьшится до одной трети. При более выраженном фиброзе поджелудочной железы прогноз относительно функционирования аутотрансплантированных островков Лангерганса ухудшается.

ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРОГНОЗ

Хронический панкреатит, особенно на ранних стадиях, может сопровождаться теми же осложнениями, что и острый панкреатит. К ним относятся панкреонекроз с флегмоной забрюшинной клетчатки, формирование псевдокист, абсцессов, стеноз терминального отдела общего желчного протока и сужение двенадцатиперстной кишки с ее непроходимостью. Образуются также аневризмы или псевдоаневризмы висцеральных артерий и тромбоз селезеночной вены с изолированным варикозом, что может привести кровотечению.

Благодаря тому, что артерии, кровоснабжающие островки Лангерганса, отходят к ним перед ацинусами, эндокринные клетки защищены от фиброза при ХП. Поэтому сахарный диабет является поздним проявлением ХП у 1/3 пациентов, чаще при кальцифицирующем ХП, он имеет перемежающийся характер, поскольку страдает синтез как инсулина, так и глюкагона, редко возникают ретинопатия, нефропатия, атеросклероз и кетоацидоз. Нейропатия и миопатия у таких больных могут быть обусловлены алкоголизмом.

На прогноз влияет возраст на момент постановки диагноза, курение, продолжение употребления алкоголя и наличие портального цирроза печени. Выживаемость составляет 70% на протяжении 10 лет и 45% на протяжении 20 лет. Риск развития рака поджелудочной железы составляет приблизительно 4% за 20 лет.

ИЛЛЮСТРАЦИИ

Рис. 1. Обзорная рентгенография.
Цепочка больших кальцификатов в проекции поджелудочной железы.

Рис. 2. Рентгенография с контрастированием сульфатом бария. Двенадцатипалая кишка имеет вид перевернутой цифры 3. Следует иметь ввиду, что аденокарцинома поджелудочной железы может давать такую же картину.

а).

б).

Рис. 3. а). Компьютерная томограмма (без усиления). Зернистые кальцификаты в пожелудочной железе. б). Псевдокиста, вызвавшая деформацию протоковой системы.

а).

б).

Рис. 4. а). ЭРХПГ. Дилятированный общий желчный проток (в его терминальном отделе есть стриктура, которая не видна в этой проекции) и дилятированный извилистый главный панкреатический проток у больного ХП. б). Дилятированный главный панкреатический проток с дефектами наполнения в просвете (панкреатолитиаз) и оборванными боковыми ответвлениями. Общий желчный проток стенозован в дистальном отделе с дилятацией билиарного дерева.

а).

б).

Рис. 5. а). Ультрасонография. Псевдокиста с кальцификатами на стенках. б). Мелкие кальцификаты, разбросанные по железе.

а).

б).

Рис. 6. Лечение ХП путем транспапиллярного стента. а). ЭРХПГ. Псевдокиста, сообщающаяся с главным панкреатическим протоком. б). Тот же больной спустя 4 недели после установки транспапиллярного стента в главный панкреатический проток.

Подготовил Игорь Тумак