Проект ЕРА
(експертні рекомендації з антибіотикотерапії)
Сучасні режими дозування пероральних амінопеніцилінів

Скорочений виклад

Педіатрія (додаток до Consilium Medicum) Том 06/N 2/2004
Координатор проекту ЕРА: Є.Н.Бачінская

Проект ЕРА (Експертні Рекомендації з Антибіотикотерапії) створений з метою об’єднання позицій провідних спеціалістів для вирішення складних питань сучасної антибактеріальної терапії. Одна з таких проблем — вибір амінопеніцилінів і їх дозування. Поширена нині практика призначення мінімальних доз і мінімальних курсів терапії недостатня для досягнення мети антибактеріальної терапії — ерадикації збудника з вогнища запалення. Дані рекомендації дозволяють обґрунтовано використати достатні дози амінопеніцилінів у зручному для пацієнтів режимі.

10 червня 2004 р. у Москві відбулася експертна зустріч з антибактеріальної терапії за участю 22 провідних учених Росії, на якій були розглянуті сучасні режими дозування амінопеніцилінів у дітей. Розроблені рекомендації стосуються також і дорослих.

Пероральні амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін, амокси­цилін/клавуланат1, ампіци­лін/сульбак­там) широко застосовують в амбулаторній клінічній практиці. Порушення режиму дозування амінопеніцилінов (разова доза, кратність і тривалість прийому) істотно знижують ефективність проведеної антибактеріальної терапії.


1 Препарат зареєстровано в Україні компанією “ГлаксоСмітКляйн” під назвою АУГМЕНТИН.


Метою антибактеріальної терапії є не тільки ліквідація симптомів гострого запалення, але й елімінація (ерадикація) основних збудників захворювання. Досягнення ерадикації збудників запобігає переходу гострої стадії в хронічну, зменшує частоту рецидивів. Застосування недостатніх доз антибактеріальних препаратів може сприяти персистенції збудників і селекції резистентних штамів мікроорганізмів. Необхідність використання оптимальних режимів дозування амінопеніцилінів суттєво зростає через збільшення поширеності пеніцилін-резистентних штамів пневмококів, а також збудників, які утворюють β-лактамазу.

При призначенні антибіотиків важливим є не тільки препарат з відповідним спектром антибактеріальної активності в потрібній дозі, але й оптимальна кратність прийому. Застосування форм антибіотиків для 1–2-кратного прийому впливає на дотримання пацієнтами призначень лікаря.

Параметри оптимізації використання амінопеніцилінів

При виборі перорального антибіотика важливо звертати увагу на такі показники, як всмоктування зі шлунково-кишкового каналу (ШКК) і біодоступність при прийомі усередину. Амінопеніциліни належать до кислотостійких антибіотиків і їх можна призначати всередину. Амоксицилін характеризується найліпшим усмоктуванням у ШКК (75% і більше), гірше всмоктується ампіцилін — 35–40%. Під терміном “біодоступність” розуміють частку незміненої речовини у плазмі крові відносно вихідної дози препарату. При пероральному застосуванні препарату величину біодоступності визначають як рівнем його всмоктування із ШКК, так і втратами після першого проходження через печінковий бар’єр. Біодоступність амоксициліну не залежить від прийому їжі, тоді як прийом їжі практично в 2 рази зменшує біодоступність ампіциліну. Основні відмінності між амоксициліном й ампіциліном наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Основні відмінності між ампіциліном й амоксициліном

Параметр Ампіцилін Амоксицилін

Активність проти

 

 

  пневмококу

++

+++

  сальмонел

++/+++

+++

  шигел

+++

+

  H. pylori

+

+++

Біодоступність при прийомі усередину, %

40

90

Вплив їжі на біодоступність

Знижує в 2 рази

Не впливає

Рівень у мокроті

Невисокий

Високий

Рівень у сечі

Високий

Дуже високий

Діарея

Часто

Рідко

Всмоктування інгібітору β-лактамази клавуланату із ШКК збігається за фармакокінетикою з амоксициліном і становить 75%; під впливом їжі може трохи збільшуватися. Біодоступність амоксициліну/клавуланату при пероральному прийомі становить 90%.

Для того, щоб зрозуміти, як ефективність антибіотика залежить від його дози, необхідно розглядати сукупність фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристик препарату.


Аугментин (“ГлаксоСмітКляйн”, Велика Британія) випускають у таких лікарських формах:

1. Таблетки 875 * (1000) мг містять 875 мг амоксициліну/125 мг клавуланату.

2. Таблетки 500 * (625) мг містять 500 мг амоксициліну/125 мг клавуланату.

3. Суспензія 400 * мг містить 400 мг амоксициліну/57 мг клавуланату в 5 мл, у флаконі 70 мл.

4. Суспензія 200 * мг містить 200 мг амоксициліну/29 мг клавуланата в 5 мл, у флаконі 70 мл.

* По амоксициліну.


Згідно з принципами раціональної антибіотикотерапії антибіотик повинен створювати концентрації, здатні викликати загибель або затримувати ріст присутніх у вогнищі інфекції мікроорганізмів. Чутливість мікроорганізму до антибіотика визначають його мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК). При досягненні МІК90 відбувається загибель або затримка росту 90% популяції чутливих бактерій. Створення у вогнищі інфекції субінгібуючих концентрацій сприяє збереженню життєздатності частини збудників і підвищує ймовірність реалізації ними механізмів резистентності.

З ростом резистентності збудників можливе зниження ефективності антибактеріальних препаратів і стандартних режимів їхнього дозування. Час, протягом якого концентрація антибіотика перевищує значення МІК збудника, визначає ефективність амінопеніцилінів. Важливим є підтримування в сироватці крові й вогнищі інфекції концентрації препарату, яка не менш як у 4 рази перевищує МІК. Також з’ясовано, що для ерадикації збудника концентрації β-лактамів у крові повинні перевищувати МІК для даного збудника протягом більш як 40% часу між введеннями препарату (час підтримки концентрації вище МІК — Т > МІК, див. рисунок).

img 1

Рис. 1. Взаємозв’язок концентрації та часу — критерій ефективності пеніцилінів.

Значення Т>МІК90 для різних режимів дозування пероральних амінопеніцилінів визначені щодо трьох основних збудників інфекцій респіраторного тракту: пневмококів, гемофільної палички й мораксели (табл. 2). Значення показника Т>МІК змінюються залежно від чутливості мікроорганізму (табл. 3).

Таблиця 2. Час (% міждозового інтервалу), протягом якого сироваткова концентрація пероральних амінопеніцилінів перевищує МІК90 основних збудників інфекцій дихальних шляхів (Т>МІК90). Предиктор ерадикації Т>МІК становить більше 40%

Антибіотик S. pneumoniae, пеніцилін-резистентний H. influenzae M. catarrhalis

Амоксицилін 500 мг 3 рази на добу**

41

0

0

Амоксицилін/клавуланат 20 мг/кг/доба* на 3 прийоми

<30

Амоксицилін/клавуланат 250 мг* 3 рази на добу**

<30

 

 

Амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг/доба* на 3 прийоми

44

Амоксицилін/клавуланат 45 мг/кг/доба* на 2 прийоми

41

Амоксицилін/клавуланат 500* мг 3 рази на добу**

41

41

94

Амоксицилін/клавуланат 875* мг 2 рази на добу**

42

42

78

*По амоксициліну, **Для дорослих і дітей з масою тіла більш як 40 кг.

Таблиця 3. Час (% міждозового інтервалу), протягом якого сироваткова концентрація пероральних амінопеніцилінів перевищує МІК90 для штамів пневмококу з різною чутливістю

Антибіотик S. pneumoniae
Пеніцилін-чутливі Помірно резистентні Пеніцилін-резистентні

Амоксицилін

40 мг/кг/доба в 3 прийоми,
45 мг/кг/доба на 2 прийоми,

100

59

46

Амоксицилін/клавуланат

40 мг/кг/доба* в 3 прийоми,
45 мг/кг/доба* на 2 прийоми,

100

59

46

*По амоксициліну.

Засвідчено, що при дозі амоксициліну не менш як 40–45 мг/кг/доба досягаються умови ефективної ерадикації, у тому числі щодо пеніцилін-резистентних штамів. При менших дозах концентрація амоксициліну й амоксициліну/клавуланату недостатня. Незахищений амоксицилін не активний проти штамів гемофільної палички й мораксели, які продукують β-лактамазу.

