Клінічні наслідки в амбулаторних пацієнтів
з ішемічною хворобою серця, яких лікували агресивно у спеціалізованих клініках зі зниження ліпідів. Дослідження ALLIANCE

Скорочений виклад

M. J. Koren, D. B. Hunninghake від імені дослідників ALLIANCE
J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-9

Недавні епідеміологічні дані свідчать, що тенденція стосовно зниження смертності від серцево-судинних захворювань у США, яка почалась у 1950-х роках, за останні кілька років нівелювалась. Наче за іронією, але ці зміни в тенденції виникли в період, коли клінічні дослідження остаточно засвідчили суттєве зниження захворюваності і смертності як при первинній, так і вторинній профілактиці за допомогою таких препаратів, як статини й інгібітори АПФ. Таке розходження порушує питання, чи лікування, що засвідчило свої переваги у контрольованих клінічних дослідженнях, застосовується у реальній клінічній практиці.

Рекомендації Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ, АТР ІІ і ІІІ) стосовно зниження холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ) були підтримані більшістю клініцистів. Незважаючи на те, що ці рекомендації широко сприйняті лікарями, нам невідомі дослідження, які б проспективно порівнювали різні стратегії лікування відповідно до комплаєнсу з цими рекомендаціями, а також клінічні наслідки.

Дослідження ALLIANCE (The Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) є першим проспективним, рандомізованим дослідженням, яке оцінювало клінічні наслідки при різних стратегіях ліпідознижуючої терапії в наперед визначеній групі пацієнтів з ІХС. Протягом дослідження пацієнтів рандомізували у дослідницьких центрах на отримання або агресивної ліпідознижуючої терапії із використанням аторвастатину* або “звичайного лікування”, доцільність якого визначав лікар пацієнта. Дослідження було сплановане і проводилось в умовах реальної клінічної практики, щоб визначити, чи агресивний сфокусований підхід до лікування гіперліпідемії буде мати переваги над тим лікуванням, яке нині призначається пацієнтам з ІХС.

Методи

Дизайн дослідження. Дослідження проводилось у 16 центрах США. У дослідження включали лише пацієнтів, які мали діагностовану ІХС. Після скринінгу відповідних пацієнтів рандомізували з липня 1995 по червень 1998 року або у групу аторвастатину, або у групу звичайного лікування.

Популяція дослідження. У дослідження включали чоловіків і жінок віком понад 18 років з відомим діагнозом ІХС, а саме анамнезом гострого ІМ (> 3 місяців до скринінгу), черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (> 6 місяців до скринінгу), аортокоронарного шунтування (> 3 місяців до скринінгу) або нестабільної стенокардії (> 3 місяців до скринінгу). Для включення в дослідження рівні Х-ЛПНГ у пацієнтів, які отримували ліпідознижуючий медикамент, мали бути від 2,8 ммоль/л до 5,2 ммоль/л, а в пацієнтів, які не отримували ліпідознижуючої терапії, від 3,4 ммоль/л до 6,5 ммоль/л. Приблизно дві третини пацієнтів отримували ліпідознижуючу терапію до включення в дослідження.

Пацієнти у групі аторвастатину отримували досліджуваний препарат і відвідували дослідницький центр, який спеціалізувався на лікуванні гіперліпідемії. Лікарі загальної практики коригували інші серцево-судинні фактори ризику. Після визначення вихідних лабораторних параметрів пацієнтам відміняли їх ліпідознижуюче лікування і розпочинали лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день. Дозу аторвастатину подвоювали кожні 4 тижні, доки рівень Х-ЛПНГ не ставав меншим за 2,1 ммоль/л або була не досягнута максимальна доза аторвастатину 80 мг/день. Після досягнення остаточної дози за пацієнтами стежили кожні 6 місяців.

Пацієнти у групі звичайного лікування продовжували приймати той режим ліпідознижуючого лікування, який їм призначили раніше. Корекцію їх ліпідознижуючого лікування проводили виключно лікарі пацієнтів. Ліпідознижуюча терапія в пацієнтів із групи звичайного лікування могла включати аторвастатин після того, як його було схвалено у 1997 році. Цих пацієнтів запрошували в дослідницькі центри, щоб зібрати дані стосовно негативних клінічних подій. У багатьох випадках дані збирали по телефону.

