Клінічні наслідки в амбулаторних пацієнтів
з ішемічною хворобою серця, яких лікували агресивно у спеціалізованих клініках зі зниження ліпідів. Дослідження ALLIANCE
Скорочений виклад
Недавні епідеміологічні дані свідчать, що тенденція стосовно зниження смертності від серцево-судинних захворювань у США, яка почалась у 1950-х роках, за останні кілька років нівелювалась. Наче за іронією, але ці зміни в тенденції виникли в період, коли клінічні дослідження остаточно засвідчили суттєве зниження захворюваності і смертності як при первинній, так і вторинній профілактиці за допомогою таких препаратів, як статини й інгібітори АПФ. Таке розходження порушує питання, чи лікування, що засвідчило свої переваги у контрольованих клінічних дослідженнях, застосовується у реальній клінічній практиці.
Рекомендації Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ, АТР ІІ і ІІІ) стосовно зниження холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ) були підтримані більшістю клініцистів. Незважаючи на те, що ці рекомендації широко сприйняті лікарями, нам невідомі дослідження, які б проспективно порівнювали різні стратегії лікування відповідно до комплаєнсу з цими рекомендаціями, а також клінічні наслідки.
Дослідження ALLIANCE (The Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) є першим проспективним, рандомізованим дослідженням, яке оцінювало клінічні наслідки при різних стратегіях ліпідознижуючої терапії в наперед визначеній групі пацієнтів з ІХС. Протягом дослідження пацієнтів рандомізували у дослідницьких центрах на отримання або агресивної ліпідознижуючої терапії із використанням аторвастатину* або “звичайного лікування”, доцільність якого визначав лікар пацієнта. Дослідження було сплановане і проводилось в умовах реальної клінічної практики, щоб визначити, чи агресивний сфокусований підхід до лікування гіперліпідемії буде мати переваги над тим лікуванням, яке нині призначається пацієнтам з ІХС.
Методи
Дизайн дослідження. Дослідження проводилось у 16 центрах США. У дослідження включали лише пацієнтів, які мали діагностовану ІХС. Після скринінгу відповідних пацієнтів рандомізували з липня 1995 по червень 1998 року або у групу аторвастатину, або у групу звичайного лікування.
Популяція дослідження. У дослідження включали чоловіків і жінок віком понад 18 років з відомим діагнозом ІХС, а саме анамнезом гострого ІМ (> 3 місяців до скринінгу), черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (> 6 місяців до скринінгу), аортокоронарного шунтування (> 3 місяців до скринінгу) або нестабільної стенокардії (> 3 місяців до скринінгу). Для включення в дослідження рівні Х-ЛПНГ у пацієнтів, які отримували ліпідознижуючий медикамент, мали бути від 2,8 ммоль/л до 5,2 ммоль/л, а в пацієнтів, які не отримували ліпідознижуючої терапії, від 3,4 ммоль/л до 6,5 ммоль/л. Приблизно дві третини пацієнтів отримували ліпідознижуючу терапію до включення в дослідження.
Пацієнти у групі аторвастатину отримували досліджуваний препарат і відвідували дослідницький центр, який спеціалізувався на лікуванні гіперліпідемії. Лікарі загальної практики коригували інші серцево-судинні фактори ризику. Після визначення вихідних лабораторних параметрів пацієнтам відміняли їх ліпідознижуюче лікування і розпочинали лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день. Дозу аторвастатину подвоювали кожні 4 тижні, доки рівень Х-ЛПНГ не ставав меншим за 2,1 ммоль/л або була не досягнута максимальна доза аторвастатину 80 мг/день. Після досягнення остаточної дози за пацієнтами стежили кожні 6 місяців.
Пацієнти у групі звичайного лікування продовжували приймати той режим ліпідознижуючого лікування, який їм призначили раніше. Корекцію їх ліпідознижуючого лікування проводили виключно лікарі пацієнтів. Ліпідознижуюча терапія в пацієнтів із групи звичайного лікування могла включати аторвастатин після того, як його було схвалено у 1997 році. Цих пацієнтів запрошували в дослідницькі центри, щоб зібрати дані стосовно негативних клінічних подій. У багатьох випадках дані збирали по телефону.
