МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Роль тканевого ангиотензин-превращающего фермента: подтверждение
механистическими данными
и данными клинических исследований*

Сокращенное изложение

V. J. Dzau, K. Bernstein, D. Celermajer et al.
Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L

* Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.

Эффект ингибиторов АПФ на ИМ и коронарные события. Ингибиторы АПФ также способны предотвращать острые тяжелые ишемические эпизоды, возможно через механизм, не зависящий от их способности снижать артериальное давление. В исследованиях SOLVD и SAVE было зафиксировано, что помимо снижения смертности и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности ингибиторы АПФ могут также предотвращать острые тяжелые ишемические явления, если их назначать продолжительное время пациентам с низкой фракцией выброса левого желудочка. Снижение частоты острых тяжелых ишемических событий в указанных исследованиях нельзя было четко объяснить острыми гемодинамическими эффектами данных препаратов. Кроме того, снижение было более выраженным, чем предполагалось, базируясь на достигнутом снижении артериального давления в указанных исследованиях. Таким образом, можно предположить, что собственно прямой тканевой эффект ингибиторов АПФ отвечает за снижение частоты ИМ и нестабильных коронарных синдромов. Если выйти за пределы этого хорошо известного классового эффекта, то ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевому АПФ, могут принести особую пользу пациентам, у которых нет явной активации ренин-ангиотензиновой системы. В связи с этим были продемонстрированы такие тканевые эффекты ингибиторов АПФ как в экспериментальных моделях, так и в исследованиях на людях: (1) восстановление эндотелиальной функции; (2) антипролиферативный и антимиграционный эффекты на гладкомышечные клетки, нейтрофилы и моноядерные лимфоциты; (3) уменьшение оксидативного стресса; (4) усиление эндогенного фибринолиза; (5) антитромбоцитарные эффекты и (6) у животных обнаружены антиатерогенные эффекты и способность стабилизировать бляшку.

Эффекты угнетения АПФ у пациентов высокого риска с ИБС и сохраненной функцией левого желудочка. В исследование QUIET (The Quinapril Ischemic Event Trial) вошло свыше 1750 пациентов с ИБС, однако с нормальными уровнями артериального давления и без гиперлипидемии. Пациенты были рандомизированы на прием квинаприла 20 мг/день или плацебо на срок 3 года. Среди пациентов, получавших квинаприл, сердечно-сосудистых событий было на 13% меньше, однако данная разность не достигла статистической значимости. Тем не менее апостериорный анализ показал, что у пациентов с уровнем Х-ЛПНП, превышавшим средний в популяции (3,4 ммоль/л), отмечалось статистически значимое замедление прогрессирования ИБС.

Терапевтическое значение ингибирования тканевого АПФ было осознано после публикации результатов исследования HOPE. В данном исследовании рандомизацию прошли 9541 пациент высокого риска, старше 55 лет, страдающие сосудистым заболеванием или диабетом, при наличии как минимум одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, без установленной сердечной недостаточности или низкой фракции выброса левого желудочка, на лечение ингибитором АПФ рамиприлом с высокой аффинностью к тканевому АПФ или витамином Е 400 МЕ либо плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 4,5 года и первичной конечной точкой исследования была совокупная точка ИМ, инсульта или смерти по сердечно-сосудистым причинам. Помимо этого в исследовании HOPE оценивались эффекты рамиприла на каждый из компонентов первичной конечной точки, а именно ИМ, инсульт и сердечно-сосудистую смерть, а также на общую смертность; в исследовании также оценивалось влияние лечения на развитие сердечной недостаточности, необходимость выполнения процедур реваскуляризации и связанные с диабетом осложнения.

Исследование задокументировало статистически высоко значимое снижение на 22% совокупной конечной точки. Лечение рамиприлом также уменьшило частоту смерти по сердечно-сосудистым причинам на 25%, риск ИМ на 20%, отмечалось также высоко значимое снижение риска инсульта на 31%. Риск смерти по всем причинам также значительно уменьшился — на 16%. Кроме этого, исследование продемонстрировало снижение риска развития сердечной недостаточности, необходимости процедур реваскуляризации, а также микро- и макрососудистых осложнений диабета. Стоит отметить, что частота диагностики новых случаев диабета уменьшилась на 31%.

