МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Роль тканевого ангиотензин-превращающего фермента: подтверждение
механистическими данными
и данными клинических исследований

Сокращенное изложение

V. J. Dzau, K. Bernstein, D. Celermajer et al.
Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L

Введение

Осознание и оценка роли тканевого ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сохранении эндотелиальной функции и поддержке нормальной функции сосудов повлияли на лечение сердечно-сосудистой и почечной патологии. Результаты экспериментальных и клинических исследований обеспечили почву (подоплеку) для вмешательств в пато­физио­логичес­кие процессы, ассоциирующиеся с активацией тканевого АПФ при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, гипертензия и нефросклероз. Большинство данных свидетельствуют, что угнетение АПФ благотворно отражается на функции сердца, сосудов, почек, а результаты такого угнетения ассоциируются с улучшением клинических последствий.

В данной статье подробно описаны биология и функции тканевого АПФ, его роль в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний, значение тканевого АПФ как тера­певти­чес­кой цели, а также доказательства положительных эффектов угнетения тканевого АПФ, полученные в клинических исследованиях. В данной статье также рассматриваются фармакологические свойства ингибиторов АПФ и их потенциальные клинические эффекты, связанные с различной способностью связывания с тканевым АПФ.

Тканевой ангиотензин-превращающий фермент: биология, функция и патофизиология

Структура АПФ хорошо известна, известно также о преимущественной локализации данного фермента в тканях, а не в плазме, что было установлено около 30 лет назад.

Биохимия и генетика АПФ

АПФ. АПФ представляет собой цинк-металлопептидазу, катализирующую один из основных этапов ренинового каскада — превращение ангиотензина І (А І) в ангиотензин ІІ (А ІІ), который является мощным вазоконстриктором. АПФ также участвует в инактивации вазодилятирующих гормонов, а именно брадикинина и субстанции Р. АПФ обнаруживается в плазме и большинстве тканей, включая кровеносные сосуды, сердце, почки, мозг и надпочечники.

АПФ плазмы в противовес тканевому АПФ. биохимическое определение активности АПФ свидетельствует, что АПФ является ферментом, сосредоточенным в тканях. Действительно, лишь около 10% АПФ циркулирует в плазме. Функциональное значение тканевого АПФ было продемонстрировано на генетически измененных мышах, у которых отсутствовал тканевой АПФ, однако отмечались значительные его уровни в плазме. У таких мышей способность активировать ренин-ангиотензиновую систему отсутствовала, вследствие чего у них развивалась выраженная гипотензия. Точная функция АПФ плазмы не известна. Однако, поскольку на АПФ плазмы приходится лишь незначительная доля общей активности АПФ организма, считается, что его роль минимальна.

Тканевой АПФ, сердечно-сосудистая система и почки

Ведущая роль тканевого АПФ в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний отражается находками, свидетельствующими о том, что, несмотря на наличие альтернативных путей синтеза А ІІ, выраженная индукция АПФ наблюдается практически при всех моделях повреждения сердца. В пределах сосудистой системы тканевой АПФ играет ведущую роль в эндотелиальной функции в связи с непосредственным плейотропным действием А ІІ, а также через брадикинин-зависимый механизм. Существуют также веские доказательства того, что при атеросклерозе бляшки представляют собой основную мишень воздействия ингибитора АПФ. И, в конце концов, почки особенно чувствительны к токсическим эффектам постоянно повышенного уровня А ІІ, поэтому гиперреакция почек на повреждение может привести к почечной недостаточности.

Тканевой АПФ и сердце. Тканевые зоны экспрессии АПФ. Активность АПФ по-разному распределяется в тканях и различных типах клеток. Очень высокие уровни обнаруживаются в капиллярном ложе легких. Вследствие такого высокого уровня активности АПФ сосудистая система легких считается интегральной частью классической циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы. В отличие от этого, в некоторых тканях, в том числе сердце, активность АПФ относительно низкая, по крайней мере, при условии физиологической нормы.