Оцінка ефективності і безпеки. Первинними серцево-судинними подіями були серцева смерть, нефатальний ІМ, реанімована зупинка серця, серцева реваскуляризація і нестабільна стенокардія, яка вимагала госпіталізації. Первинною кінцевою точкою ефективності був час від моменту рандомізації до першого виникнення первинної серцево-судинної події. Вторинними клінічними наслідками були несерцева смерть, периферична реваскуляризація, госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності й інсульт.
Результати
Із 3451 пацієнта, які пройшли скринінг у 16 центрах, 2442 були рандомізованими, з них 1217 було зараховано у групу аторвастатину і 1225 — у групу звичайного лікування (рисунок 1). Демографічні і клінічні характеристики пацієнтів, рандомізованих у групи аторвастатину і звичайного лікування, були подібними. Медіана періоду спостереження за пацієнтами становила 54,3 місяця.
Рис. 1. Розподіл пацієнтів. *Більшість пацієнтів, які не були рандомізовані, не відповідали критеріям включення, що вимагали наявності ІХС. **Включаючи серцеву смерть (первинна кінцева точка). ***Виключаючи серцеву смерть.
Загалом у 958 пацієнтів із групи аторвастатину і в 941 пацієнта у групі звичайного лікування вдалось завершити оцінку кінцевих точок. Ці числа включали пацієнтів, які повернулись для остаточного візиту, тих, які померли під час періоду дослідження, і тих, які повідомили про кінцеву точку протягом дослідження, але не з’явились на останній візит або вибули з дослідження до його завершення. Часткова оцінка кінцевих точок відбулась у 259 пацієнтів у групі аторвастатину і 284 пацієнтів у групі звичайного лікування, які не завершили дослідження з різноманітних причин. Розподіл пацієнтів у гілках дослідження показано на рис. 1.
У групі аторвастатину медіана дози препарату, яку отримували пацієнти протягом періоду дослідження, була 40,5 мг/день; 545 пацієнтів (45%) отримували 80 мг/день аторвастатину.
Рівні ліпідів сироватки. Середні вихідні рівні Х-ЛПНГ були 3,8 ммоль/л у групі аторвастатину і 3,8 ммоль/л у групі звичайного лікування. На момент завершення дослідження рівні Х-ЛПНГ знизились на 34,3% до 2,5 ммоль/л у групі аторвастатину і на 23,3% до 2,9 ммоль/л у групі звичайного лікування (р<0,0001) (таблиця 1). У кінці дослідження 72,4% пацієнтів з групи аторвастатину досягли цільового рівня Х-ЛПНГ відповідно до рекомендацій НОПХ (АТР ІІІ) (<2,6 ммоль/л) порівняно з 40,0% тих пацієнтів, які входили у групу звичайного лікування (р<0,001).
Таблиця 1. Зміни рівнів ліпідів сироватки
Показник | Аторвастатин | Звичайне лікування |
---|---|---|
Холестерин ЛПНГ |
||
n |
1146 |
725 |
Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
147 (0,8) [3,8 (0,02)] |
146 (0,9) [3,8 (0,02)] |
Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
95 (0,8) [2,5 (0,02)] |
110 (0,8) [2,8 (0,03)] |
НК середній % змін (СП) |
–34,3 (0,7)* |
–23,3 (0,9) |
Холестерин ЛПВГ |
||
n |
1147 |
726 |
Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
40 (0,3) [1,0 (0,01)] |
41 (0,4) [1,1 (0,01)] |
Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
42 (0,3) [1,1 (0,01)] |
43 (0,5) [1,1 (0,01)] |
НК середній % змін (СП) |
+6,1 (0,7)** |
+8,5 (0,8) |
Загальний холестерин |
||
n |
1147 |
725 |
Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
226 (1,0) [5,8 (0,03)] |
225 (1,2) [5,8 (0,03)] |
Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
170 (1,1) [4,4 (0,03)] |
189 (1,4) [4,9 (0,04)] |
НК середній % змін (СП) |
–24,1 (0,5)* |
–15,5 (0,7) |
Тригліцериди |
||
N |
1147 |
726 |
Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
197 (3,2) [2,2 (0,04)] |
198 (4,2) [2,2 (0,05)] |
Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л) |
170 (4,0) [1,9 (0,05)] |
183 (4,5) [2,1 (0,05)] |
Медіана % змін (коливання) |
–17,8 (-92,7-656,5) |
–11,0 (–84,9-344,1) |
НК середній % змін (СП) |
–7,4 (1,8)*** |
–2,4 (2,2) |
*р<0,0001, **р<0,01, ***р<0,05 на противагу звичайному лікуванню.