Оцінка ефективності і безпеки. Первинними серцево-судинними подіями були серцева смерть, нефатальний ІМ, реанімована зупинка серця, серцева реваскуляризація і нестабільна стенокардія, яка вимагала госпіталізації. Первинною кінцевою точкою ефективності був час від моменту рандомізації до першого виникнення первинної серцево-судинної події. Вторинними клінічними наслідками були несерцева смерть, периферична реваскуляризація, госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності й інсульт.

Результати

Із 3451 пацієнта, які пройшли скринінг у 16 центрах, 2442 були рандомізованими, з них 1217 було зараховано у групу аторвастатину і 1225 — у групу звичайного лікування (рисунок 1). Демографічні і клінічні характеристики пацієнтів, рандомізованих у групи аторвастатину і звичайного лікування, були подібними. Медіана періоду спостереження за пацієнтами становила 54,3 місяця.

img 1

Рис. 1. Розподіл пацієнтів. *Більшість пацієнтів, які не були рандомізовані, не відповідали критеріям включення, що вимагали наявності ІХС. **Включаючи серцеву смерть (первинна кінцева точка). ***Виключаючи серцеву смерть.

Загалом у 958 пацієнтів із групи аторвастатину і в 941 пацієнта у групі звичайного лікування вдалось завершити оцінку кінцевих точок. Ці числа включали пацієнтів, які повернулись для остаточного візиту, тих, які померли під час періоду дослідження, і тих, які повідомили про кінцеву точку протягом дослідження, але не з’явились на останній візит або вибули з дослідження до його завершення. Часткова оцінка кінцевих точок відбулась у 259 пацієнтів у групі аторвастатину і 284 пацієнтів у групі звичайного лікування, які не завершили дослідження з різноманітних причин. Розподіл пацієнтів у гілках дослідження показано на рис. 1.

У групі аторвастатину медіана дози препарату, яку отримували пацієнти протягом періоду дослідження, була 40,5 мг/день; 545 пацієнтів (45%) отримували 80 мг/день аторвастатину.

Рівні ліпідів сироватки. Середні вихідні рівні Х-ЛПНГ були 3,8 ммоль/л у групі аторвастатину і 3,8 ммоль/л у групі звичайного лікування. На момент завершення дослідження рівні Х-ЛПНГ знизились на 34,3% до 2,5 ммоль/л у групі аторвастатину і на 23,3% до 2,9 ммоль/л у групі звичайного лікування (р<0,0001) (таблиця 1). У кінці дослідження 72,4% пацієнтів з групи аторвастатину досягли цільового рівня Х-ЛПНГ відповідно до рекомендацій НОПХ (АТР ІІІ) (<2,6 ммоль/л) порівняно з 40,0% тих пацієнтів, які входили у групу звичайного лікування (р<0,001).

Таблиця 1. Зміни рівнів ліпідів сироватки

Показник Аторвастатин Звичайне лікування

Холестерин ЛПНГ

n

1146

725

Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

147 (0,8) [3,8 (0,02)]

146 (0,9) [3,8 (0,02)]

Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

95 (0,8) [2,5 (0,02)]

110 (0,8) [2,8 (0,03)]

НК середній % змін (СП)

–34,3 (0,7)*

–23,3 (0,9)

Холестерин ЛПВГ

n

1147

726

Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

40 (0,3) [1,0 (0,01)]

41 (0,4) [1,1 (0,01)]

Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

42 (0,3) [1,1 (0,01)]

43 (0,5) [1,1 (0,01)]

НК середній % змін (СП)

+6,1 (0,7)**

+8,5 (0,8)

Загальний холестерин

n

1147

725

Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

226 (1,0) [5,8 (0,03)]

225 (1,2) [5,8 (0,03)]

Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

170 (1,1) [4,4 (0,03)]

189 (1,4) [4,9 (0,04)]

НК середній % змін (СП)

–24,1 (0,5)*

–15,5 (0,7)

Тригліцериди

N

1147

726

Вихідний середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

197 (3,2) [2,2 (0,04)]

198 (4,2) [2,2 (0,05)]

Останній візит пацієнта, середній (СП), мг/дЛ (ммоль/л)

170 (4,0) [1,9 (0,05)]

183 (4,5) [2,1 (0,05)]

Медіана % змін (коливання)

–17,8 (-92,7-656,5)

–11,0 (–84,9-344,1)

НК середній % змін (СП)

–7,4 (1,8)***

–2,4 (2,2)

*р<0,0001, **р<0,01, ***р<0,05 на противагу звичайному лікуванню.