Локализация и регуляция активности АПФ при сердечных заболеваниях. Сначала было обнаружено, что активация АПФ происходит при перегрузке сердца давлением и его гипертрофии, позже выраженная индукция АПФ была выявлена практически при всех моделях повреждения сердца, включая перегрузку объемом, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. Кроме того, наблюдалась корреляция повышенных уровней АПФ в сердце с возрастом. Считается, что увеличение нагрузки на стенки миокарда является критическим фактором индукции АПФ в сердце, поскольку повышенные уровни фермента обнаруживались исключительно в пораженном желудочке. Интересно, что индукция АПФ не ограничивается только сосудистой системой, поскольку имеет место также участие фибробластов и миоцитов в экспрессии АПФ в пораженном сердце. Роль тканевого АПФ в сердце показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Синтез и эффекты миокардиального тканевого ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — ангиотензина ІІ. АТ1R = рецептор ангиотензина ІІ первого типа; АТ2R = рецептор ангиотензина ІІ второго типа; NE = норадреналин.

Кинетика и механизмы синтеза А ІІ в сердце. Во время одного пассажа через коронарную систему приблизительно 3–10% А І превращается в А ІІ. Однако данные цифры могут отражать только лишь сосудистое превращение. Более точная информация, касающаяся внутрисердечных механизмов, приводящих к образованию А ІІ, была получена в экспериментах с внутрикоронарной инфузией минимальных концентраций меченного радиоизотопом (экзогенного) А І или А ІІ и последующим определением нативного (эндогенного), а также меченных ангиотензинов в интерстициальной жидкости, клетках и коронарном русле. В данных экспериментах было засвидетельствовано, что происходит экстракция ангиотензиногена и ренина из коронарного кровотока. Действительно, концентрации ренина в сердце могут существенно превышать уровни ренина в плазме, что свидетельствует об активном механизме аккумуляции ренина в сердце. Кроме того, оказывается, что возможно и местное образование ангиотензиногена и ренина, по крайней мере при патологических состояниях.

В упомянутых кинетических исследованинях было засвидетельствовано, что более 80% А І, обнаруживаемого в интерстиции сердца, синтезируется местно при помощи ренина (который в основном захватывается из циркуляторного русла); последний расщепляет ангиотензиноген (образующийся как на местном уровне, так и захватываемый из циркуляторного русла). Однако большая часть А ІІ, обнаруживаемого в сердце, синтезируется in situ. Отдельно следует отметить, что превращение А І в А ІІ опосредуется тканевым АПФ, а не ферментом, поступившим из крови. Вследствие этого процесса тканевые уровни А ІІ в несколько раз превышают циркулирующие. Поэтому вполне понятно, что местные уровни активности АПФ отражают концентрации А ІІ в сердце.

Функция АПФ в нормальном сердце и при недостаточности органа. Нормальное развитие сердца не требует функциональной целостности сердечной ренин-ангиотензиновой системы. Таким образом, у генетически измененных мышей без сердечного АПФ не наблюдалось кардиальной патологии. Кроме того, для поддержания нормальной функции сердца нет необходимости в А ІІ. Следовательно, роль сердечной ренин-ангиотензиновой системы отличается от роли почечной ренин-ангиотензиновой системы, которой для нормального развития почки необходим А ІІ.

Однако при недостаточности сердца активация ренин-ангиотензиновой системы может повлечь за собой ряд функциональных изменений. Было засвидетельствовано, что А ІІ стимулирует синтез протеина независимо от нагрузки на интактное сердце, а также в изолированном миоците. А ІІ считается важным фактором, способствующим развитию гипертрофии сердца. Оказывается, что АПФ задействован в данном процессе, поскольку, с одной стороны, активность фермента в гипертрофированном сердце возрастает, а с другой — угнетение данного фермента может обуславливать регрессию гипертрофии левого желудочка, даже если перегрузка давлением или объемом сохраняется. Что более поразительно, угнетение сердечного АПФ ингибитором АПФ с высокой тканевой аффинностью (квинаприл*) предотвращало развитие гипертрофии сердца при его перегрузке объемом более эффективно, чем при использовании ингибитора АПФ (эналаприла) с низкой аффинностью к тканевому АПФ. Кроме того, активность тканевого АПФ задействована в патогенезе структурных изменений коронарных сосудов и миокарда, индуцированных продолжительной блокадой синтеза оксида азота.

* Квинаприл зарегистрирован в Украине компанией Файзер под торговым названием АККУПРО.

А ІІ не только индуцирует гипертрофию сердечных миоцитов, а также гиперплазию сердечных фибробластов. Поэтому активация сердечной ренин-ангиотензиновой системы и, в частности, сердечного АПФ может способствовать развитию фиброза сердца. Было продемонстрировано, что в зонах фиброза миокарда уровни активности АПФ самые высокие в сердце, и фибробласты самостоятельно генерируют А ІІ. С другой стороны, ингибиторы АПФ могут предотвращать аккумуляцию внеклеточных матриксных протеинов и развитие фиброза сердца, даже если сохраняется перегрузка сердца давлением.

Было также засвидетельствовано, что А ІІ индуцирует апоптоз кардиомиоцитов, тогда как сердечные фибробласты довольно резистентны по отношению к эффектам А ІІ относительно гибели клеток. Действительно, индукция сердечного АПФ сопровождается запуском апоптоза в сердце, перегруженном давлением. Опять-таки, применение ингибиторов АПФ предотвращало апоптоз кардиомиоцитов в сердцах, перегруженных давлением.

Активация тканевого АПФ при ремоделировании сердца имеет прямые функциональные последствия. А ІІ обуславливает ухудшение диастолической функции в гипертрофированном сердце. Инфузия ингибиторов АПФ в коронарные артерии изолированных экспериментальных сердец или сердец пациентов с аортальным стенозом приводила к существенному улучшению диастолической функции. Такой ответ даже более выражен в сердцах с ишемическим/реперфузионным повреждением. И наоборот, эффекты А ІІ на систолическую функцию сердца при его недостаточности — минимальны.

Синтез А ІІ на местном уровне может также повышать сосудистый тонус коронарного ложа. У пациентов с дилятационной кардиомиопатией внутрикоронарное введение эналаприлата приводило к ощутимой коронарной вазодилятации, а в случае животной модели кардиомиопатии продолжительное лечение квинаприлом обеспечивало значительный кардиопротективный эффект. Данная информация четко доказывает ведущую функциональную роль сердечной ренин-ангиотензиновой системы как у пациентов с заболеваниями сердца, так и в контролированных экспериментах.

Эффекты ингибиторов АПФ (рамиприла и фозиноприла) при экспериментальном аортальном стенозе изучались в двух исследованиях. В обоих было засвидетельствовано улучшение выживаемости у животных, получавших ингибитор АПФ; таким образом, предполагалось, что угнетение сердечного АПФ имеет прогностическое значение у пациентов с сердечной недостаточностью.

Роль тканевого АПФ в сосудистой системе. Регуляция сосудистого АПФ. АПФ является важнейшим ферментом, контролирующим активацию ангиотензина и деградацию брадикинина. Хотя АПФ сосредоточен в больших количествах в различных тканях, имеются данные, что механизмы регуляции его экспрессии отличаются. В культуре эндотелиальных клеток экспрессия АПФ модулируется стероидами, ионофорами кальция и факторами роста. Таким образом, регуляция эндотелиального АПФ предопределяет сосудистую функцию как в норме, так и при патологии.

