Проект ЕРА
(експертні рекомендації з антибіотикотерапії)
Сучасні режими дозування пероральних амінопеніцилінів
Скорочений виклад
Проект ЕРА (Експертні Рекомендації з Антибіотикотерапії) створений з метою об’єднання позицій провідних спеціалістів для вирішення складних питань сучасної антибактеріальної терапії. Одна з таких проблем — вибір амінопеніцилінів і їх дозування. Поширена нині практика призначення мінімальних доз і мінімальних курсів терапії недостатня для досягнення мети антибактеріальної терапії — ерадикації збудника з вогнища запалення. Дані рекомендації дозволяють обґрунтовано використати достатні дози амінопеніцилінів у зручному для пацієнтів режимі.
10 червня 2004 р. у Москві відбулася експертна зустріч з антибактеріальної терапії за участю 22 провідних учених Росії, на якій були розглянуті сучасні режими дозування амінопеніцилінів у дітей. Розроблені рекомендації стосуються також і дорослих.
Пероральні амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін, амоксицилін/клавуланат1, ампіцилін/сульбактам) широко застосовують в амбулаторній клінічній практиці. Порушення режиму дозування амінопеніцилінов (разова доза, кратність і тривалість прийому) істотно знижують ефективність проведеної антибактеріальної терапії.
1 Препарат зареєстровано в Україні компанією “ГлаксоСмітКляйн” під назвою АУГМЕНТИН.
Метою антибактеріальної терапії є не тільки ліквідація симптомів гострого запалення, але й елімінація (ерадикація) основних збудників захворювання. Досягнення ерадикації збудників запобігає переходу гострої стадії в хронічну, зменшує частоту рецидивів. Застосування недостатніх доз антибактеріальних препаратів може сприяти персистенції збудників і селекції резистентних штамів мікроорганізмів. Необхідність використання оптимальних режимів дозування амінопеніцилінів суттєво зростає через збільшення поширеності пеніцилін-резистентних штамів пневмококів, а також збудників, які утворюють β-лактамазу.
При призначенні антибіотиків важливим є не тільки препарат з відповідним спектром антибактеріальної активності в потрібній дозі, але й оптимальна кратність прийому. Застосування форм антибіотиків для 1–2-кратного прийому впливає на дотримання пацієнтами призначень лікаря.
Параметри оптимізації використання амінопеніцилінів
При виборі перорального антибіотика важливо звертати увагу на такі показники, як всмоктування зі шлунково-кишкового каналу (ШКК) і біодоступність при прийомі усередину. Амінопеніциліни належать до кислотостійких антибіотиків і їх можна призначати всередину. Амоксицилін характеризується найліпшим усмоктуванням у ШКК (75% і більше), гірше всмоктується ампіцилін — 35–40%. Під терміном “біодоступність” розуміють частку незміненої речовини у плазмі крові відносно вихідної дози препарату. При пероральному застосуванні препарату величину біодоступності визначають як рівнем його всмоктування із ШКК, так і втратами після першого проходження через печінковий бар’єр. Біодоступність амоксициліну не залежить від прийому їжі, тоді як прийом їжі практично в 2 рази зменшує біодоступність ампіциліну. Основні відмінності між амоксициліном й ампіциліном наведено в табл. 1.
Таблиця 1. Основні відмінності між ампіциліном й амоксициліном
Параметр | Ампіцилін | Амоксицилін |
---|---|---|
Активність проти |
|
|
пневмококу |
++ |
+++ |
сальмонел |
++/+++ |
+++ |
шигел |
+++ |
+ |
H. pylori |
+ |
+++ |
Біодоступність при прийомі усередину, % |
40 |
90 |
Вплив їжі на біодоступність |
Знижує в 2 рази |
Не впливає |
Рівень у мокроті |
Невисокий |
Високий |
Рівень у сечі |
Високий |
Дуже високий |
Діарея |
Часто |
Рідко |
Всмоктування інгібітору β-лактамази клавуланату із ШКК збігається за фармакокінетикою з амоксициліном і становить 75%; під впливом їжі може трохи збільшуватися. Біодоступність амоксициліну/клавуланату при пероральному прийомі становить 90%.
Для того, щоб зрозуміти, як ефективність антибіотика залежить від його дози, необхідно розглядати сукупність фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристик препарату.
Аугментин (“ГлаксоСмітКляйн”, Велика Британія) випускають у таких лікарських формах:
1. Таблетки 875 * (1000) мг містять 875 мг амоксициліну/125 мг клавуланату.
2. Таблетки 500 * (625) мг містять 500 мг амоксициліну/125 мг клавуланату.
3. Суспензія 400 * мг містить 400 мг амоксициліну/57 мг клавуланату в 5 мл, у флаконі 70 мл.
4. Суспензія 200 * мг містить 200 мг амоксициліну/29 мг клавуланата в 5 мл, у флаконі 70 мл.
* По амоксициліну.
Згідно з принципами раціональної антибіотикотерапії антибіотик повинен створювати концентрації, здатні викликати загибель або затримувати ріст присутніх у вогнищі інфекції мікроорганізмів. Чутливість мікроорганізму до антибіотика визначають його мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК). При досягненні МІК90 відбувається загибель або затримка росту 90% популяції чутливих бактерій. Створення у вогнищі інфекції субінгібуючих концентрацій сприяє збереженню життєздатності частини збудників і підвищує ймовірність реалізації ними механізмів резистентності.
З ростом резистентності збудників можливе зниження ефективності антибактеріальних препаратів і стандартних режимів їхнього дозування. Час, протягом якого концентрація антибіотика перевищує значення МІК збудника, визначає ефективність амінопеніцилінів. Важливим є підтримування в сироватці крові й вогнищі інфекції концентрації препарату, яка не менш як у 4 рази перевищує МІК. Також з’ясовано, що для ерадикації збудника концентрації β-лактамів у крові повинні перевищувати МІК для даного збудника протягом більш як 40% часу між введеннями препарату (час підтримки концентрації вище МІК — Т > МІК, див. рисунок).
Рис. 1. Взаємозв’язок концентрації та часу — критерій ефективності пеніцилінів.
Значення Т>МІК90 для різних режимів дозування пероральних амінопеніцилінів визначені щодо трьох основних збудників інфекцій респіраторного тракту: пневмококів, гемофільної палички й мораксели (табл. 2). Значення показника Т>МІК змінюються залежно від чутливості мікроорганізму (табл. 3).
Таблиця 2. Час (% міждозового інтервалу), протягом якого сироваткова концентрація пероральних амінопеніцилінів перевищує МІК90 основних збудників інфекцій дихальних шляхів (Т>МІК90). Предиктор ерадикації Т>МІК становить більше 40%
Антибіотик | S. pneumoniae, пеніцилін-резистентний | H. influenzae | M. catarrhalis |
---|---|---|---|
Амоксицилін 500 мг 3 рази на добу** |
41 |
0 |
0 |
Амоксицилін/клавуланат 20 мг/кг/доба* на 3 прийоми |
<30 |
||
Амоксицилін/клавуланат 250 мг* 3 рази на добу** |
<30 |
|
|
Амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг/доба* на 3 прийоми |
44 |
||
Амоксицилін/клавуланат 45 мг/кг/доба* на 2 прийоми |
41 |
||
Амоксицилін/клавуланат 500* мг 3 рази на добу** |
41 |
41 |
94 |
Амоксицилін/клавуланат 875* мг 2 рази на добу** |
42 |
42 |
78 |
*По амоксициліну, **Для дорослих і дітей з масою тіла більш як 40 кг. |
Таблиця 3. Час (% міждозового інтервалу), протягом якого сироваткова концентрація пероральних амінопеніцилінів перевищує МІК90 для штамів пневмококу з різною чутливістю
Антибіотик | S. pneumoniae | ||
---|---|---|---|
Пеніцилін-чутливі | Помірно резистентні | Пеніцилін-резистентні | |
Амоксицилін |
|||
40 мг/кг/доба в 3 прийоми, |
100 |
59 |
46 |
Амоксицилін/клавуланат |
|||
40 мг/кг/доба* в 3 прийоми, |
100 |
59 |
46 |
*По амоксициліну. |
Засвідчено, що при дозі амоксициліну не менш як 40–45 мг/кг/доба досягаються умови ефективної ерадикації, у тому числі щодо пеніцилін-резистентних штамів. При менших дозах концентрація амоксициліну й амоксициліну/клавуланату недостатня. Незахищений амоксицилін не активний проти штамів гемофільної палички й мораксели, які продукують β-лактамазу.
З огляду на фармакокінетичні/фармакодинамічні особливості серед амінопеніцилінів і захищених амінопеніцилінів для перорального прийому слід віддавати перевагу амоксициліну/клавуланату.
Для досягнення ерадикації основних збудників бактеріальних інфекцій дихальних шляхів і сечовивідних шляхів амоксицилін/клавуланат (у перерахуванні на амоксицилін) у дорослих і дітей з масою тіла більш як 40 кг слід використати в дозі 500 мг 3 рази на добу або 875 мг 2 рази на добу, у дітей з масою тіла менш як 40 кг — у дозі 40 мг/кг/доба, розділеній на 3 прийоми, або 45 мг/кг/доба, розділеній на 2 прийоми.
Доведена ефективність режимів дозування
При виборі режиму дозування варто орієнтуватися на докази. Клінічну та мікробіологічну ефективність різних режимів дозування амінопеніцилінів вивчали в багатьох клінічних дослідженнях. У табл. 4 наведено результати багатоцентрових рандомізованих досліджень ефективності амінопеніцилінів при інфекціях дихальних шляхів і сечовивідних шляхів.
Таблиця 4. Ефективність режимів дозування амінопеніцилінів
Показання | Країна, рік | Кількість пацієнтів | Режим дозування амінопеніциліну/ препарату порівняння | Клінічна ефективність, % | Частота ерадикації основних збудників, % |
---|---|---|---|---|---|
Гострий середній отит |
Велика Британія, 1997 |
217 |
Амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг/доба* на 3 прийоми Цефаклор 13,5 мг/кг 3 рази на добу |
91,4 |
100 |
Гострий середній отит |
Ізраїль, 2000 |
238 |
Амоксицилін/клавуланат 45 мг/кг/доба* на 2 прийоми Азитроміцин 10 мг/кг в 1-й день, 5 мг/кг із 2-го по 5-й дні |
86 |
83 |
Гострий середній отит |
США, 1997 |
868 |
Амоксицилін/клавуланат 45 мг/кг/доба* Амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг/доба* |
86,5 |
– |
Гострий синусит |
США, 1998 |
117 |
Амоксицилін/клавуланат 875 мг* 2 рази на добу Амоксицилін/клавуланат 500 мг* 3 рази на добу |
97 |
93 |
Стрептококовий фарингіт |
Італія, 2002 |
384 |
Амоксицилін 40 мг/кг/доба* на 3 прийоми Цефаклор 40 мг/кг/доба на 2 прийоми |
91,9 |
89,6 |
Інфекції дихальних шляхів |
Індонезія, 1991 |
889 |
Ампіцилін 25–30 мг/кг 3 рази на добу |
62 |
– |
Позалікарняна пневмонія |
Нігерія, 1989 |
100 |
Амоксицилін 250–500 мг 3 рази на добу Амоксицилін/клавуланат 500 мг* 3 рази на добу |
60,4 |
– |
Позалікарняна пневмонія |
Південна Африка, 1997 |
557 |
Амоксицилін/клавуланат 875 мг* 2 рази на добу Амоксицилін/клавуланат 500 мг* 3 рази на добу |
94 |
97 |
Інфекції сечовивідних шляхів |
США, 1984 |
100 |
Ампіцилін 500 мг 4 рази на добу Цефаклор 250 мг 2 рази на добу |
79,4 |
– |
Примітка. “–” Немає даних щодо мікробіологічної ефективності, *По амоксициліну. |
Висока клінічна й мікробіологічна ефективність амінопеніцилінів показана при використанні доз не менш як 40–45 мг/кг на добу. Не виявлено вагомих доказів ефективності менших доз.
Рекомендують диференційований підхід до вибору режиму дозування залежно від важкості перебігу захворювання та віку пацієнта. При інфекціях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечовивідного тракту пропонується використати режим дозування (по амоксициліну) 40 мг/кг/доба, розділеної на 3 прийоми, або 45 мг/кг/доба, розділеної на 2 прийоми.
Небажано призначати низькі дози амінопеніцилінів при респіраторних інфекціях у тому випадку, якщо поширеність пневмококу з високим рівнем пеніцилінової резистентності (МІК пеніциліну — 2–4 мг/л) у регіоні (або закритій установі) перевищує 10%. У цьому випадку необхідне застосування амоксициліну/клавуланату в дозі 80–90 мг/кг/доба (по амоксициліну), розділеної на 3 прийоми.
Зручність і кратність прийому пеніцилінів
Наявність пероральних форм антибактеріальних препаратів суттєво сприяє їх широкому використанню в домашніх умовах.
Амінопеніциліни приймають із кратністю 2–4 рази на добу. У певних дослідженнях засвідчено, що комплаєнс пацієнтів (дотримання режиму дозування — % запропонованої загальної дози, прийнятої пацієнтом) вище при використанні амінопеніцилінів для дворазового застосування. Наприклад, при призначенні амоксициліну/клавуланату двічі на день комплаєнс пацієнтів становить 89,5%, а при використанні форми для трикратного застосування — 85,4% (p<0,0001). Дворазовий прийом антибіотика зручний не тільки для самої дитини, але й для батьків: частіше дотримується правильний режим дозування, нижча ймовірність пропуску прийому препарату.
Застосування дворазових форм дозволяє суттєво знизити частоту побічних ефектів. За даними A. Hoberman, при призначенні амоксициліну/клавуланату в дозі 40 мг/кг/доба в 3 прийоми частота розвитку діареї становила 26,7%, тоді як при використанні дворазової форми в добовому дозуванні 45 мг/кг діарея траплялася в 9,6% випадків (р<0,0001).
Ефективність дворазових режимів дозування амоксициліну/клавуланату не поступається прийому препарату тричі на добу.
ВИСНОВКИ
Сучасні режими дозування пероральних амінопеніцилінів (основні рекомендації)
1. З огляду на низьку біодоступність при прийомі усередину недоцільне пероральне використання ампіциліну, ампіциліну/оксациліну.
2. Для перорального застосування з амінопеніцилінів рекомендується використати амоксицилін/клавуланат.
3. Режими дозування, що рекомендують, амінопеніцилінів для прийому усередину — див. таблицю 5.
4. Для підвищення комплаєнсу пацієнтів доцільний дворазовий прийом пероральних амінопеніцилінів з корекцією добової дози (45 мг/кг/доба в перерахунку на амоксицилін на 2 прийоми) і використання тих препаратів, які офіційно рекомендують для дворазового введення.
5. Тривалість курсу терапії амінопеніцилінами — див. таблицю 6.
Таблиця 5. Режим дозування амінопеніцилінів
Амінопеніцилін | Добовий режим дозування | Зв’язок із прийомом їжі | |
---|---|---|---|
Дорослі й діти з масою тіла більш як 40 кг | Діти | ||
Амоксицилін |
500 мг 3 рази на добу |
40–45 мг/кг/доба в 2–3 прийоми |
Незалежно |
Амоксицилін/клавуланат |
500 мг* 3 рази на добу |
40 мг/кг/доба* в 3 прийоми |
Незалежно або на початку прийому їжі |
|
875 мг* 2 рази на добу |
45 мг/кг/доба* в 2 прийоми |
|
*По амоксициліну. |
Таблиця 6. Тривалість лікування амінопеніцилінами
Нозологічна форма | Тривалість терапії |
---|---|
Гострий середній отит |
7–10 днів (10 днів: діти до 2 років; з отореєю; діти, які відвідують дитячий садок) |
Рецидивуючий тонзиліт |
10 днів |
Гострий синусит |
7–10 днів |
Бронхіт/пневмонія |
7–10 днів |
Гострий цистит |
7 днів |
Гострий пієлонефрит |
14 днів |
Інфекції шкіри й м’яких тканин |
5–14 днів |
Таблиця 7. Вибір дози амоксициліну/клавуланату
Сучасний підхід: 45 мг/кг/доба в 2 прийоми | ||
---|---|---|
Вік | Маса тіла, кг | 2 рази в добу (оптимально) |
До року |
2–4 |
Суспензія 200* мг/5 мл по 2,5 мл |
|
5–9 |
Суспензія 200* мг/5 мл по 5 мл |
1–5 років |
10–18 |
Суспензія 400* мг/5 мл по 5 мл |
6–9 років |
19–28 |
Суспензія 400* мг/5 мл по 7,5 мл, |
10–12 років |
29–39 |
По 1 таблетці 500* (625) мг |
Дорослі й діти більше 12 років |
Більше 40 |
По 1 таблетці 875* мг |
*Розрахунок по амоксициліну
Призначення таблеток 375 мг дітям з масою тіла більш як 40 кг (більше 12 років) і дорослим є недостатньою дозою!