Клинические последствия у амбулаторных пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся агрессивной тактике лечения в специализированных клиниках по лечению гиперлипидемии. Исследование ALLIANCE

Сокращенное изложение

M. J. Koren, D. B. Hunninghake от имени исследователей ALLIANCE
J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-9

Новые эпидемиологические данные свидетельствуют, что тенденция снижения смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями в США, начавшаяся в 1950-х годах, за последние несколько лет нивелировалась. Как по иронии данные изменения возникли в период, когда в клинических исследованиях было окончательно засвидетельствовано существенное снижение заболеваемости и смертности при первичной и вторичной профилактике с помощью таких препаратов, как статины и ингибиторы АПФ. Такое несоответствие поднимает вопрос, применяется ли лечение, засвидетельствовавшее свои преимущества в контролированных клинических исследованиях, в реальной клинической практике.

Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ, АТР ІІ и ІІІ) относительно снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) были поддержаны большинством клиницистов. Несмотря на то, что данные рекомендации широко приняты врачами, нам не известны исследования, в которых бы проспективно сравнивались различные стратегии лечения соответственно комплайенсу с данными рекомендациями, а также клинические последствия.

Исследование ALLIANCE (The Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) является первым проспективным, рандомизированным исследованием с оценкой клинических последствий при различных стратегиях липидоснижающей терапии в предварительно выбранной группе пациентов с ИБС. Во время исследования пациенты подвергались рандомизации в исследовательских центрах на получение либо агрессивной липидоснижающей терапии с использованием аторвастатина* либо “обычного, традиционного лечения”, целесообразность которого определялась врачом пациента. Исследование было спланировано и проводилось в условиях реальной клинической практики для определения, будет ли иметь преимущества агрессивный сфокусированный подход к лечению гиперлипидемии перед тем лечением, которое в настоящее время назначается пациентам с ИБС.

Методы

Дизайн исследования. Исследование проводилось в 16 центрах США, с включением только пациентов с диагностированной ИБС. После скрининга соответствующие пациенты с июля 1995 по июнь 1998 года подвергались рандомизации либо в группу аторвастатина, либо в группу традиционного лечения.

Популяция исследования. В исследование включались мужчины и женщины старше 18 лет с подтвержденным диагнозом ИБС, а именно анамнезом острого ИМ (> 3 месяцев до скрининга), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (> 6 месяцев до скрининга), аортокоронарного шунтирования (> 3 месяцев до скрининга) или нестабильной стенокардии (> 3 месяцев до скрининга). Для включения в исследование уровни Х-ЛПНП у пациентов, получавших липидоснижающее средство, должны были составлять от 2,8 ммоль/л до 5,2 ммоль/л, а у пациентов, не получавших липидоснижающей терапии, от 3,4 ммоль/л до 6,5 ммоль/л. Приблизительно две трети пациентов получали липидоснижающее лечение до включения в исследование.

Пациенты в группе аторвастатина получали исследуемый препарат и посещали исследовательский центр, специализировавшийся на лечении гиперлипидемии. Врачи общей практики корректировали другие сердечно-сосудистые факторы риска. После определения исходных лабораторных параметров отменялось проводимое липидоснижающее лечение и начиналось лечение аторвастатином в дозе 10 мг/день. Доза аторвастатина удваивалась каждые 4 недели, пока уровень Х-ЛПНП не становился ниже 2,1 ммоль/л либо не достигалась максимальная доза аторвастатина 80 мг/день. После того, как пациенты начинали принимать целевую дозу, за ними проводилось наблюдение каждые 6 месяцев.

Пациенты в группе традиционного лечения продолжали назначенный ранее режим липидоснижающего лечения. Коррекция липидоснижающей терапии в таких случаях проводилась исключительно лечащими врачами пациентов. Липидоснижающая терапия у пациентов из группы традиционного лечения могла включать аторвастатин после его одобрения в 1997 году. Такие пациенты приглашались в исследовательские центры для сбора данных, касающихся отрицательных клинических событий. Во многих случаях сбор информации производился по телефону.

Оценка эффективности и безопасности. Первичными сердечно-сосудистыми исходами являлись сердечная смерть, нефатальный ИМ, реанимированная остановка сердца, коронарная реваскуляризация и нестабильная стенокардия, требовавшая госпитализации. Первичной конечной точкой эффективности выступало время с момента рандомизации до первого наступления первичного сердечно-сосудистого события. Вторичными клиническими последствиями являлись несердечная смерть, периферическая реваскуляризация, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности и инсульт.