Исследования с проведением инфузии А І в артерии предплечья человека или в коронарные артерии засвидетельствовали, что происходит конверсия А І в А ІІ. При лечении ингибитором АПФ данный процесс блокируется. Первичный вазодилятирующий эффект ингибиторов АПФ собственно и является блокадой синтеза А ІІ. Роль брадикинина в эффектах ингибиторов АПФ в настоящее время активно обсуждается. При продолжительном приеме ингибиторы АПФ снижают артериальное давление даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, вследствие чего можно предполагать, что эффект препаратов не зависит от снижения концентрации А ІІ. Брадикинин является мощным вазодилятатором, действующим посредством освобождения простациклина, оксида азота и эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации. Точно определить концентрацию брадикинина в плазме технически сложно; было продемонстрировано, что концентрации данного вещества либо возрастают, либо остаются без измений при лечении ингибиторами АПФ. Недавние исследования Gainer и соавт. свидетельствуют, что сопутствующее назначение антагониста рецепторов брадикинина икатибанта ацетата значительно ослабляет гипотензивный эффект каптоприла. Назначение указанного препарата существенно влияет на активность ренина в плазме в ответ на угнетение АПФ. Упомянутые эффекты подобны у нормотензивных и гипертензивных пациентов. Приведенные данные подтверждают, что брадикинин причастен к кратковременным эффектам ингибирования АПФ на артериальное давление у нормотензивных и гипертензивных пациентов. Можно также предположить, что брадикинин также участвует в кратковременных эффектах угнетения АПФ на ренин-ангиотензиновую систему. Подобные результаты были получены и в отношении эффектов ингибиторов АПФ на эндотелиальную сосудорасширяющую функцию. Исследования Hornig и соавт. засвидетельствовали, что ингибиторы АПФ усиливают зависимую от кровотока, опосредованную через эндотелий вазодилятацию у людей посредством брадикинин-зависимого механизма.

АПФ регулирует и другие важные функции сосудов (рис. 2). Исследования на здоровых добровольцах дополнительно свидетельствуют в поддержку регуляции сосудистого фибринолитического баланса при помощи АПФ.

Рисунок 2. Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и фибринолиз. Угнетение АПФ предотвращает распад брадикинина и синтез ангиотензина ІІ (А ІІ), не нарушая таким образом фибринолитический баланс. А І = ангиотензин І; РАІ-1 = ингибитор активатора плазминогена первого типа.

Патофизиология сосудистого АПФ. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, местного гемостаза и пролиферативных процессов в стенке сосудов (рис. 3). Данные процессы опосредуются через реактивное освобождение вазоактивных субстанций (тромбоксана А2, свободных радикалов, эндотелина, простациклина), среди которых оксид азота, вероятно, играет ведущую роль. Оксид азота (1) расслабляет гладкие мышцы сосудов (опосредованное через циклический гуанозин-монофосфат снижение уровня кальция в цитозоле), обуславливая вазодилятацию; (2) воздействует на коагуляцию посредством угнетения агрегации тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии как для моноцитов, так и нейтрофилов; (3) предотвращает структурные изменения, подавляя рост и миграцию гладкомышечных клеток. Такие регуляторные процессы могут прерываться под влиянием А ІІ.

Рисунок 3. Синтез и эффекты сосудистого тканевого ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — ангиотензина ІІ (А ІІ). FGF = фактор роста фибробластов; IGF = инсулиноподобный фактор роста; IL-6 = интерлейкин-6; МСР-1 = хемоатрактантный протеин-1 моноцитов; РАІ-1 = ингибитор активатора плазминогена первого типа; PDGF = фактор роста, продуцируемый тромбоцитами; TGF-β = трансформирующий фактор роста-β.

Ангиотензин ІІ, образующийся при активации эндотелиального АПФ, снижает биодоступность оксида азота в основном вследствие оксидативного стресса посредством индуцированной А ІІ продукции супероксидных радикалов (О2-), инактивирующих оксид азота, и снижают эндотелий-зависимую вазодилятацию. Данное воздействие не зависит от эффектов АПФ на распад брадикинина и от эндотелий-зависимой вазодилятации в ответ на активацию бета-2-рецепторов.

Существуют доказательства, что экспрессия АПФ возрастает при атеросклерозе и что А ІІ может способствовать прогрессированию заболевания, усиливая оксидативный стресс и ослабляя экспрессию хемоатрактантных молекул и молекул адгезии, что приводит к воспалению. Как мы уже обсуждали, тканевой А ІІ может также иметь пропролиферативный и протромботический эффект (рис. 3). Diet и соавт. сообщили, что тканевой АПФ в атеросклеротических бляшках человека локализируется в зонах скопления воспалительных клеток, особенно макрофагов и микрососудистых эндотелиальных клеток. Аккумуляция АПФ и металлопротеиназы в нестабильных участках бляшек может способствовать повышению местной нагрузки и нестабильности бляшки. Таким образом, аккумуляция АПФ в зонах сосудистых поражений может быть патогенетическим фактором ишемической болезни сердца.

