Проект ЭРА
(экспертные рекомендации по антибиотикотерапии)
Современные режимы дозирования пероральных аминопенициллинов

Сокращенное изложение

Педиатрия (приложение к Consilium Medicum) Том 06/N 2/2004

Координатор проекта ЭРА: Е. Н. Бачинская

Проект ЭРА (Экспертные Рекомендации по Антибиотикотерапии) создан с целью объединения позиций ведущих специалистов для решения сложных вопросов современной антибактериальной терапии. Одна из таких проблем — выбор аминопенициллинов и подбор доз. Распространенная на сегодняшний день в России практика назначения минимальных доз и коротких курсов терапии не позволяет достичь главной цели антибактериальной терапии — эрадикации возбудителя из очага воспаления. Данные рекомендации позволяют обоснованно использовать необходимые дозы аминопенициллинов в удобном для пациентов режиме.

10 июня 2004 г. в Москве состоялся экспертный совет по антибактериальной терапии с участием 22 ведущих российских ученых, на котором рассматривались современные режимы дозирования аминопенициллинов у детей. Разработанные рекомендации касаются также и взрослых.

Пероральные аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат¹, ампициллин/сульбактам) широко применяются в амбулаторной клинической практике. Нарушения режима дозирования аминопенициллинов (разовая доза, кратность и продолжительность приема) значительно снижают эффективность проводимой антибактериальной терапии.

¹ Препарат зарегитрирован в Украине компанией “ГлаксоСмитКляйн” под названием АУГМЕНТИН.

Целью антибактериальной терапии является не только ликвидация симптомов острого воспаления, но и элиминация (эрадикация) основных возбудителей заболевания. Достижение эрадикации возбудителей предотвращает переход острой стадии в хроническую, снижая частоту рецидивов. Применение антибактериальных препаратов в сниженных дозах может способствовать персистенции возбудителей и селекции резистентных штаммов микроорганизмов. Необходимость использования оптимальных режимов дозирования аминопенициллинов значительно возрастает в связи с широким распространением пенициллин-резистентных штаммов пневмококков, а также возбудителей, продуцирующих β-лактамазу.

В выборе антибиотика имеет значение не только соответствующий спектр антибактериальной активности и требуемая доза препарата, а и оптимальная кратность приема. Применение форм антибиотиков с 1–2-кратным приемом способствует лучшему соблюдению пациентами назначений врача.

Параметры оптимизации использования аминопенициллинов

При выборе перорального антибиотика важно обращать внимание на такие показатели, как всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и биодоступность при приеме внутрь. Аминопенициллины относятся к кислотоустойчивым антибиотикам, поэтому их можно назначать внутрь. Амоксициллин характеризуется наилучшим всасыванием в ЖКТ (75% и больше), хуже всасывается ампициллин — 35–40%. Под термином “биодоступность” подразумевается доля неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата. При пероральном приеме препарата степень биодоступности определяется по уровню его всасывания в ЖКТ и потерями после первого прохождения через печеночный барьер. Биодоступность амоксициллина не зависит от приема пищи, тогда как прием пищи практически в 2 раза снижает биодоступность ампициллина. Основные отличия между амоксициллином и ампициллином приведены в табл. 1.

Таблица 1. Основные отличия между ампициллином и амоксициллином

Всасывание ингибитора β-лактамазы клавуланата в ЖКТ совпадает по фармакокинетике с амоксициллином и составляет 75%; данный показатель под влиянием пищи может немного повышаться. Биодоступность амоксициллина/клавуланата при пероральном приеме составляет 90%.

Для того, чтобы понять, как эффективность антибиотика зависит от его дозы, необходимо рассмотреть фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата в совокупности.

Аугментин (“ГлаксоСмитКляйн”, Великобритания) выпускается в следующих лекарственных формах:

1. Таблетки 875* (1000) мг, содержащие 875 мг амоксициллина/125 мг клавуланата.

2. Таблетки 500* (625) мг, содержащие 500 мг амоксициллина/125 мг клавуланата.

3. Суспензия 400* мг, содержащая 400 мг амоксициллина/57 мг клавуланата в 5 мл, во флаконе 70 мл.

4. Суспензия 200* мг, содержащая 200 мг амоксициллина/29 мг клавуланата в 5 мл, во флаконе 70 мл.

* По амоксициллину.

Согласно принципам рациональной антибиотикотерапии антибиотик должен создавать концентрации, способные вызывать гибель или подавлять рост присутствующих в очаге инфекции микроорганизмов. Чувствительность микроорганизма к антибиотику определяется его минимальной ингибирующей концентрацией (МИК). При достижении МИК₉₀ происходит гибель или угнетение роста 90% популяции чувствительных бактерий. Создание в очаге инфекции субингибирующих концентраций способствует сохранению жизнеспособности части возбудителей и повышает вероятность реализации ими механизмов резистентности.

По мере возрастания резистентности возбудителей возможно снижение эффективности антибактериальных препаратов и стандартных режимов их дозирования. Время, на протяжении которого концентрация антибиотика превышает значение МИК возбудителя, определяет эффективность аминопенициллинов. Важным является поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата, которая не менее чем в 4 раза превышает МИК. Также известно, что для эрадикации возбудителя концентрации β-лактамов в крови должны превышать МИК для данного возбудителя на протяжении более чем 40% времени между введениями препарата (время сохранения концентрации выше МИК — Т > МИК, см. рисунок).

Рис. 1. Взаимосвязь концентрации и времени — критерий эффективности пенициллинов.