Результаты

Рандомизации подвергся 3451 пациент, прошедший скрининг в 16 центрах; было выбрано 2442, из них 1217 попали в группу аторвастатина и 1225 — в группу обычного лечения (рисунок 1). Демографические и клинические характеристики пациентов, рандомизированных в группы аторвастатина и обычного лечения, были подобными. Средняя продолжительность периода наблюдения за пациентами составляла 54,3 месяца.

Рис. 1. Распределение пациентов. *Большинство пациентов, не прошедших рандомизацию, не соответствовали критериям включения, требующим наличия ИБС. **Включая сердечную смерть (первичная конечная точка). ***За исключением сердечной смерти.

В целом у 958 пациентов из группы аторвастатина и у 941 пациента в группе традиционного лечения удалось завершить оценку конечных точек. Это количество включало пациентов, вернувшихся для окончательного визита, умерших во время исследования и сообщивших о конечной точке на протяжении исследования, но не явившихся на последний визит или выбывших из исследования до его завершения. Частичная оценка конечных точек была произведена у 259 пациентов группы аторвастатина и 284 пациентов группы обычного лечения, не завершивших исследование по различным причинам. Распределение пациентов в ветвях исследования показано на рис. 1.

В группе аторвастатина средняя доза препарата, получаемая пациентами в период исследования, составляла 40,5 мг/день; 545 пациентов (45%) получали аторвастатин в дозе 80 мг/день.

Уровни липидов сыворотки. Средние исходные уровни Х-ЛПНП составляли 3,8 ммоль/л в группе аторвастатина и 3,8 ммоль/л в группе обычного лечения. На момент завершения исследования уровни Х-ЛПНП уменьшились на 34,3% до 2,5 ммоль/л в группе аторвастатина и на 23,3% до 2,9 ммоль/л в группе традиционного лечения (р < 0,0001) (таблица 1). По завершению исследования 72,4% пациентов из группы аторвастатина достигли целевого уровня Х-ЛПНП соответственно рекомендациям НОПХ (АТР ІІІ) (< 2,6 ммоль/л) по сравнению с 40,0% пациентов, входивших в группу традиционного лечения (р < 0,001).

Таблица 1. Изменения уровней липидов сыворотки

*р<0,0001, **р<0,01, ***р<0,05 в противовес традиционному лечению.

ЛПНП — липопротеины низкой плотности; НК — наименьшие квадратичные; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; СП — стандартная погрешность.

У пациентов в группе аторвастатина также было засвидетельствовано более существенное снижение общего холестерина по сравнению с больными группы традиционного лечения (р<0,0001). Снижение уровня триглицеридов и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) было умеренным в обеих группах (таблица 1).

Сердечно-сосудистые исходы. Во время лечения первое сердечно-сосудистое событие возникло в группе агрессивного лечения аторвастатином у 289 пациентов (23,7%) в противовес 333 пациентам (27,7%), лечившимся обычным способом (р = 0,026) (табл. 2). Кривые исходов для групп аторвастатина и обычного лечения начали расходиться примерно через 1 год и продолжали расходиться до конца исследования (рис. 2). Регрессионная модель Кокса указала на 17,1% снижение риска первичного сердечно-сосудистого события для пациентов из группы аторвастатина по сравнению с пациентами из группы обычного лечения (соотношение риска = 0,829; р = 0,02). Такие преимущества сфокусированного лечения по сравнению с обычной терапией в основном являлись следствием существенного снижения частоты нефатальных ИМ (4,3% в противовес 7,7%; р = 0,0002). Относительно данного сердечно-сосудистого исхода кривые выживаемости Каплана-Мейера для групп аторвастатина и обычного лечения начали расходиться в пределах нескольких месяцев лечения и дальнейшее расхождение наблюдалось до конца исследования (рис. 3). Регрессионная модель Кокса указала на 47,4% снижение риска нефатального ИМ для терапии аторвастатином в противовес традиционному лечению (соотношение риска = 0,526; р = 0,0002). Тенденции в пользу группы агрессивного лечения, не достигшие статистической значимости, наблюдались в отношении всех остальных компонентов первичной совокупной конечной точки (рис. 4). Анализ в подгруппах по возрасту, полу и расе засвидетельствовал результаты эффективности, совпадавшие с общей популяцией.