ЛПНГ — ліпопротеїни низької густини; НК — найменші квадратичні; ЛПВГ — ліпопротеїни високої густини; СП — стандартна похибка.


Пацієнти у групі аторвастатину також засвідчили суттєво більше зниження загального холестерину порівняно з пацієнтами з групи звичайного лікування (р<0,0001). Зниження рівня тригліцеридів і збільшення рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини (Х-ЛПВГ) було помірним в обох групах (таблиця 1).

Серцево-судинні наслідки. Протягом дослідження у 289 пацієнтів (23,7%), які отримували агресивне лікування аторвастатином, виникла первинна серцево-судинна подія порівняно з 333 пацієнтами (27,7%), які отримували звичайне лікування (р = 0,026) (табл. 2). Криві подій для груп аторвастатину і звичайного лікування почали розходитися приблизно через 1 рік і продовжували розходитись до кінця дослідження (рис. 2). Регресійна модель Кокса вказала на 17,1% зниження ризику виникнення первинної серцево-судинної події для пацієнтів з групи аторвастатину порівняно з пацієнтами з групи звичайного лікування (співвідношення ризику = 0,829; р = 0,02). Ці переваги сфокусованого лікування порівняно із звичайним лікуванням були в основному наслідком суттєвого зниження нефатальних ІМ (4,3% на противагу 7,7%; р = 0,0002). Для цієї серцево-судинної події криві виживання Каплана-Мейєра для груп аторвастатину і звичайного лікування почали розходитись у межах кількох місяців лікування і продовжували розходитись до кінця дослідження (рис. 3). Регресійна модель Кокса вказала на 47,4% зниження ризику нефатального ІМ для терапії аторвастатином на противагу звичайному лікуванню (співвідношення ризику = 0,526; р = 0,0002). Тенденції на користь групи агресивного лікування, які не досягли статистичної значущості, спостерігали для всіх інших компонентів первинної сукупної кінцевої точки (рис. 4). Аналіз у підгрупах за статтю, віком і расою засвідчив результати ефективності, які збігалися з загальною популяцією.

Таблиця 2. Кількість і відсоток первинних і вторинних клінічних подій

Аторвастатин
(n = 1217)
Звичайне лікування
(n = 1225)
Співвідношення ризику (95% ДІ) Показник р

Первинна клінічна подія

289 (23,7)

333 (27,2)

0,83 (0,71–0,97)

0,020

Серцева смерть

43 (3,5)

61 (5,0)

0,69 (0,47–1.02)

0,059

Нефатальний ІМ

52 (4,3)

94 (7,7)

0,52 (0,38–0,74)

0,0002

Реанімована зупинка серця

2 (0,2)

5 (0,4)

0,37 (0,07–1,89)

0,229

Серцева реваскуляризація

197 (16,2)

225 (18,4)

0,84 (0,70–1,02)

0,080

Нестабільна стенокардія, яка вимагала госпіталізації

126 (10,4)

147 (12,0)

0,83 (0,65–1,05)

0,125

Вторинна клінічна подія

211 (17,3)

225 (18,4)

0,91 (0,75–1,09)

0,303

Смертність від усіх причин

121 (9,9)

127 (10,4)

0,92 (0,72–1,18)

0,523

Периферична реваскуляризація

50 (4,1)

58 (4,7)

0,84 (0,57–1,22)

0,360

Госпіталізації з приводу ЗСН

42 (3,5)

56 (4,6)

0,73 (0,49–1,09)

0,119

Інсульт

35 (2,9)

39 (3,2)

0,87 (0,55–1,38)

0,552

Будь-який наслідок (первинний або вторинний)

408 (33,5)

443 (36,2)

0,88 (0,77–1,01)

0,060

ЗСН — застійна серцева недостатність; ДІ — довірчий інтервал.

img 2

Рис. 2. Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра часу до виникнення першої первинної події

img 3

Рис. 3. Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра часу до виникнення нефатального ІМ.

img 4

Рис. 4. Ефект аторвастатину і звичайного лікування на первинні клінічні наслідки. ІМ — інфаркт міокарда.