Поразительного умньшения частоты серьезных сердечно-сосудистых событий в исследовании HOPE удалось достичь всего лишь при умеренном снижении артериального давления в популяции пациентов, уже получавших лечение различными антигипертензивными препаратами, а у большинства пациентов гипертензии в анамнезе не было. Таким образом, среднее снижение систолического артериального давления составило только 3,3 мм рт. ст., диастолического — 2 мм рт. ст.

Такое умеренное снижение артериального давления, очевидно, не может объяснить выраженного влияния терапии на сердечно-сосудистые конечные точки. Кроме того, подобное положительное влияние отмечалось у пациентов с различными уровнями исходного систолического и диастолического артериального давления, а также давления во время исследования. Упомянутые находки позволяют предполагать, что рамиприл оказывает положительное воздействие, выходящее за пределы только лишь гипотензивного эффекта и, возможно, потенциально связанное с прямым воздействием препарата на тканевой АПФ. Важно также отметить, что положительный эффект лечения рамиприлом на совокупную конечную точку наблюдался во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. Несмотря на то, что относительное снижение риска среди подгрупп было сопоставимым, все же максимальная абсолютная польза была зафиксирована у пациентов с наибольшим исходным риском. Положительные эффекты рамиприла наблюдались у пациентов, уже принимавших разнообразные эффективные средства, включая аспирин, бета-блокаторы и липидоснижающие средства, то есть это свидетельствует о том, что угнетение АПФ предлагает дополнительный подход к профилактике атеротромботических осложнений. Результаты данного эпохального исследования свидетельствуют в поддержку назначения ингибиторов АПФ широкому спектру пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от фракции выброса левого желудочка и наличия клинических проявлений сердечной недостаточности. Поэтому все пациенты с анамнезом сосудистого заболевания, поражающего коронарный, цереброваскулярный бассейны или периферическое сосудистое дерево, а также диабетики и больные с дополнительными факторами риска должны рассматриваться как кандидаты на длительное лечение ингибитором АПФ. Среди таких пациентов наибольшей пользы можно ожидать у лиц с максимальным исходным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Четкие положительные эффекты, засвидетельствованные в исследовании HOPE у пациентов без активированной ренин-ангиотензиновой системы, однотипность положительных эффектов среди разных подгрупп, а также величина лечебного эффекта — намного выше, чем можно было ожидать на основании обнаруженного снижения артериального давления — свидетельствуют о том, что результаты объясняются ингибированием опосредованных через тканевой АПФ процессов, связанных с атеросклеротическими и ишемическими осложнениями. Данные находки перекликаются с результатами многочисленных лабораторных и клинических исследований, таких как исследования TREND (the Trial on Reversing Endothelial Dysfunction), BANFF (the Brachial Artery Normalization of Forearm Function), HEART (the Healing and Early Afterload Reducing Therapy) и QUO VADIS (the effects of Quinapril on Vascular Ace and Determinants of Ischemia), и поддерживают использование ингибиторов АПФ, эффективно угнетающих тканевой АПФ у широкого спектра пациентов.

Эффект терапии ингибиторами АПФ на сердечно-сосудистые исходы у пациентов без сердечной недостаточности при сохраненной систолической функции левого желудочка также оценивается в большом количестве продолжающихся клинических исследований.

Механистические исследования с положительными результатами. Механистические исследования с применением ангиографических измерений предоставили много доказательств того, что эндотелиальная дисфункция может изменяться или улучшаться при приеме различных ингибиторов АПФ, и возможных отличий в эффектах между данными препаратами. Относительно тканевого АПФ и его связи с ишемической болезнью сердца наиболее интригующими механистическими исследованиями были TREND, BANFF, HEART и QUO VADIS.