ЛПНГ — ліпопротеїни низької густини; НК — найменші квадратичні; ЛПВГ — ліпопротеїни високої густини; СП — стандартна похибка.
Пацієнти у групі аторвастатину також засвідчили суттєво більше зниження загального холестерину порівняно з пацієнтами з групи звичайного лікування (р<0,0001). Зниження рівня тригліцеридів і збільшення рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини (Х-ЛПВГ) було помірним в обох групах (таблиця 1).
Серцево-судинні наслідки. Протягом дослідження у 289 пацієнтів (23,7%), які отримували агресивне лікування аторвастатином, виникла первинна серцево-судинна подія порівняно з 333 пацієнтами (27,7%), які отримували звичайне лікування (р = 0,026) (табл. 2). Криві подій для груп аторвастатину і звичайного лікування почали розходитися приблизно через 1 рік і продовжували розходитись до кінця дослідження (рис. 2). Регресійна модель Кокса вказала на 17,1% зниження ризику виникнення первинної серцево-судинної події для пацієнтів з групи аторвастатину порівняно з пацієнтами з групи звичайного лікування (співвідношення ризику = 0,829; р = 0,02). Ці переваги сфокусованого лікування порівняно із звичайним лікуванням були в основному наслідком суттєвого зниження нефатальних ІМ (4,3% на противагу 7,7%; р = 0,0002). Для цієї серцево-судинної події криві виживання Каплана-Мейєра для груп аторвастатину і звичайного лікування почали розходитись у межах кількох місяців лікування і продовжували розходитись до кінця дослідження (рис. 3). Регресійна модель Кокса вказала на 47,4% зниження ризику нефатального ІМ для терапії аторвастатином на противагу звичайному лікуванню (співвідношення ризику = 0,526; р = 0,0002). Тенденції на користь групи агресивного лікування, які не досягли статистичної значущості, спостерігали для всіх інших компонентів первинної сукупної кінцевої точки (рис. 4). Аналіз у підгрупах за статтю, віком і расою засвідчив результати ефективності, які збігалися з загальною популяцією.
Таблиця 2. Кількість і відсоток первинних і вторинних клінічних подій
Аторвастатин (n = 1217) |
Звичайне лікування (n = 1225) |
Співвідношення ризику (95% ДІ) | Показник р | |
---|---|---|---|---|
Первинна клінічна подія |
289 (23,7) |
333 (27,2) |
0,83 (0,71–0,97) |
0,020 |
Серцева смерть |
43 (3,5) |
61 (5,0) |
0,69 (0,47–1.02) |
0,059 |
Нефатальний ІМ |
52 (4,3) |
94 (7,7) |
0,52 (0,38–0,74) |
0,0002 |
Реанімована зупинка серця |
2 (0,2) |
5 (0,4) |
0,37 (0,07–1,89) |
0,229 |
Серцева реваскуляризація |
197 (16,2) |
225 (18,4) |
0,84 (0,70–1,02) |
0,080 |
Нестабільна стенокардія, яка вимагала госпіталізації |
126 (10,4) |
147 (12,0) |
0,83 (0,65–1,05) |
0,125 |
Вторинна клінічна подія |
211 (17,3) |
225 (18,4) |
0,91 (0,75–1,09) |
0,303 |
Смертність від усіх причин |
121 (9,9) |
127 (10,4) |
0,92 (0,72–1,18) |
0,523 |
Периферична реваскуляризація |
50 (4,1) |
58 (4,7) |
0,84 (0,57–1,22) |
0,360 |
Госпіталізації з приводу ЗСН |
42 (3,5) |
56 (4,6) |
0,73 (0,49–1,09) |
0,119 |
Інсульт |
35 (2,9) |
39 (3,2) |
0,87 (0,55–1,38) |
0,552 |
Будь-який наслідок (первинний або вторинний) |
408 (33,5) |
443 (36,2) |
0,88 (0,77–1,01) |
0,060 |
ЗСН — застійна серцева недостатність; ДІ — довірчий інтервал.