Таблица 2. Количество и процент первичных и вторичных клинических исходов

ЗСН — застойная сердечная недостаточность; ДИ — доверительный интервал

Рис. 2. Оценка времени до первого возникновения первичной конечной точки по методу Каплана-Мейера.

Рис. 3. Оценка времени до развития нефатального ИМ по методу Каплана-Мейера.

Рис. 4. Влияние аторвастатина и традиционного лечения на первичные клинические исходы. ИМ — инфаркт миокарда.

Безопасность. Частота развития серьезных побочных эффектов была подобной в группах аторвастатина (40%) и традиционного лечения (42%). Из обеих ветвей лечения чаще всего поступали сообщения о таких серьезных нежелательных явлениях, как боль в груди, фибрилляция предсердий, пневмония, целлюлит и желудочно-кишечное кровотечение. Неожиданных проблем относительно безопасности у пациентов, агрессивно лечившихся аторвастатином, зафиксировано не было.

При рутинных лабораторных анализах, выполнявшихся только в группе аторвастатина, было обнаружено патологическое возрастание уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (>3 раза превышающее верхнюю границу нормы) соответственно у 8 (0,7%) и 16 пациентов (1,3%). Задокументированного повышения уровней креатинфосфокиназы, >10 раз превышающих верхнюю границу нормы, в группе аторвастатина не наблюдалось; задокументированного рабдомиолиза или миопатии в какой-либо из групп лечения также не было. Однако было зафиксировано 144 случая рака, из них 67 в группе аторвастатина и 77 в группе традиционного лечения.

Обсуждение

Во многих эпохальных исследованиях в течение последнего десятилетия было установлено, что терапия статином является краеугольным камнем превентивного кардиологического лечения. Данные плацебо-контролированные исследования засвидетельствовали преимущества в пользу нескольких различных статинов в разных популяциях первичной и вторичной профилактики. Исследование ALLIANCE сделало прорыв, засвидетельствовав дополнительную пользу при агрессивной сфокусированной клинической стратегии по сравнению с обычным лечением в предварительно выбранной группе пациентов с ИБС, которая имела одинаковый доступ к ресурсам здравоохранения.

У пациентов как из группы аторвастатина, так и из группы традиционного лечения было зафиксировано существенное снижение уровней Х-ЛПНП по сравнению с исходными показателями. Приблизительно две трети пациентов в каждой из групп получали липидоснижающий медикамент на момент проведения исходных лабораторных исследований. Учитывая существенное улучшение показателей липидограммы по сравнению с исходным состоянием у пациентов из группы традиционного лечения, особенно потрясающей является дополнительная клиническая польза в группе агрессивного лечения аторвастатином. У пациентов в группе аторвастатина наблюдалось дополнительное снижение Х-ЛПНП в среднем на 0,4 ммоль/л по сравнению с тем уровнем, которого удалось достичь пациентам из группы традиционного лечения, и это сопровождалось снижением риска первичных сердечно-сосудистых событий на 17% и риска нефатального ИМ на 47%.

Абсолютное снижение риска возникновения первичной конечной точки при агрессивной липидоснижающей терапии составляло 4% , то есть удавалось избежать первичных сердечно-сосудистых событий у 1 пациента из каждых 25 лечившихся больных. Если такую дополнительную пользу прибавить к ожидаемому снижению риска, которое уже накопили пациенты из группы традиционного лечения благодаря улучшению липидного профиля во время исследования, то общая польза агрессивного лечения будет даже большей. Кроме того, положительное влияние агрессивного лечения особенно поразительно, поскольку было зафиксировано снижение частоты “тяжелых конечных” точек, таких как нефатальный ИМ и сердечная смерть (рис. 4).

Хотя это и не предопределялось в качестве первичной конечной точки исследования, комбинированная частота нефатального ИМ и сердечной смерти была снижена на 42,6% в группе аторвастатина по сравнению с группой традиционного лечения (соотношение риска = 0,574; р = 0,0001).

Исследование ALLIANCE дополняет важную информацию, касающуюся терапии статином в высокой дозе. Важной находкой является то, что пациенты, получавшие агрессивное лечение аторвастатином, достигли положительного результата при низком риске развития побочных эффектов. Практически половина пациентов в группе аторвастатина получала максимальную дозу 80 мг, и дополнительная клиническая польза в данной группе была достигнута без каких-либо явных отличий в безопасности лечения. Продолжительное исследование ALLIANCE также подкрепляет данные более коротких исследований, засвидетельствовавших, что высокая доза аторвастатина переносится хорошо.

Ограничения исследования. Дизайн исследования ALLIANCE как исследования в “реальной клинической практике” имел свои сильные и слабые стороны. Пациенты обследовались в динамике каждые 6 месяцев после того, как завершалось титрование дозы в группе аторвастатина. Разрабатывая дизайн исследования, мы предполагали, что данные, касающиеся лечения, лабораторных параметров и использования ресурсов здравоохранения, будут получены из баз данных медицинских организаций.

К сожалению, в связи с изменчивостью рынка здравоохранения информацию о многих субъектах из баз данных получить не удалось, вследствие чего мы не владеем информацией относительно применения медикаментов или промежуточных лабораторных показателей для пациентов из группы традиционного лечения. Кроме того, у нас меньше достоверных показателей липидограмм пациентов из группы традиционного лечения по сравнению с группой аторвастатина (725 пациентов в противовес 1146). У пациентов группы традиционного лечения, рано покинувших исследование вследствие появления событий или выбывания из исследования, не было показателей липидов в динамике.

Отсутствие доступа к базам данных группы традиционного лечения также ограничило наши попытки выяснить причины выбывания пациентов из исследования. Например, мы подсчитали, что 68 пациентов в группе аторвастатина выбыли из исследования по причине несерьезных побочных эффектов. Пациентов из группы традиционного лечения не удалось классифицировать подобным образом, поскольку мы не владели данными относительно переносимости препарата в данной группе в полном объеме. Поэтому выбывшие из данной группы пациенты рассматривались как отказавшиеся продолжать исследование или выбывшие из-под наблюдения. Тем не менее мы полагаем, что определенное число таких пациентов покинуло исследование вследствие непереносимости статина. К счастью, у нас имеются данные относительно всех госпитализированных больных. Это позволило нам подсчитать количество серьезных нежелательных явлений для каждой из групп и сделать вывод, что ни в одной из них не было серьезных случаев рабдомиолиза.

Будущие рекомендации по контролю липидов могут принять во внимание результаты исследования ALLIANCE, а также результаты других недавно проведенных исследований, таких как REVERSAL и PROVE-IT, засвидетельствовавших пользу снижения уровня липидов у пациентов высокого риска ниже рекомендуемых в настоящее время целевых уровней. Стоит также принять во внимание некоторые проблемы лечения пациентов с ИБС в условиях “реальной” клинической практики. Например, в исследовании ALLIANCE средний уровень Х-ЛПНП в группе аторвастатина на момент завершения исследования превышал целевой уровень в данном исследовании 2,1 ммоль/л. Средний уровень Х-ЛПНП в группе традиционного лечения (2,9 ммоль/л) немного не достиг целевого уровня согласно НОПХ 2,6 ммоль/л. В свете приведенных результатов парадигма лечения гиперхолестеринемии должна сдвинуться с “целевого” уровня Х-ЛПНП до “максимально благоприятного” уровня для конкретного пациента высокого риска. Будущие рекомендации также могут предлагать более широкое использование методик сфокусированного (агрессивного) лечения, которые помогали пациентам в группе аторвастатина достигать целевых уровней соответственно НОПХ вдвое чаще, нежели пациентам группы традиционного лечения.

Выводы. Агрессивный (сфокусированный) подход к снижению Х-ЛПНП при помощи аторвастатина привел к улучшению клинических последствий у пациентов с ИБС по сравнению с традиционным лечением данной категории больных. Такой дополнительной пользы удалось достичь без повышения риска. Результаты исследования ALLIANCE являются еще одним свидетельством в пользу все возрастающего количества доказательств того, что у соответствующих пациентов желательно достигать более низких показателей Х-ЛПНП, нежели целевые показатели, предлагаемые рекомендациями на сегодняшний день.

Подготовил Владимир Павлюк

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.