З огляду на фармакокінетичні/фармакодинамічні особливості серед амінопеніцилінів і захищених амінопеніцилінів для перорального прийому слід віддавати перевагу амоксициліну/клавуланату.

Для досягнення ерадикації основних збудників бактеріальних інфекцій дихальних шляхів і сечовивідних шляхів амоксицилін/клавуланат (у перерахуванні на амоксицилін) у дорослих і дітей з масою тіла більш як 40 кг слід використати в дозі 500 мг 3 рази на добу або 875 мг 2 рази на добу, у дітей з масою тіла менш як 40 кг — у дозі 40 мг/кг/доба, розділеній на 3 прийоми, або 45 мг/кг/доба, розділеній на 2 прийоми.

Доведена ефективність режимів дозування

При виборі режиму дозування варто орієнтуватися на докази. Клінічну та мікробіологічну ефективність різних режимів дозування амінопеніцилінів вивчали в багатьох клінічних дослідженнях. У табл. 4 наведено результати багатоцентрових рандомізованих досліджень ефективності амінопеніцилінів при інфекціях дихальних шляхів і сечовивідних шляхів.

Таблиця 4. Ефективність режимів дозування амінопеніцилінів

Показання Країна, рік Кількість пацієнтів Режим дозування амінопеніциліну/ препарату порівняння Клінічна ефективність, % Частота ерадикації основних збудників, %

Гострий середній отит

Велика Британія, 1997

217

Амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг/доба* на 3 прийоми

Цефаклор 13,5 мг/кг 3 рази на добу

91,4
78,6

100
77,8

Гострий середній отит

Ізраїль, 2000

238

Амоксицилін/клавуланат 45 мг/кг/доба* на 2 прийоми

Азитроміцин 10 мг/кг в 1-й день, 5 мг/кг із 2-го по 5-й дні

86
70

83
49

Гострий середній отит

США, 1997

868

Амоксицилін/клавуланат 45 мг/кг/доба*
на 2 прийоми

Амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг/доба*
на 3 прийоми

86,5
78,8


Гострий синусит

США, 1998

117

Амоксицилін/клавуланат 875 мг* 2 рази на добу

Амоксицилін/клавуланат 500 мг* 3 рази на добу

97
91

93
88

Стрептококовий фарингіт

Італія, 2002

384

Амоксицилін 40 мг/кг/доба* на 3 прийоми

Цефаклор 40 мг/кг/доба на 2 прийоми

91,9
91,4

89,6
85,7

Інфекції дихальних шляхів

Індонезія, 1991

889

Ампіцилін 25–30 мг/кг 3 рази на добу

62

Позалікарняна пневмонія

Нігерія, 1989

100

Амоксицилін 250–500 мг 3 рази на добу

Амоксицилін/клавуланат 500 мг* 3 рази на добу

60,4
93,8


Позалікарняна пневмонія

Південна Африка, 1997

557

Амоксицилін/клавуланат 875 мг* 2 рази на добу

Амоксицилін/клавуланат 500 мг* 3 рази на добу

94
96

97
91

Інфекції сечовивідних шляхів

США, 1984

100

Ампіцилін 500 мг 4 рази на добу

Цефаклор 250 мг 2 рази на добу

79,4
75,7


Примітка. “–” Немає даних щодо мікробіологічної ефективності, *По амоксициліну.

Висока клінічна й мікробіологічна ефективність амінопеніцилінів показана при використанні доз не менш як 40–45 мг/кг на добу. Не виявлено вагомих доказів ефективності менших доз.

Рекомендують диференційований підхід до вибору режиму дозування залежно від важкості перебігу захворювання та віку пацієнта. При інфекціях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечовивідного тракту пропонується використати режим дозування (по амоксициліну) 40 мг/кг/доба, розділеної на 3 прийоми, або 45 мг/кг/доба, розділеної на 2 прийоми.

Небажано призначати низькі дози амінопеніцилінів при респіраторних інфекціях у тому випадку, якщо поширеність пневмококу з високим рівнем пеніцилінової резистентності (МІК пеніциліну — 2–4 мг/л) у регіоні (або закритій установі) перевищує 10%. У цьому випадку необхідне застосування амоксициліну/клавуланату в дозі 80–90 мг/кг/доба (по амоксициліну), розділеної на 3 прийоми.

Зручність і кратність прийому пеніцилінів

Наявність пероральних форм антибактеріальних препаратів суттєво сприяє їх широкому використанню в домашніх умовах.

Амінопеніциліни приймають із кратністю 2–4 рази на добу. У певних дослідженнях засвідчено, що комплаєнс пацієнтів (дотримання режиму дозування — % запропонованої загальної дози, прийнятої пацієнтом) вище при використанні амінопеніцилінів для дворазового застосування. Наприклад, при призначенні амоксициліну/клавуланату двічі на день комплаєнс пацієнтів становить 89,5%, а при використанні форми для трикратного застосування — 85,4% (p<0,0001). Дворазовий прийом антибіотика зручний не тільки для самої дитини, але й для батьків: частіше дотримується правильний режим дозування, нижча ймовірність пропуску прийому препарату.

Застосування дворазових форм дозволяє суттєво знизити частоту побічних ефектів. За даними A. Hoberman, при призначенні амоксициліну/клавуланату в дозі 40 мг/кг/доба в 3 прийоми частота розвитку діареї становила 26,7%, тоді як при використанні дворазової форми в добовому дозуванні 45 мг/кг діарея траплялася в 9,6% випадків (р<0,0001).

Ефективність дворазових режимів дозування амоксициліну/клавуланату не поступається прийому препарату тричі на добу.

ВИСНОВКИ

Сучасні режими дозування пероральних амінопеніцилінів (основні рекомендації)

1. З огляду на низьку біодоступність при прийомі усередину недоцільне пероральне використання ампіциліну, ампіциліну/оксациліну.

2. Для перорального застосування з амінопеніцилінів рекомендується використати амоксицилін/клавуланат.

3. Режими дозування, що рекомендують, амінопеніцилінів для прийому усередину — див. таблицю 5.

4. Для підвищення комплаєнсу пацієнтів доцільний дворазовий прийом пероральних амінопеніцилінів з корекцією добової дози (45 мг/кг/доба в перерахунку на амоксицилін на 2 прийоми) і використання тих препаратів, які офіційно рекомендують для дворазового введення.

5. Тривалість курсу терапії амінопеніцилінами — див. таблицю 6.

Таблиця 5. Режим дозування амінопеніцилінів

Амінопеніцилін Добовий режим дозування Зв’язок із прийомом їжі
Дорослі й діти з масою тіла більш як 40 кг Діти

Амоксицилін

500 мг 3 рази на добу

40–45 мг/кг/доба в 2–3 прийоми

Незалежно

Амоксицилін/клавуланат

500 мг* 3 рази на добу

40 мг/кг/доба* в 3 прийоми

Незалежно або на початку прийому їжі

 

875 мг* 2 рази на добу

45 мг/кг/доба* в 2 прийоми

*По амоксициліну.

Таблиця 6. Тривалість лікування амінопеніцилінами

Нозологічна форма Тривалість терапії

Гострий середній отит

7–10 днів (10 днів: діти до 2 років; з отореєю; діти, які відвідують дитячий садок)

Рецидивуючий тонзиліт

10 днів

Гострий синусит

7–10 днів

Бронхіт/пневмонія

7–10 днів

Гострий цистит

7 днів

Гострий пієлонефрит

14 днів

Інфекції шкіри й м’яких тканин

5–14 днів

Таблиця 7. Вибір дози амоксициліну/клавуланату

Сучасний підхід: 45 мг/кг/доба в 2 прийоми
Вік Маса тіла, кг 2 рази в добу (оптимально)

До року

2–4

Суспензія 200* мг/5 мл по 2,5 мл

 

5–9

Суспензія 200* мг/5 мл по 5 мл

1–5 років

10–18

Суспензія 400* мг/5 мл по 5 мл

6–9 років

19–28

Суспензія 400* мг/5 мл по 7,5 мл,
По 1 таблетці 500* (625) мг

10–12 років

29–39

По 1 таблетці 500* (625) мг

Дорослі й діти більше 12 років

Більше 40

По 1 таблетці 875* мг

*Розрахунок по амоксициліну

Призначення таблеток 375 мг дітям з масою тіла більш як 40 кг (більше 12 років) і дорослим є недостатньою дозою!

Скорочений виклад Федора Юрочка