Безпека. Виникнення серйозних побічних ефектів було подібним у групах аторвастатину (40%) і звичайного лікування (42%). У двох гілках лікування найчастіше повідомляли про такі серйозні негативні ефекти, як біль у грудях, фібриляція передсердь, пневмонія, целюліт і шлунково-кишкова кровотеча. Не було ідентифіковано неочікуваних проблем стосовно безпеки у пацієнтів, яких агресивно лікували аторвастатином.

При рутинних лабораторних аналізах, які виконували лише у групі аторвастатину, виявили патологічне підвищення рівнів аспартатамінотрансферази і аланінамінотрансферази (>3 разів від верхньої межі норми) відповідно у 8 (0,7%) і 16 пацієнтів (1,3%). Не було задокументованих випадків підвищення рівнів креатинфосфокінази >10 разів від верхньої межі норми у групі аторвастатину і задокументованих випадків рабдоміолізу чи міопатії у будь-якій групі лікування. Було 144 випадки раку, з них 67 у групі аторвастатину і 77 у групі звичайного лікування.

Обговорення

Багато епохальних досліджень протягом останнього десятиліття встановили, що терапія статином є наріжним каменем превентивного кардіологічного лікування. Ці плацебо-контрольовані дослідження засвідчили переваги для кількох різних статинів у різноманітних популяціях первинної і вторинної профілактики. Дослідження ALLIANCE зробило прорив, засвідчивши додаткову користь при агресивній сфокусованій клінічній стратегії порівняно із звичайним лікуванням у наперед визначеній групі пацієнтів з ІХС, яка мала однаковий доступ до ресурсів охорони здоров’я.

У пацієнтів як із групи аторвастатину, так і з групи звичайного лікування виявили суттєве зниження рівнів Х-ЛПНГ від вихідних показників. Приблизно дві третини пацієнтів у кожній групі отримували ліпідознижуючий медикамент на момент проведення вихідних лабораторних досліджень. Враховуючи суттєве поліпшення рівнів ліпідів від вихідного в пацієнтів із групи звичайного лікування, особливо вражаючою є додаткова клінічна користь у групі агресивного лікування аторвастатином. Пацієнти у групі аторвастатину мали в середньому додаткове зниження Х-ЛПНГ на 0,4 ммоль/л порівняно з тим рівнем, якого досягли пацієнти з групи звичайного лікування, і це супроводжувалось зниженням ризику виникнення первинних серцево-судинних подій на 17% і ризику нефатального ІМ на 47%.

Абсолютне зниження ризику виникнення первинної кінцевої точки при агресивній ліпідознижуючій терапії було 4% або вдавалось уникнути виникнення первинних серцево-судинних подій в 1 пацієнта для кожних 25 лікованих пацієнтів. Якщо цю додаткову користь додати до очікуваного зниження ризику, яке вже накопичили пацієнти з групи звичайного лікування завдяки поліпшенню рівня ліпідів протягом дослідження, то загальна користь агресивного лікування є навіть більшою. Крім того, позитивний вплив агресивного лікування був особливо вражаючим, оскільки відзначено зниження “важких кінцевих” точок, таких як нефатальний ІМ і серцева смерть (рис. 4).

Хоча це й не було визначено наперед як первинна кінцева точка дослідження, комбінована частота нефатального ІМ і серцевої смерті була знижена на 42,6% у групі аторвастатину порівняно з групою звичайного лікування (співвідношення ризику = 0,574; р = 0,0001).

Дослідження ALLIANCE додає важливу інформацію стосовно застосування терапії статином у високій дозі. Важливою знахідкою є те, що пацієнти, які отримували агресивне лікування аторвастатином, досягли позитивного ефекту з низьким ризиком виникнення побічних ефектів. Майже половина пацієнтів у групі аторвастатину отримувала максимальну дозу 80 мг, і додаткова клінічна користь у цій групі була досягнута без будь-яких явних відмінностей у безпеці лікування. Довготривале дослідження ALLIANCE також підтримує дослідження меншої тривалості, які засвідчили, що висока доза аторвастатину добре переноситься.