Рис. 2. Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра часу до виникнення першої первинної події
Рис. 3. Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра часу до виникнення нефатального ІМ.
Рис. 4. Ефект аторвастатину і звичайного лікування на первинні клінічні наслідки. ІМ — інфаркт міокарда.
Безпека. Виникнення серйозних побічних ефектів було подібним у групах аторвастатину (40%) і звичайного лікування (42%). У двох гілках лікування найчастіше повідомляли про такі серйозні негативні ефекти, як біль у грудях, фібриляція передсердь, пневмонія, целюліт і шлунково-кишкова кровотеча. Не було ідентифіковано неочікуваних проблем стосовно безпеки у пацієнтів, яких агресивно лікували аторвастатином.
При рутинних лабораторних аналізах, які виконували лише у групі аторвастатину, виявили патологічне підвищення рівнів аспартатамінотрансферази і аланінамінотрансферази (>3 разів від верхньої межі норми) відповідно у 8 (0,7%) і 16 пацієнтів (1,3%). Не було задокументованих випадків підвищення рівнів креатинфосфокінази >10 разів від верхньої межі норми у групі аторвастатину і задокументованих випадків рабдоміолізу чи міопатії у будь-якій групі лікування. Було 144 випадки раку, з них 67 у групі аторвастатину і 77 у групі звичайного лікування.
Обговорення
Багато епохальних досліджень протягом останнього десятиліття встановили, що терапія статином є наріжним каменем превентивного кардіологічного лікування. Ці плацебо-контрольовані дослідження засвідчили переваги для кількох різних статинів у різноманітних популяціях первинної і вторинної профілактики. Дослідження ALLIANCE зробило прорив, засвідчивши додаткову користь при агресивній сфокусованій клінічній стратегії порівняно із звичайним лікуванням у наперед визначеній групі пацієнтів з ІХС, яка мала однаковий доступ до ресурсів охорони здоров’я.
У пацієнтів як із групи аторвастатину, так і з групи звичайного лікування виявили суттєве зниження рівнів Х-ЛПНГ від вихідних показників. Приблизно дві третини пацієнтів у кожній групі отримували ліпідознижуючий медикамент на момент проведення вихідних лабораторних досліджень. Враховуючи суттєве поліпшення рівнів ліпідів від вихідного в пацієнтів із групи звичайного лікування, особливо вражаючою є додаткова клінічна користь у групі агресивного лікування аторвастатином. Пацієнти у групі аторвастатину мали в середньому додаткове зниження Х-ЛПНГ на 0,4 ммоль/л порівняно з тим рівнем, якого досягли пацієнти з групи звичайного лікування, і це супроводжувалось зниженням ризику виникнення первинних серцево-судинних подій на 17% і ризику нефатального ІМ на 47%.
Абсолютне зниження ризику виникнення первинної кінцевої точки при агресивній ліпідознижуючій терапії було 4% або вдавалось уникнути виникнення первинних серцево-судинних подій в 1 пацієнта для кожних 25 лікованих пацієнтів. Якщо цю додаткову користь додати до очікуваного зниження ризику, яке вже накопичили пацієнти з групи звичайного лікування завдяки поліпшенню рівня ліпідів протягом дослідження, то загальна користь агресивного лікування є навіть більшою. Крім того, позитивний вплив агресивного лікування був особливо вражаючим, оскільки відзначено зниження “важких кінцевих” точок, таких як нефатальний ІМ і серцева смерть (рис. 4).
Хоча це й не було визначено наперед як первинна кінцева точка дослідження, комбінована частота нефатального ІМ і серцевої смерті була знижена на 42,6% у групі аторвастатину порівняно з групою звичайного лікування (співвідношення ризику = 0,574; р = 0,0001).
Дослідження ALLIANCE додає важливу інформацію стосовно застосування терапії статином у високій дозі. Важливою знахідкою є те, що пацієнти, які отримували агресивне лікування аторвастатином, досягли позитивного ефекту з низьким ризиком виникнення побічних ефектів. Майже половина пацієнтів у групі аторвастатину отримувала максимальну дозу 80 мг, і додаткова клінічна користь у цій групі була досягнута без будь-яких явних відмінностей у безпеці лікування. Довготривале дослідження ALLIANCE також підтримує дослідження меншої тривалості, які засвідчили, що висока доза аторвастатину добре переноситься.