Исследование TREND было первым исследованием, засвидетельствовавшим улучшение эндотелиальной функции у пациентов с ИБС при нормальном артериальном давлении и без выраженной гиперлипидемии или признаков сердечной недостаточности. В целом 105 пациентов были рандомизированы на прием квинаприла в дозе 40 мг/день или плацебо, за ними проводилось наблюдение в течение 6 месяцев. При помощи количественной коронарной ангиографии измерялись изменения диаметра просвета в ответ на введение ацетилхолина до начала исследования и после его завершения. Через 6 месяцев пациенты в группе квинаприла засвидетельствовали существенное улучшение эндотелиальной реакции по сравнению с группой плацебо (р = 0,002), а это свидетельствует о том, что угнетение АПФ ослабляет вазоконстрикторный и супероксид-генерирующий эффекты А ІІ, одновременно стимулируя освобождение оксида азота эндотелиальными клетками вследствие накопления брадикинина.

В исследовании BANFF сравнивались эффекты квинаприла 20 мг, эналаприла 10 мг, амлодипина 5 мг и лозартана 50 мг на кровоток и дилятацию брахиальной артерии. Указанные дозы считаются эквивалентными относительно антигипертензивной эффективности. Результаты оценивались посредством измерения опосредованной через кровоток вазодилятации брахиальной артерии в ответ на гиперемию при помощи сосудистого ультразвукового исследования с высокой разрешающей способностью. У всех пациентов имелась ангиографически подтвержденная ИБС, они были рандомизированы на 8-недельное лечение исследуемыми препаратами с перекрестным дизайном. Хотя все препараты обуславливали снижение артериального давления, они отличались способностью улучшать эндотелиальную функцию. Квинаприл был единственным препаратом, вызывавшим существенное улучшение (р < 0,02) эндотелиальной функции по сравнению с исходным уровнем.

В исследовании HEART, в котором 120 пациентов были рандомизированы на прием рамиприла (относительно высокая аффинность к тканевому АПФ) или плацебо в пределах 24 часов от начала симптомов острого ИМ, обнаружилось существенное снижение активности РАІ-1 при назначении ингибитора АПФ. Указанные находки поддерживают предположение, что ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в регуляции эндогенного фибринолиза и что угнетение АПФ может уменьшать возрастание активности РАІ-1, принося клиническую пользу. Подобные результаты также сообщались при использовании каптоприла после ИМ.

Таблица 2. Долгосрочные исследования по изучению эффектов ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклеротического заболевания или ишемические явления у пациентов с сердечной недостаточностью или низкой фракцией выброса

Исследование по оценке эффектов угнетения АПФ на анатомическое прогрессирование атеросклероза. Эффекты продолжительного угнетения АПФ на анатомический рост атеросклеротических бляшек в коронарных и сонных артериях оценивался (таблица 2) в исследованиях QUIET, SCAT, PART-2 и SECURE. В исследовании PART-2 прогрессирование атеросклероза оценивалось при помощи ультразвукового исследования сонных артерий; в исследовании SCAT применялась количественная коронарография. Данные исследования считались “нейтральными”, поскольку они не предоставили четких доказательств того, что ингибиторы АПФ могут замедлять или вызывать реверсию атеросклеротических бляшек. Однако исследования PART-2 и SCAT с вовлечением более 1000 пациентов засвидетельствовали существенное улучшение показателей сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта. Ангиографическое субисследование QUIET продемонстрировало менее выраженное прогрессирование коронарного атеросклероза у пациентов с повышенными концентрациями холестерина (Х-ЛПНП > 3,2 ммоль/л), лечившихся квинаприлом, однако не обнаружило четких преимуществ у пациентов с более низкими уровнями холестерина. И, в конце концов, исследование SECURE (субисследование HOPE) засвидетельствовало, что рамиприл в дозе 10 мг/день проявил эффект замедления прогрессирования атеросклероза, что оценивалось при помощи ультрасонографии сонных артерий. Данные различия, вероятно, связаны с тем, что исследовались разнообразные группы пациентов, применялись различные ингибиторы АПФ и, что наиболее важно, разные методики оценки прогрессирования атеросклероза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ

В настоящее время в мире насчитывается более десяти различных ингибиторов АПФ, однако длительное время данная группа препаратов была представлена только каптоприлом и эналаприлом — первыми представителями, одобренными для клинического использования. Поскольку механизм действия ингибиторов АПФ аналогичный (конкурентное ингибирование АПФ), задокументированные положительные эффекты каптоприла и эналаприла приписываются всему классу препаратов. Тем не менее отдельные ингибиторы АПФ обладают уникальными фармакокинетическими свойствами, в результате чего могут обуславливать различные клинические эффекты. Важнейшим свойством, вероятно, является степень аффинности к тканевому АПФ.

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ТКАНЕВАЯ АФФИННОСТЬ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Степень функционального ингибирования in vivo тканевого АПФ, обусловленная ингибитором АПФ, непосредственно зависит от связывающей аффинности ингибитора и концентрации свободного ингибитора в ткани. Концентрация свободного ингибитора в ткани, в свою очередь, зависит от динамического равновесия между скоростью доставки ингибитора АПФ к ткани и его последующим вымыванием в кровь. Ключевыми факторами, влияющими на концентрацию свободного ингибитора в тканях, являются доза, биодоступность, период полусуществования в крови, способность проникать в ткани и задерживаться в них (эффект депо). Биодоступность и период полусуществования в крови можно легко определить, и данные моменты важны для принятия решения о выборе правильной дозы ингибитора АПФ. Если уровни ингибитора АПФ в крови стабильно высокие — в норме это первая половина периода дозирования, — задержка ингибитора в тканях не будет оказывать существенного влияния на функциональное ингибирование АПФ. Однако ближе к концу периода дозирования, когда уровни ингибитора АПФ в крови снижаются, два фактора будут ключевыми в функциональном угнетении тканевого АПФ: (1) связывающая аффинность ингибитора и (2)  задержка в тканях (которая непосредственно повлияет на концентрацию свободного ингибитора в ткани).

Исследователи определили порядок, согласно которому располагаются различные ингибиторы АПФ соответственно их мощности, используя конкурентный анализ и непосредственно связывая меченные тритием ингибиторы АПФ с тканевым АПФ. Мощность ингибиторов такова: квинаприлат = беназеприлат > рамиприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприл > каптоприл. Ингибиторы АПФ также можно разместить в соответствующем порядке в зависимости от их активности в тканях.

Время задержки АПФ в тканях также уже изучено. Порядок, в котором препараты задерживаются в тканях, следующий: квинаприлат > лизиноприл > эналаприлат > каптоприл; он отражает как связывающую аффинность, так и липофильность ингибиторов АПФ.

МОЖНО ЛИ ПРОВЕСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЦИЮ МЕЖДУ ИНГИБИТОРАМИ АПФ?

Физико-химические отличия между ингибиторами АПФ, отвечающие за их различные фармакологические свойства — связывающая аффинность, мощность, липофильность и эффект депо, — позволяют классифицировать ингибиторы АПФ соответственно аффинности к тканевому АПФ. Таким образом, признание того, что тканевой АПФ, эндотелий и естественное развитие сердечно-сосудистой патологии взаимосвязаны, ставит вопрос, может ли степень угнетения тканевого АПФ приводить к разности в эффективности. Понятно, что снижение концентрации А ІІ и повышение биодоступности оксида азота могут представлять собой механизм, посредством которого ингибиторы АПФ обеспечивают сосудистую протекцию. Вследствие этого эндотелиальную функцию можно рассматривать как суррогатный маркер сосудистой протекции. Эффекты ингибиторов АПФ на эндотелий-зависимую релаксацию отличаются в различных сообщениях, возможно, они зависят от используемых препаратов и дизайна эксперимента (таблица 3). Интригующим фактом является то, что об улучшении эндотелиальной функции постоянно сообщалось относительно ингибиторов АПФ с высокой аффинностью к тканевому АПФ, а именно квинаприла и рамиприла.

Было засвидетельствовано, что рамиприл уменьшает эндотелиальную дисфункцию, подавляя токсические эффекты окисленных липопротеинов низкой плотности in vitro. Относительно недавно выяснилось, что рамиприлат предотвращает коронарную эндотелиальную дисфункцию на модели собаки. Аналогично периндоприл предотвращал индуцированную хронической сердечной недостаточностью эндотелиальную дисфункцию и уменьшал площадь поперечного сечения медии и плотность коллагена у крыс. У людей длительное лечение периндоприлом ингибирует как эндотелиальный, так и адвентициальный АПФ во внутренних маммарных артериях пациентов с ИБС.

Несколько исследований расширяют данную линию доказательств, включая исследования TREND и BANFF, установившие, что угнетение тканевого АПФ улучшает эндотелиальную функцию у людей. Интересно отметить информацию из исследования BANFF о том, что эналаприл и антигипертензивные препараты из других классов не влияют на эндотелиальную функцию.

Приведенные результаты подкреплеяются данными, полученными в исследовании QUO VADIS, где изучалось угнетение АПФ у пациентов с ИБС, в отношении которых планировалось аортокоронарное шунтирование. Пациентам рандомизированно назначалось лечение квинаприлом (40 мг/день) либо каптоприлом в дозе 50 мг 3 раза в день (фаза 1, до АКШ). В целом 75 пациентов принимали квинаприл, 37 пациентов — каптоприл и 74 пациента получали плацебо. Лечение начиналось в среднем за 24 дня до запланированного АКШ.

Задачей фазы 1 исследования QUO VADIS являлось: (1) определение эффектов ингибирования АПФ при помощи квинаприла и каптоприла на тканевой АПФ сосудов, независимо от циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы и образования А ІІ; (2) определение функциональных различий двух ингибиторов АПФ. При аортокоронарном шунтировании производился забор сегментов внутренних маммарных артерий для in vitro определения активности тканевого АПФ. Как квинаприл, так и каптоприл привели к снижению продукции А ІІ. Однако только у пациентов, леченных квинаприлом, угнетение синтеза А ІІ было значительным в противовес плацебо (р<0,05). Данный результат свидетельствует, что существуют функциональные отличия относительно способности квинаприла и каптоприла ингибировать эндотелиальный АПФ и местную продукцию А ІІ. Во 2-й фазе исследования QUO VADIS оценивалось влияние постоянного угнетения АПФ (квинаприл 40 мг/день на протяжении 1 года) в противовес плацебо на частоту развития ишемии. Лечение квинаприлом привело к существенному снижению (р = 0,02) частоты клинических ишемических эпизодов на протяжении 1 года после операции АКШ.

Таблица 3. Угнетение тканевого АПФ и эндотелиальная функция

Потенциальная важность ингибирования тканевого АПФ была дополнительно продемонстрирована в исследовании пациентов с хронической сердечной недостаточностью посредством количественного определения нарушения зависимой от кровотока дилатации как показателя эндотелиальной дисфункции. Эффекты квинаприлата (высокая аффинность к тканевому АПФ) сравнивались с эффектами эналаприлата. Ультразвуковое исследование с высокой разрешающей способностью и допплерографией использовалось для измерения диаметра радиальной артерии и кровотока у пациентов, получавших внутриартериальную инфузию квинаприлата (1,6 мкг/мин., n = 15) и эналаприлата (5,0 мкг/мин., n = 15) в покое и при реактивной гиперемии. Измерения производились как до, так и после применения N-монометил-L-аргинина с целью угнетения эндотелиальной синтетазы оксида азота и, соответственно, его продукции. Квинаприлат улучшил показатели зависимой от кровотока дилатации > 40%, тогда как эналаприлат не проявил какого-либо эффекта в данном отношении. Мало того, несмотря на угнетение эндотелиальной синтетазы оксида азота (часть зависимой от кровотока вазодилятации, опосредуемой через оксид азота), квинаприлат привел к возрастанию зависимой от кровотока вазодилятации > 100%. Эналаприлат, даже вводимый дважды, не проявил никакого эффекта. Подобные результаты были получены при оральном приеме квинаприла и эналаприла. Таким образом, тканевая аффинность квинаприлата может являться ключом к способности данного препарата улучшать опосредованную через эндотелий вазодилятацию.