Тканевой АПФ и почки. Важная роль А ІІ в физиологии почек делает данные органы очень уязвимыми к повреждению, обусловленному продукцией А ІІ de novo. Под контролем А ІІ и альдостерона почки поддерживают электролитный баланс в организме. Гомеостаз натрия особенно поддерживается местным воздействием А ІІ как на проксимальные, так и на дистальные канальцы. Фильтрационная функция почек при изменениях системного артериального давления также сохраняется благодаря местному А ІІ, под влиянием которого происходит констрикция афферентных и эфферентных клубочковых артериол. Эфферентные артериолы очень чувствительны к А ІІ, под влиянием которого происходит их вазоконстрикция. Вазоконстрикция эфферентных артериол вместе с индуцированной простагландином вазодилятацией афферентных артериол регулируют внутриклубочковое давление, вследствие чего поддерживется скорость клубочковой фильтрации.

Поскольку А ІІ очень важен для нормальной функции почек, возрастание уровня местного А ІІ часто приводит к патологическим состояниям. Например, при реноваскулярной гипертензии фильтрационная функция ишемизированной почки компенсируется за счет афферентной вазодилятации и эфферентной, индуцированной А ІІ вазоконстрикции. Продукция ренина также значительно возрастает. Такая реакция на первичную патологию приводит к повышению артериального давления, что делает контралатеральную почку “жертвой” последствий системной гипертензии. Ангиотензин ІІ также поддерживает скорость клубочковой фильтрации при хронической почечной недостаточности, независимо от причины поражения почек. Несмотря на такую компенсаторную реакцию, отмечается прогрессирующее снижение функции почек, что приводит к дальнейшему, опосредованному через А ІІ, возрастанию внутриклубочкового артериального давления и, как следствие, продолжающегося повреждения оставшихся нефронов. Индуцированная А ІІ гломерулярная гипертрофия и фиброз почек заключают ответ на первичное повреждение в деструктивный цикл, который в конце концов завершается полной почечной недостаточностью.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ТКАНЕВОГО АПФ

Экспериментальные данные свидетельствуют, что гипертензия может ассоциироваться с повышенной продукцией А ІІ на местном уровне, который, вероятно, играет важную роль в вазоконстрикции и непосредственном поражении тканей. Поэтому антигипертензивная терапия с применением ингибиторов АПФ не только контролирует артериальное давление, прерывая ренин-ангиотензиновый механизм, а также приносит дополнительную пользу, снижая риск, ассоциированный с индуцированными А ІІ патологическими процессами, включая сердечно-сосудистые заболевания и почечную недостаточность. Таким образом, развитие нашего понимания роли тканевого АПФ в патогенезе сердечно-сосудистых и почечных заболеваний завершается терапевтическим применением таких знаний. В данном контексте положительные последствия ингибирования тканевого АПФ могут иметь место независимо от колебаний артериального давления (то есть явной активации ренин-ангиотензиновой системы), поэтому польза угнетения тканевого АПФ может распространяться на более широкий круг пациентов, чем те, которые в настоящий момент получают такое лечение.

ИНГИБИРОВАНИЕ ТКАНЕВОГО АПФ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ, ДИАБЕТЕ И ЗАБОЛЕВАНИИ ПОЧЕК

Значимым этапом эссенциальной гипертензии является нефросклероз, первым клиническим признаком которого является присутствие белка (преимущественно альбумина) в моче. Протеинурия является ключевым предиктором сердечно-сосудистого заболевания у пациентов без диабета, а также при сахарном диабете 2 типа, при прогрессирующем поражении почек на фоне диабета 1 типа и у пациентов с яркими признаками диабетической нефропатии. Было засвидетельствовано, что лечение ингибиторами АПФ уменьшает степень протеинурии у таких пациентов по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

Отсутствие антипротеинуритического эффекта при использовании других антигипертензивных средств, эффективно снижающих артериальное давление, позволяет предполагать, что защита почек при использовании ингибиторов АПФ может быть реализована через независимый от артериального давления механизм. Поддержку данной гипотезы можно получить, анализируя большие клинические исследования и оценивая пациентов групп высокого риска, лечившихся по поводу гипертензии.

Агрессивное антигипертензивное лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа оценивалось в подгрупповом анализе (n = 1148) исследования UKPDS, в котором 758 пациентов (группа жесткого контроля, артериальное давление < 150/85 мм рт. ст.) были рандомизированы на прием ингибитора АПФ или бета-блокатора (каптоприл или атенолол соответственно) как основного лекарственного средства. В целом 390 пациентов получали менее агрессивное лечение (артериальное давление < 180/105 мм рт. ст.) при помощи тех же антигипертензивных препаратов. Данное исследование засвидетельствовало, что среди пациентов, подвергнутых интенсивному лечению, наблюдалось клинически значимое снижение риска смерти или осложнений диабета по сравнению с больными, лечившимися менее интенсивно, независимо от принимаемого препарата. В свете таких данных может ли дальнейшая оценка пациентов высокого риска с умеренным снижением артериального давления обнаружить дополнительные положительные эффекты, свойственные специфическому классу антигипертензивных препаратов?

Исследование CAPPP (The Captopril Prevention Project) было построено таким образом, чтобы сравнить влияние угнетения АПФ и общепринятой терапии (диуретики и бета-блокаторы) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у гипертензивных пациентов. В подгруппе > 700 пациентов из исследования СAPPP наблюдался высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных диабетом. В целом 337 пациентов данной категории были рандомизированы на прием каптоприла и 380 на получение общепринятой терапии. Несмотря на то, что у пациентов, лечившихся общепринятыми средствами, уровень артериального давления был гораздо ниже, чем у больных, получавших каптоприл, традиционное лечение не засвидетельствовало каких-либо дополнительных положительных эффектов у диабетиков. Пациенты, получавшие ингибитор АПФ, достигли 66% снижения риска фатальных и нефатальных ИМ, а также снижения частоты всех сердечных событий и общей смертности. Кроме того, в пределах общей популяции исследования (n = 10 085) частота возникновения диабета была ниже среди пациентов, лечившихся каптоприлом, нежели среди получавших общепринятую терапию.

Доказательства, полученные в исследовании ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes), также свидетельствуют в пользу преимуществ терапии ингибитором АПФ у пациентов группы высокого риска. ABCD представляло собой проспективное, рандомизированное, слепое исследование, в котором сравнивались эффекты умеренного контроля артериального давления (целевое диастолическое артериальное давление 80–89 мм рт. ст.) с интенсивным контролем (целевое диастолическое артериальное давление 75 мм рт. ст.) на частоту и прогрессирование диабетических сосудистых осложнений у гипертензивных пациентов. Также производилась оценка антигипертензивной терапии первой линии при помощи дигидропиридинового антагониста кальция (нисолдипин) или эналаприла. После 67 месяцев лечения в гипертензивной когорте пациентов наблюдалась клинически важная и статистически высоко значимая разность. В группе пациентов, лечившихся ингибитором АПФ, было меньше нефатальных ИМ (р = 0,001), всех случаев ИМ (р = 0,001), а также всех сердечно-сосудистых событий, нежели среди пациентов, получаших антагонист кальция. Такая разность в клинических исходах сохранялась в группе как умеренного, так и интенсивного контроля АД. По этическим соображениям группы плацебо в данном исследовании не было. Поэтому отличия между группой ингибитора АПФ и группой антагониста кальция нельзя однозначно объяснить положительным эффектом угнетения АПФ. Возможно, что антагонисты кальция оказывали отрицательный эффект в данной популяции пациентов. Однако по сравнению с другими исследованиями частота ИМ в группе антагониста кальция не отличается от показателей для других антагонистов кальция, поэтому результаты исследования ABCD можно объяснить защитным эффектом угнетения АПФ, а не отрицательным эффектом антагониста кальция.