Обмеження дослідження. Дизайн дослідження ALLIANCE як дослідження в “реальній клінічній практиці” мав свою силу і свої слабості. Пацієнти обстежувались у динаміці кожні 6 місяців після того, як було завершено титрування дози у групі аторвастатину. При дизайні дослідження ми передбачали, що дані стосовно лікування, лабораторні параметри і використання ресурсів охорони здоров’я буде отримано з баз даних медичних організацій.
На жаль, через мінливість ринку охорони здоров’я дані з баз даних для багатьох суб’єктів не вдалось отримати, як передбачалось. Унаслідок цього ми не маємо даних стосовно застосування медикаментів або проміжних лабораторних показників для пацієнтів з групи звичайного лікування. Крім того, ми маємо менше достовірних показників ліпідів у пацієнтів з групи звичайного лікування порівняно з групою аторвастатину (725 пацієнтів на противагу 1146). Пацієнти у групі звичайного лікування, які рано припинили участь у дослідженні внаслідок виникнення подій чи вибуття з дослідження, не мали показників ліпідів у динаміці.
Відсутність доступу до баз даних групи звичайного лікування також обмежило наші зусилля щодо того, щоб дізнатися про причини вибуття пацієнтів із дослідження. Наприклад, ми визначили, що 68 пацієнтів у групі аторвастатину вибули з дослідження внаслідок несерйозних побічних ефектів. Пацієнтів з групи звичайного лікування не вдалося класифікувати подібним чином, оскільки ми не мали достатньо даних стосовно переносимості препарату в цій групі. Тому пацієнти в цій групі, які вибули, класифікувались як такі, що не бажали продовжувати дослідження або втрачені для спостереження, хоча ми вважаємо, що певна кількість цих пацієнтів припинила участь у дослідженні внаслідок непереносимості статину. На щастя, ми маємо дані стосовно всіх пацієнтів, які були госпіталізовані. Це дало нам змогу розрахувати кількість серйозних негативних подій для кожної групи і зробити висновок, що у жодній групі не було серйозних випадків рабдоміолізу.
Майбутні рекомендації щодо контролю ліпідів можуть взяти до уваги результати дослідження ALLIANCE, а також результати інших недавніх досліджень, таких як REVERSAL і PROVE-IT, які засвідчили користь зниження рівня ліпідів у пацієнтів високого ризику нижче тих цільових рівнів, які нині рекомендуються. Також треба взяти до уваги деякі проблеми лікування пацієнтів з ІХС в умовах “реальної” клінічної практики. Наприклад, у дослідженні ALLIANCE середній рівень Х-ЛПНГ у групі аторвастатину на момент завершення дослідження перевищував цільовий рівень у цьому дослідженні 2,1 ммоль/л. Середній рівень Х-ЛПНГ у групі звичайного лікування (2,9 ммоль/л) трохи не досяг цільового рівня згідно з НОПХ 2,6 ммоль/л. У світлі цих результатів парадигма лікування гіперхолестеринемії повинна зміститися з “цільового” рівня Х-ЛПНГ до “максимально сприйнятного” рівня для конкретного пацієнта високого ризику. Майбутні рекомендації також можуть пропонувати ширше застосування методик сфокусованого (агресивного) лікування, які допомогли пацієнтам у групі аторвастатину досягти цільових рівнів відповідно до НОПХ удвічі частіше, ніж пацієнтам у групі звичайного лікування.
Висновки. Агресивний (сфокусований) підхід до зниження Х-ЛПНГ із застосуванням аторвастатину поліпшив клінічні наслідки в пацієнтів з ІХС порівняно із звичайним лікуванням таких пацієнтів. Цієї додаткової користі було досягнуто без збільшення ризику. Результати дослідження ALLIANCE є ще однією підтримкою все зростаючої кількості доказів, що у відповідних пацієнтів треба досягати нижчих показників Х-ЛПНГ, ніж ті цільові показники, які пропонуються нинішніми рекомендаціями.
*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР