Шкірні прояви онкологічних захворювань

Скорочений виклад

Federman D.G., Brescia G. et al.
Postgrad Med 2004;115(1) (online article)

Шкіра є унікальною структурою, яка дає багато цінної інформації про різноманітні стани внутрішніх органів. Залучення у процес шкіри може попереджувати лікаря про наявність онкозахворювань внутрішніх органів, а також про колагенози, генетичну та метаболічну патологію чи інфекційні процеси. Хоча різноманітні прояви онкозахворювань (табл. 1) описано в літературі, багато з них трапляються у клінічній практиці дуже рідко.

Таблиця 1. Шкірні прояви онкозахворювань внутрішніх органів

Шкірні метастази

Дослідження аутопсій засвідчили частоту шкірних метастазів у 2–4% пацієнтів з онкозахворюваннями внутрішніх органів. Шкірні метастази найбільш поширені у віці більш як 40 років, але можуть траплятися у будь-якому віці. Клінічно вони можуть маніфестуватися як тверді підшкірні або внутрішньошкірні вузлики, які мають звичайний колір шкіри або червоний, або блакитний (рис. 1). Хоча передня поверхня тіла є найчастішим місцем таких пухлин, проте часто можуть бути залучені й інші ділянки тіла.

Рис. 1. Еритематозний підшкірний метастатичний вузлик при аденокарциномі легень.

Декілька нетипових проявів заслуговують на подальше обстеження. Метастична хвороба шкіри голови може спричинити локальну алопецію, часто з появою вузликів, що відомо під назвою неопластична алопеція (alopecia neoplastica) (рис. 2). Вузлики в ділянці коло пупка (періумбілікальні вузлики) відомі як “вузлики сестри Мері-Джозеф” (названі на честь асистентки д-ра Вільяма Мейо, яка вперше оцінила їх значення) можна пов’язати з раком шлунка, але вони також можуть з’являтися і при раку товстої кишки, яйників чи підшлункової залози, а також і при інших типах онкозахворювань. У деяких пацієнтів з раком грудної залози може з’являтися carcinoma en cuirasse (дослівно — “рак у панцирі”) (рис. 3), яка класично проявляється як шкіряниста, тверда інфільтрована бляшка, спричинена фіброзом дерми та підшкірної тканини в ділянці грудної клітки внаслідок лімфогенного проникнення пухлинних клітин. Дихання пацієнта затруднене внаслідок фіброзу стінки грудної клітки. Прогноз пацієнта з будь-яким типом шкірних метастазів загалом несприятливий.

Рис. 2. Локалізована алопеція внаслідок метастатичного клітинного раку нирки.

Рис. 3. Рак грудної залози, який проявляється шкірянистими інфільтративними бляшками (carcinoma en cuirasse).

Дерматоміозит

Дерматоміозит є рідкісною запальною міопатією з характерними шкірними проявами. Цю патологію, а також асоційований патологічний поліміозит вперше описав Вагнер у 1863 році. Ці стани потім охарактеризували в 1975 році Боган та Пітер, які запропонували 5 діагностичних критеріїв:

1) симетрична проксимальна м’язова слабість;

2) запальна міопатія, яку виявляють при біопсії м’яза;

3) підвищення концентрації м’язових ензимів у сироватці крові;

4) електроміографічні докази міопатії;

5) типові шкірні прояви дерматоміозиту.

Якщо у хворих виявляють 4 критерії, то хворі однозначно мають дерматоміозит; якщо 3 критерії, то вони напевно мають дерматоміозит, якщо 2 критерії, то імовірно. Наявність характерних змін шкіри при дерматоміозиті вимагає прицільної діагностики цього захворювання.

Пацієнти з дерматоміозитом чи поліміозитом можуть мати слабість проксимальних м’язів, що порушує їх спроможність виконувати такі дії, як вставання з крісла, підйом по сходах, зачісування. Може бути збільшена сироваткова концентрація м’язових ферментів креатинфосфокінази, альдолази та аспартатамінотрансамінази.

Наявність шкірних проявів допомагає відрізнити дерматоміозит від поліміозиту. Пацієнти з дерматоміозитом можуть мати патогномонічну ознаку — папули Готтрона (фіолетові папули, які типово з’являються над дорзальними поверхнями метакарпофалангових або міжфалангових суглобів, але також можуть бути і над колінами чи ліктями (рис. 4). Пацієнти також можуть мати симетричну фіолетову макулярну еритему, яка іноді твердіє при прогресуванні хвороби. До інших шкірних проявів належать геліотропне висипання (багрянисте набрякове висипання навколо повік), періунгулярна телеангіектазія, фотосенсибілізація та пойкілодермія, особливо на плечах, передпліччях та верхній частині тулуба. Пацієнти з аміотрофічним дерматоміозитом, однією з форм захворювання, мають класичні шкірні прояви без видимого залучення м’язів.

Рис. 4. Папули Готтрона на суглобах пальців; ділянки між суглобами вільні від уражень.

Гістопатологічне дослідження ураженої шкіри виявляє зміни, схожі до проявів при шкірній формі червоного вовчака: периваскулярні лімфоцитарні інфільтрати, набряк дерми з відкладанням муцину, гіперкератоз, вакуолізація базальних кератиноцитів та епідермальна атрофія. М’язова біопсія при дерматоміозиті засвідчує периваскулярне та перифасцикулярне запалення, а також ішемію та атрофію.

Пацієнти з дерматоміозитом перебувають у групі ризику щодо пухлин внутрішніх органів; поширеність онкозахворювань при дерматомізиті сягає від 3 до 60% за даними різних досліджень. На жаль, дослідження, які з’ясовують частоту онкозахворювань, недосконалі внаслідок малої кількості осіб, відсутності підтвердження хвороби та упередженості щодо поглибленого обстеження при раку. Велике популяційне дослідження зі Швеції, яке використовувало дані з національного реєстру раку, засвідчило, що відносний ризик онкозахворювань при дерматоміозиті становить 2,4 для чоловіків та 3,4 для жінок. Відносний ризик зростає до 4,4 для чоловіків та 4,8 для жінок, коли враховували 5-річний період після діагностики дерматоміозиту. Хоча часові співвідношення між діагнозом дерматоміозиту та раку можуть відрізнятися, ці дві патології часто діагностують протягом 2 років одна від одної. Дерматоміозит може передувати діагнозу пухлини, виникати одночасно з ним або з’являтися після нього.

Деякі дослідження наводять на думку про вищу від очікуваної частоту появи раку яйників, легень, шлунка та грудної залози у пацієнтів з дерматоміозитом. Однак інші дослідження з’ясували, що такі типи пухлин мають тенденцію до подібного зростання у загальній популяції. Пацієнтів з тільки що діагностованим дерматоміозитом слід ретельно обстежити та виконати рутинні лабораторні аналізи; обов’язково необхідно включити аналіз сечі та печінкові проби, рентгенографію грудної клітки та відповідні до віку скринінгові онкологічні дослідження (тобто, сигмоідоскопію, аналіз калу на приховану кров, простато-специфічний антигеновий тест, маммографію, цитологічне дослідження шийки матки, обстеження тазових органів). Необхідно обміркувати потребу комп’ютерної томографії грудної клітки, живота та тазу. Дуже важливим є ретельний анамнез. Додаткові обстеження призначають відповідно до виявленої патології.

Гангренозна піодермія (рyoderma gangrenosum)

Гангренозна піодермія є болючим виразковим захворюванням шкіри, яке часто пов’язують із системними захворюваннями, включаючи з пухлинами. Часто вона швидко прогресує, а починається з болючого еритематозного вузлика або геморагічної пустули з подальшим некрозом нижче лежачих тканин та поширенням у дерму. Краї елементу класично є нерівними та нечіткими, ураження оточене вінчиком еритеми (рис. 5). Виразка, яка може бути великою та дуже болючою, може мати аморфні краї та сателітарні ураження. До інших характерних особливостей гангренозної піодермії належать схильність до ураження ніг (хоча може бути уражена будь-яка інша ділянка) та патергія (тобто тенденція до виникнення нових елементів після невеликої травми).

Рис. 5. Типова для гангренозної піодермії болюча виразка з фіолетовими краями.

Діагноз гангренозної піодермії базується на її клінічних проявах. Можуть допомогти результати біопсії шкіри. Проте біопсія може бути корисною більше для виключення інших виразкових захворювань шкіри, таких як бактеріальні, мікобактеріальні чи грибкові ураження, васкуліти, судинна недостатність, сифіліс та кріоглобулінемія. Гістопатологічними проявами гангренозної піодермії є нейтрофільна інфільтрація, геморагії та епідермальний некроз.

Вважають, що приблизно 25–50% випадків гангренозної піодермії є ідіопатичними, а решта відносять до проявів системних захворювань. Хоча ця патологія найімовірніше пов’язана з неонкологічними захворюваннями, такими як виразковий коліт, хвороба Крона чи артрити, усе ж гангренозну піодермію спостерігають у пацієнтів з гематологічними захворюваннями (як звичайно, мієлоїдною лейкемією, мієлодиспластичними синдромами та множинною мієломою). Коли така патологія шкіри асоціюється з гематологічними розладами, то вона проявляється атиповим бульозним варіантом, який часто уражує обличчя та руки. Крім ретельного анамнезу та виконання фізикального обстеження для виключення інших системних захворювань, асоційованих із гангренозною піодермією, лікарі повинні виконати повний загальний аналіз крові з формулою та електрофорез білків сироватки та сечі.

Тверда шкірна порфірія (porphyria cutanea tarda)

Тверда шкірна порфірія є найчастішим видом порфірії. В таких пацієнтів спостерігають потоншеність і ламкість шкіри, а також часто у них є водянисті пухирі чи ерозії (як звичайно, в ділянках потрапляння променів сонця — руки та обличчя) (рис. 6). Крім того, у пацієнтів можуть бути гіпертрихоз (найбільш виражений навколо зовнішніх кутів очей у чоловіків та на обличчі у жінок), ділянки гіперпігментації, зміни, схожі на склеродермію, а також дрібні епідермальні білі чи жовті папули, які називають мілії (milium). Оскільки в таких пацієнтів є патологія системи декарбоксилювання уропорфіриногену, то діагноз твердої шкірної порфірії можна підтвердити виявленням підвищеної концентрації уропорфіринів та копропорфіринів.

Рис. 6. Характерні для твердої шкірної порфірії пухирі та ерозії на руці.

Хоча тверда шкірна порфірія може передаватися за аутосомно-домінантним типом, більшість випадків є спорадичними та набутими. Патологію пов’язують з гепатитом С, ВІЛ-інфекцією, алкоголізмом, надмірним вмістом заліза та гемохроматозом, вживанням естрогенів, експозицією до певних фунгіцидів та інших токсинів. Тверду шкірну порфірію також пов’язують з онкозахворюваннями, особливо з гепатоцелюлярною карциномою, яку виявляють у 7% пацієнтів з цим типом порфірії. Одне дослідження визначає гепатоцелюлярну карциному як причину смерті в 10% пацієнтів з твердою шкірною порфірією. Дослідження печінки з вимірюванням рівня амінотрансфераз та лужної фосфатази необхідно виконати в усіх пацієнтів з набутою формою порфірії.

Acanthosis nigricans

Цю патологію визнали шкірним паранеопластичним синдромом з кінця ХVIII століття, коли Політцер і Яновський незалежно описали її в International Atlas of Rare Skin Diseases. Основними ознаками аcanthosis nigricans є потовщення шкіри та гіперпігментація, які типово залучають пахвинні ямки, шию, пах, ліктьові та підколінні ямки, а також пупок. Елементи ураження мають вельветоподібну текстуру, як звичайно коричневого кольору, але можуть мати кольори від жовтого до чорного (рис. 7). На шкірних і слизових поверхнях часто трапляється папіломатоз. Можна також спостерігати долонну та підошвову кератодермію з виступаючими шкірними лініями, відому як пахідерматогліфію.

Гістологічними складовими аcanthosis nigricans є гіперкератоз, папіломатоз та почергові ділянки акантозу і атрофії. При біопсії слизових виявляють більше виражений папіломатоз і легкий гіперкератоз. Кількість меланоцитів може бути підвищеною або нормальною.

Рис. 7. Симетрична гіперпігментована потовщена шкіра при аcanthosis nigricans.

Acanthosis nigricans пов’язують з багатьма специфічними системними розладами, які характеризуються інсуліновою резистентністю, такими як діабет 2 типу та ожиріння. Він також може траплятися як вроджений синдром. Acanthosis nigricans є ознакою раку в менш як 20% випадків. Однак такі пухлини, як звичайно, високо злоякісні, швидко метастазують та часто є причиною швидкої смерті. Курц і співпр. з’ясували, що приблизно 90% асоційованих пухлин були аденокарциномами, а більш як 60% локалізувалися в шлунку. Їх дослідження також засвідчили, що приблизно 60% випадків аcanthosis nigricans розвиваються паралельно з онкозахворюванням, хоча ця патологія може виникнути після діагнозу пухлини або передувати цьому діагнозу до 15 років.

Важливо диференціювати аcanthosis nigricans, пов’язаний з пухлиною, від аcanthosis nigricans, пов’язаного з доброякісними захворюваннями або співіснуючим раком. При злоякісній формі шкірні ураження активуються пухлиною і часто регресують після хірургічного усунення пухлини або відповідної пропипухлинної терапії. Пацієнти зі злоякісною формою аcanthosis nigricans переважно мають середній вік, не мають надмірної ваги, а шкірні прояви у них виникають раптово. В таких пацієнтів інтенсивніше залучення в процес слизових оболонок, долонь та підошов, а загальні прояви важчі при злоякісній формі. Якщо підозрюють останнє в пацієнта, в якого невідомо про пухлину, то треба докласти усіх зусиль для виявлення пухлини. Крім специфічного для певного віку обстеження на онкозахворювання, необхідно більшу увагу звернути на виявлення імовірної аденокарциноми.

Синдром Світа (Sweet)

Синдром Світа, або гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, вперше описав Роберт Світ у 1964 році в огляді восьми пацієнтів з гарячкою, лейкоцитозом та болючими еритематозними бляшками. Відтоді описано сотні випадків синдрому Світа, часто з різними шкірними проявами. Для ліпшої ідентифікації справжніх випадків синдрому Світа та диференціювання їх від інших дерматологічних захворювань в 1986 році Су та Лью запропонували декілька критеріїв для діагностики, які потім модифікували в 1989 році фон дер Драйш та співпр. (табл. 2).

Таблиця 2. Критерії діагностики синдрому Світа*

*Для діагнозу необхідні один великий критерій та принаймні два малих.

Характерними шкірними проявами синдрому Світа є чутливі еритематозні або фіолетові бляшки або вузлики (рис. 8). Проте елементи можуть бути папулярними, пустулярними, везикулярними, бульозними або ж виразковими. Найчастіше у процес залучені обличчя, шия та кінцівки; початок захворювання раптовий. Часто наявні системні ознаки та симптоми, такі як гарячка, міальгії, артралгії та ураження очей. Описано виникнення легеневих інфільтратів та рідше ураження нирок. Нейтрофільний лейкоцитоз та підвищена РОЕ часто трапляються при синдромі Світа. Характерними гістологічними ознаками цього синдрому є дифузні нейтрофільні інфільтрати в дермі без лейкоцитокластичного васкуліту. Інші запальні клітини можуть бути присутні в меншій кількості, також спостерігають набряк дерми різного ступеня.

Рис. 8. Болючі еритематозні бляшки при синдромі Світа.

Зв’язок між синдромом Світа та онкозахворюваннями чітко з’ясований: повідомляють про частоту 20–50%. У двох великих оглядах випадків від 1955 по 1993 рр. Коген та співпр. з’ясували поширеність онкозахворювань приблизно в 20% випадків цього синдрому. Гематологічні захворювання становлять приблизно 87% усіх цих пухлин; найчастіше трапляється гостра мієлогенна лейкемія, потім лімфома, мієлопроліферативні захворювання та мієлодиспластичні синдроми. Більшість солідних пухлин мали походження з сечостатевої системи, хоча аналіз обмежений малою кількістю осіб з синдромом Світа та солідними пухлинами в цих оглядах.

Клінічні характеристики синдрому Світа, пов’язаного з онкозахворюваннями, можуть істотно відрізнятися від ідіопатичних форм. При злоякісній формі шкірні прояви більш виражені і найчастіше трапляються ураження тулуба та ніг. Також пацієнти з онкозахворюваннями імовірніше матимуть ураження слизових та нешкірні прояви. Проте вони рідше мають нейтрофілію та часто ознаки патології тромбоцитів і анемію.

Пероральні кортикостероїди та протизапальні чи нестероїдні препарати є основними в лікування цього синдрому. Поліпшення системних та шкірних проявів починається через кілька днів після початку лікування, а повне зникнення симптомів — через кілька тижнів. Ідіопатичні і злоякісні форми синдрому Світа однаково добре реагують на кортикостероїди. Проте в пацієнтів з пухлинами частими є рецидиви.

Слід враховувати імовірність пухлин у будь-якого пацієнта з синдромом Світа. Рутинне обстеження повинно включати ретельний анамнез та фізикальне обстеження, повний загальний аналіз крові з формулою, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі, рентгенографію грудної клітки та відповідні до віку скринінгові дослідження раку. Детальніше обстеження може бути потрібним у пацієнтів з важкими або атиповими клінічними проявами, або з анемією чи цитопенією в аналізі крові.

Висновки

Мало відомо про механізми, якими пухлини залучають у процес шкіру. Проте знання та виявлення шкірних ознак раку можуть дозволити медикам діагностувати пухлини внутрішніх органів. У деяких пацієнтів, наприклад при метастазах у шкіру, ці прояви виникають пізно і в таких випадках прогноз несприятливий. Проте у багатьох пацієнтів паранеопластичне ураження шкіри може передувати виявленню раку і може попереджувати лікаря про необхідність уважного обстеження. Можна сподіватися, що поінформованість про такі випадки призведе до більш ранньої діагностики пухлини та ліпшого виживання для багатьох пацієнтів.

Скорочений виклад Федора Юрочка