Независимые от артериального давления ренопротективные эффекты ингибирования АПФ были четко установлены в двух больших плацебо-контролированных клинических исследованиях. Первое исследование проводилось для определения ренопротективных свойств каптоприла, не зависящих от его влияния на артериальное давление у пациентов с диабетической нефропатией. У всех пациентов был сахарный диабет 1 типа, протеинурия ≥ 500 мг/день и креатинин сыворотки ≥ 187 мкмоль/л. Пациенты, уже получавшие общепринятую антигипертензивную терапию, были рандомизированы на каптоприл (n = 207) или плацебо (n = 202) и за ними проводилось наблюдение на протяжении 4 лет. Удвоение исходной концентрации креатинина в сыворотке — первичная конечная точка исследования — возникла у 43 пациентов, получавших плацебо, и только у 25 пациентов, лечившихся ингибитором АПФ, что свидетельствует о снижении риска на 48%. Риск, ассоциированный с комбинированными вторичными конечными точками (смерть, диализ и трансплантация почки), был снижен на 50%, анализ также засвидетельствовал существенный регресс протеинурии у пациентов, получавших каптоприл, в отличие от пациентов, получавших плацебо (р = 0,001). Во время исследования различий относительно уровня артериального давления между пациентами, рандомизированными на лечение ингибитором АПФ или плацебо, обнаружено не было. Поскольку артериальное давление не различалось между группами гипертензивных пациентов, и 85% пациентов, достигших первичной конечной точки, были гипертензивными, замедление прогрессирования диабетической нефропатии вероятнее всего происходило посредством механизма, не зависящего от снижения артериального давления.

Совсем недавно было обнаружено, что лечение рамиприлом обуславливает вазо­протек­тив­ные и ренопротективные эффекты у диабетиков с наличием в анамнезе сердечно-сосудистого происшествия и по крайней мере одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска. В целом 3577 пациентов были рандомизированы на прием рамиприла (10 мг/день) или плацебо и витамина Е или плацебо. Лечение рамиприлом привело к снижению риска выраженной нефропатии на 24% и риска комбинированной первичной конечной точки (ИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) даже после коррекции по изменениям систолического и диастолического артериального давления на 25%.

Полученные результаты распространяются на пациентов с почечной недостаточностью иной этиологии, не обусловленной диабетической нефропатией. Оценка роли угнетения АПФ в сохранении функции почек у пациентов с умеренной или середней тяжести почечной недостаточностью вследствие различных причин (нефросклероз, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия) производилась на фоне приема беназеприла, ингибитора АПФ, который характеризуется высокой аффинностью к тканевому АПФ. В целом 583 пациента были рандомизированы на лечение ингибитором АПФ (n = 300) или плацебо (n = 283). Почечная недостаточность классифицировалась в зависимости от исходного клиренса креатинина как умеренная или средней тяжести (46–60 или 30–45 мл/мин.). Первичной конечной точкой исследования было двукратное возрастание исходного уровня креатинина или необходимость проведения диализа. Через 3 года первичной конечной точки достигло 57 пациентов, получавших плацебо, и 31 пациент, лечившийся беназеприлом (р < 0,001), что обусловило поразительное снижение риска > 50%. У пациентов с умеренной и средней тяжести почечной недостаточностью наблюдалось снижение риска соответственно 71% и 46%. Ингибитор АПФ наиболее эффективно замедлил прогрессирующее снижение функции почек у пациентов с гломерулонефритами, однако пациенты с поликистозом почек получили наименьшую пользу.

Было обнаружено, что ренопротективный эффект беназеприла развивается независимо от изменений артериального давления.

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТКАНЕВОГО АПФ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Ингибиторы АПФ как терапия первой линии у пациентов с сердечной недостаточностью, асимптомной дисфункцией левого желудочка и у больных, перенесших ИМ, при низкой фракции выброса. Более двух десятилетий опыта засвидетельствовали, что ингибиторы АПФ спасают жизни и снижают частоту госпитализаций пациентов с сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка и перенесших ИМ, с низкой фракцией выброса левого желудочка (таблица 1). Поэтому ингибиторы АПФ в настоящее время рассматриваются как лечение первой линии у таких пациентов. Описанные клинические преимущества подтверждены для различных ингибиторов АПФ, включая каптоприл, эналаприл, зофеноприл, рамиприл и трандолаприл, на основании чего можно предполагать наличие классового эффекта.