Значения Т > МИК₉₀ для различных режимов дозирования пероральных аминопенициллинов рассчитаны относительно трех основных возбудителей инфекций дыхательных путей: пневмококков, гемофильной палочки и моракселлы (табл. 2). Значение показателя Т > МИК изменяется в зависимости от чувствительности микроорганизма (табл. 3).

Таблица 2. Время (% междозового интервала), на протяжении которого сывороточная концентрация пероральных аминопенициллинов превышает МИК₉₀ основных возбудителей инфекций дыхательных путей (Т >МИК₉₀). Предиктор эрадикации Т >МИК составляет больше 40%.

Таблица 3. Время (% междозового интервала), на протяжении которого сывороточная концентрация пероральных аминопенициллинов превышает МИК₉₀ для штаммов пневмококка с различной чувствительностью

Доказано, что при приеме амоксициллина в дозе не ниже 40–45 мг/кг/сутки достигаются условия для эффективной эрадикации, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. При более низких дозах необходимая концентрация амоксициллина и амоксициллина/клавуланата не достигается. Незащищенный амоксициллин не активен в отношении штаммов гемофильной палочки и моракселлы, продуцирующих β-лактамазу.

С учетом фармакокинетических/фармакодинамических особенностей среди амино­пеницил­линов и защищенных амино­пенициллинов для перорального приема следует отдавать преимущество амоксициллину/клавуланату.

Для достижения эрадикации основных возбудителей бактериальных инфекций дыхательной системы и мочевыводящих путей амоксициллин/клавуланат (в пересчете на амоксициллин) у взрослых и детей с массой тела более 40 кг следует использовать в дозе 500 мг 3 раза в сутки либо 875 мг 2 раза в сутки, у детей с массой тела до 40 кг — в дозе 40 мг/кг/сутки, с разделением на 3 приема, либо 45 мг/кг/сутки, с разделением на 2 приема.

Доказанная эффективность режимов дозирования

При выборе режима дозирования следует ориентироваться на доказательства. Клиническая и микробиологическая эффективность различных режимов дозирования аминопенициллинов изучалась во многих клинических исследованиях. В табл. 4 приведены результаты многоцентровых рандомизированных исследований эффективности аминопенициллинов при инфекциях дыхательной системы и мочевыводящих путей.

Таблица 4. Эффективность режимов дозирования аминопенициллинов

Высокая клиническая и микробиологическая эффективность аминопенициллинов засвидетельствована при использовании доз не ниже 40–45 мг/кг в сутки. Веские доказательства эффективности более низких доз отсутствуют.

Рекомендуется использование дифференцированного подхода к выбору режима дозирования в зависимости от тяжести течения заболевания и возраста пациента. При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы предлагается режим дозирования (по амоксициллину) 40 мг/кг/сутки, с разделением на 3 приема либо 45 мг/кг/сутки, с разделением на 2 приема.

Назначение низких доз аминопенициллинов при респираторных инфекциях нежелательно в том случае, если распространенность пневмококка с высоким уровнем пенициллиновой резистентности (МИК пенициллина — 2–4 мг/л) в регионе (или закрытом учреждении) превышает 10%. В данном случае необходимо назначать амоксициллин/клавуланат в дозе 80–90 мг/кг/сутки (по амоксициллину), с разделением на 3 приема.

Удобство и кратность приема пенициллинов

Наличие пероральных форм антибактериальных препаратов способствует их широкому использованию в домашних условиях.

Кратность приема аминопенициллинов составляет 2–4 раза в сутки. В некоторых исследованиях было засвидетельствовано, что комплайенс пациентов (соблюдение режима дозирования — % дозы принятой пациентом от назначенной общей дозы) выше при использовании аминопенициллинов для двукратного приема. Например, при назначении амоксициллина/клавуланата два раза в день комплайенс пациентов составляет 89,5%, а при назначении формы для трехкратного приема — 85,4% (p <0,0001). Двукратный прием антибиотика удобен не только самому ребенку, а и его родителям: чаще соблюдается правильный режим дозирования, вероятность пропуска приема препарата гораздо ниже.

Применение форм для двукратного приема позволяет значительно уменьшать частоту побочных эффектов. По данным A. Hoberman, при назначении амоксициллина/клавуланата в дозе 40 мг/кг/сутки с разделением на 3 приема частота развития диареи составляла 26,7%, тогда как при использовании формы для двукратного приема в дозе 45 мг/кг/сутки диарея наблюдалась в 9,6% случаев (р <0,0001).

Эффективность двукратных режимов дозирования амоксициллина/клавуланата не уступает трехкратным.

ВЫВОДЫ

Современные режимы дозирования пероральных аминопенициллинов (основные рекомендации)

1. По причине низкой биодоступности при приеме внутрь пероральное использование ампициллина, ампициллина/оксациллина не целесообразно.

2. Для перорального приема из аминопенициллинов рекомендуется назначать амоксициллин/клавуланат.

3. Режимы дозирования, рекомендующие аминопенициллины для приема внутрь, — см. таблицу 5.

4. Для повышения комплайенса пациентов целесообразным является двукратный прием пероральных аминопенициллинов с коррекцией суточной дозы (45 мг/кг/сутки в пересчете на амоксициллин в 2 приема) и использование препаратов, официально рекомендуемых для двукратного введения.

5. Продолжительность курса лечения аминопенициллинами — см. таблицу 6.

Таблица 5. Режим дозирования аминопенициллинов

Таблица 6. Продолжительность лечения аминопенициллинами

Таблица 7. Подбор дозы амоксициллина/клавуланата

*Расчет по амоксициллину.

Доза 375 мг для детей с массой тела более 40 кг (старше 12 лет) и взрослых является недостаточной!

Сокращенное изложение Федора Юрочко