Данное исследование также проливает свет на потенциальный механизм, посредством которого ингибиторы АПФ с высокой аффинностью к тканям улучшают опосредованную через эндотелий вазодилятацию. Механизм повышенной активности оксида азота может быть следствием возрастания опосредованного через брадикинин освобождения оксида азота или снижения его распада в связи с индуцированной А ІІ продукцией кислородных свободных радикалов. Действительно, последний механизм был продемонстрирован Harrison, Warnholtz и соавт., которые также сообщали, что блокада рецепторов А ІІ первого типа может приводить к снижению продукции супероксидного аниона.

Гипотеза, что ингибиторы АПФ с высокой тканевой аффинностью могут защищать оксид азота, подтверждена Koh и соавт., изучавшими влияние квинаприла на дилятацию брахиальной артерии после индукции ишемии в области предплечья. В данном исследовании оценка дилятации артерии производилась с помощью ультрасонографии у 9 мужчин с ИБС. Пациенты получали квинаприл от 20 до 40 мг/день на протяжении 8 недель. По сравнению с исходными показателями квинаприл заметно увеличил опосредованную через кровоток дилатацию (р< 0,001), причем данный эффект сохранялся на протяжении 1 недели после отмены лечения.

Уровни оксида нитрогена в сыворотке (показатель продукции оксида азота эндотелием) уменьшились практически на 20%, вследствие чего можно предполагать, что квинаприл селективно улучшает эндотелий-зависимую вазодилятаторную реакцию посредством усиления биоактивности оксида азота относительно гладкомышечных клеток сосудов пациентов с ИБС. Кроме того, данный эффект был достигнут при сниженной скорости освобождения оксида азота эндотелием. Подобные результаты были зафиксированы у пациентов с диабетом, получавших эналаприл, однако улучшения эндотелиальной функции не наблюдалось за пределами 4 часов после введения дозы препарата. Поэтому ингибиторы АПФ с высокой тканевой аффинностью, такие как квинаприл, периндоприл и рамиприл, могут повышать аккумуляцию брадикинина и таким образом стимулировать освобождение оксида азота или уменьшать индуцированный А ІІ оксидативный стресс в пределах сосудистой стенки и, как следствие, защищать оксид азота от инактивации супероксидным анионом.

Имеются данные также и о том, что угнетение тканевого АПФ может стимулировать ангиогенез при ишемии (продемонстрировано на животных моделях).

Упомянутые результаты и данные, полученные в исследовании HOPE, свидетельствуют о важности ингибирования тканевого АПФ. Такие исследования, как IMAGINE, PEACE и EUROPA, где применялись квинаприл, трандолаприл и периндоприл, подтверждают находки исследования HOPE и целесообразность применения ингибиторов тканевого АПФ в клинической практике в категориях пациентов высокого риска.

ВЫВОДЫ

Экспериментальные и клинические доказательства, представленные в данной статье, подтверждают предшествующие гипотезы о том, что продолжительное угнетение тканевого АПФ обеспечивает важные клинические преимущества в широкой популяции пациентов с ишемической болезнью сердца. Кардио- и ренопротективный эффект данного класса препаратов выходит за рамки терапевтического эффекта снижения артериального давления и отличает ингибиторы АПФ от других антигипертензивных средств. Следующим важнейшим шагом будет определение, являются ли фармакологические отличия между ингибиторами АПФ, такие как аффинность к тканевому АПФ и клинический эффект на эндотелиальную дисфункцию, дифференцирующим фактором в пределах данного класса важнейших кардиоваскулярных препаратов.

Подготовил Владимир Павлюк