Таблица 1.
Итоги клинических исследований ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)

Исследоване CONSENSUS продемонстрировало значимое снижение (на 40%) смертности через 6 месяцев лечения эналаприлом среди больных с тяжелой сердечной недостаточностью в противовес пациентам, получавшим плацебо. Было также обнаружено, что эналаприл снижает смертность у пациентов с менее тяжелой застойной сердечной недостаточностью. В лечебной ветви исследования SOLVD эналаприл обусловил существенное снижение общей смертности на 16% в противовес плацебо у пациентов с фракцией выброса ниже 35% и ІІ и ІІІ функциональным классом по NYHA. Хотя в профилактической ветви исследования SOLVD (были включены асимптоматичные пациенты с фракцией выброса ниже 35%) влияния на смертность обнаружено не было, наблюдалось существенное снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Положительное влияние лечения ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности также подтверждается систематическим обзором рандомизированных исследований ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью. Данный мета-анализ 32 исследований, в который вошли 3870 пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, рандомизированных на лечение ингибитором АПФ, и 3235 пациентов из группы контроля, обнаружил 23% снижение общей смертности и 35% снижение частоты застойной сердечной недостаточности у пациентов, принимавших ингибитор АПФ. Подобное положительное влияние было обнаружено в данном мета-анализе для различных подгрупп пациентов.

Исследования пациентов, недавно перенесших ИМ, при наличии среднего снижения фракции выброса левого желудочка (AIRE, SAVE и TRACE), также свидетельствуют о значительном положительном влиянии на смертность у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ. В исследовании AIRE изучалось лечение рамиприлом у пациентов, перенесших ИМ, при наличии каких-либо признаков сердечной недостаточности вследствие него. Риск смерти уменьшился в группе рамиприла на 27% в противовес плацебо. В аналогичном исследовании SAVE у пациентов, получавших каптоприл, было зафиксировано снижение смертности на 19%. В исследовании TRACE у пациентов, перенесших ИМ, с эхокардиографическими признаками дисфункции левого желудочка и получавших трандолаприл, отмечалось увеличение ожидаемой продолжительности жизни на 27% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В недавнем систематическом обзоре долгосрочного лечения ингибиторами АПФ у больных с сердечной недостаточностью либо дисфункцией левого желудочка были использованы данные 12 763 пациентов, рандомизировано получавших лечение ингибитором АПФ или плацебо в среднем на протяжении 35 месяцев. В трех исследованиях постинфарктных больных, включенных в данный мета-анализ (SAVE, AIRE и TRACE), у пациентов, лечившихся ингибитором АПФ, смертность была ниже на 26%, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности — на 27%, а частота реинфарктов — на 20%. Когда дополнительно к исследованию пациентов, перенесших ИМ, было проанализировано исследование пациентов с хронической сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка, было обнаружено подобное значительное снижение смертности, реинфарктов и частоты развития сердечной недостаточности у пациентов, получавших ингибитор АПФ. Данный положительный эффект появлялся достаточно рано после начала лечения ингибитором АПФ и сохранялся довольно длительно. Кроме того, положительное влияние терапии ингибиторами АПФ не зависело от возраста, пола и предшествующего применения диуретиков, аспирина и бета-блокаторов.

И, в конце концов, результаты двух больших исследований и всесторонний мета-анализ бесспорно установили преимущества лечения ингибиторами АПФ у пациентов с острым ИМ. В исследовании ISIS-4 оценке подверглось практически 60 000 пациентов, рандомизированных на оральный прием мононитрата, внутривенное введение сульфата магния или каптоприла. Только применение каптоприла обусловило существенное снижение смертности. В исследовании GISSI-3 практически 19 000 пациентов были рандомизированы на прием лизиноприла или трансдермальное введение глицерина тринитрата. И опять-таки, только ингибитор АПФ был эффективен, обуславливая снижение смертности на 12%.

Подготовил Владимир Павлюк

(Окончание в следующем номере журнала)