Обмеження дослідження. Дизайн дослідження ALLIANCE як дослідження в “реальній клінічній практиці” мав свою силу і свої слабості. Пацієнти обстежувались у динаміці кожні 6 місяців після того, як було завершено титрування дози у групі аторвастатину. При дизайні дослідження ми передбачали, що дані стосовно лікування, лабораторні параметри і використання ресурсів охорони здоров’я буде отримано з баз даних медичних організацій.

На жаль, через мінливість ринку охорони здоров’я дані з баз даних для багатьох суб’єктів не вдалось отримати, як передбачалось. Унаслідок цього ми не маємо даних стосовно застосування медикаментів або проміжних лабораторних показників для пацієнтів з групи звичайного лікування. Крім того, ми маємо менше достовірних показників ліпідів у пацієнтів з групи звичайного лікування порівняно з групою аторвастатину (725 пацієнтів на противагу 1146). Пацієнти у групі звичайного лікування, які рано припинили участь у дослідженні внаслідок виникнення подій чи вибуття з дослідження, не мали показників ліпідів у динаміці.

Відсутність доступу до баз даних групи звичайного лікування також обмежило наші зусилля щодо того, щоб дізнатися про причини вибуття пацієнтів із дослідження. Наприклад, ми визначили, що 68 пацієнтів у групі аторвастатину вибули з дослідження внаслідок несерйозних побічних ефектів. Пацієнтів з групи звичайного лікування не вдалося класифікувати подібним чином, оскільки ми не мали достатньо даних стосовно переносимості препарату в цій групі. Тому пацієнти в цій групі, які вибули, класифікувались як такі, що не бажали продовжувати дослідження або втрачені для спостереження, хоча ми вважаємо, що певна кількість цих пацієнтів припинила участь у дослідженні внаслідок непереносимості статину. На щастя, ми маємо дані стосовно всіх пацієнтів, які були госпіталізовані. Це дало нам змогу розрахувати кількість серйозних негативних подій для кожної групи і зробити висновок, що у жодній групі не було серйозних випадків рабдоміолізу.

Майбутні рекомендації щодо контролю ліпідів можуть взяти до уваги результати дослідження ALLIANCE, а також результати інших недавніх досліджень, таких як REVERSAL і PROVE-IT, які засвідчили користь зниження рівня ліпідів у пацієнтів високого ризику нижче тих цільових рівнів, які нині рекомендуються. Також треба взяти до уваги деякі проблеми лікування пацієнтів з ІХС в умовах “реальної” клінічної практики. Наприклад, у дослідженні ALLIANCE середній рівень Х-ЛПНГ у групі аторвастатину на момент завершення дослідження перевищував цільовий рівень у цьому дослідженні 2,1 ммоль/л. Середній рівень Х-ЛПНГ у групі звичайного лікування (2,9 ммоль/л) трохи не досяг цільового рівня згідно з НОПХ 2,6 ммоль/л. У світлі цих результатів парадигма лікування гіперхолестеринемії повинна зміститися з “цільового” рівня Х-ЛПНГ до “максимально сприйнятного” рівня для конкретного пацієнта високого ризику. Майбутні рекомендації також можуть пропонувати ширше застосування методик сфокусованого (агресивного) лікування, які допомогли пацієнтам у групі аторвастатину досягти цільових рівнів відповідно до НОПХ удвічі частіше, ніж пацієнтам у групі звичайного лікування.

Висновки. Агресивний (сфокусований) підхід до зниження Х-ЛПНГ із застосуванням аторвастатину поліпшив клінічні наслідки в пацієнтів з ІХС порівняно із звичайним лікуванням таких пацієнтів. Цієї додаткової користі було досягнуто без збільшення ризику. Результати дослідження ALLIANCE є ще однією підтримкою все зростаючої кількості доказів, що у відповідних пацієнтів треба досягати нижчих показників Х-ЛПНГ, ніж ті цільові показники, які пропонуються нинішніми рекомендаціями.

Підготував Володимир Павлюк

*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР