РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЛЕЧЕНИЯ МОКСИФЛОКСАЦИНОМ* ПО СРАВНЕНИЮ СО СТАНДАРТНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИЕЙ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА

Сокращенное изложение

R. Wilson, L. Allegra, G. Huchon et al.
Short-term and Long-term Outcomes of Moxifloxacin Compared to Standard Antibiotic Treatment in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis.
Chest 2004 125(3): 953-964

* Препарат зарегистрирован в Украине под названием АВЕЛОКС.

Резюме

Цель исследования. Сравнение эффективности перорального моксифлоксацина со стандартной антибиотикотерапией при обострении хронического бронхита (ОХБ).

Дизайн исследования. Многоцентровое, международное, двойное слепое исследование с использованием двух параллельных схем лечения.

Пациенты. Амбулаторные пациенты 45 лет и старше со стабильным хроническим бронхитом, анамнезом курения 20 лет и больше, двумя или более обострениями за предшествующий год и ОФВ₁ < 85% прогнозированной величины. Включение пациентов осуществлялось при условии их стабильного состояния; пациенты с обострениями подвергались рандомизации на протяжении 12 месяцев с момента включения в исследование.

Лечение. Рандомизация (с учетом использования кортикостероидов) производилась в группы моксифлоксацина (400 мг один раз в день на протяжении 5 дней) и стандартной терапии (амоксициллин [по 500 мг три раза в день на протяжении 7 дней], кларитромицин [по 500 мг два раза в день на протяжении 7 дней] либо цефуроксима аксетил [по 250 мг два раза в день на протяжении 7 дней]).

Оценка пациентов. Оценка производилась при включении, рандомизации (обострение 1 типа по Антонисен (Anthonisen), на 7–10 день после начала лечения и ежемесячно до следующего ОХБ или до 9 месяцев. Первичным показателем эффективности служил клинический успех (заметное улучшение, отсутствие необходимости в альтернативной антибиотикотерапии) на 7–10 день с момента начала лечения. Вторичными предварительно определенными конечными точками являлись клиническое выздоровление (возвращение к состоянию до обострения), дальнейшее применение антибиотиков, время до следующего ОХБ и бактериологический успех.

Результаты. Моксифлоксацин получали 354 пациента, стандартное лечение — 376 пациентов. На 7–10 день после начала лечения частота клинического успеха была подобной у пациентов группы, в отношении которой планировалось лечение (ITT, intention-to-treat) (95% доверительный интервал (confidence interval, ДИ) от –0,7 до 9,5) и у больных протокольной группы (per-protocol, РР) (95% ДИ от –3,0 до 8,5). Моксифлоксацин засвидетельствовал повышенную частоту клинического выздоровления по сравнению со стандартной терапией как у пациентов ІТТ (95% ДИ от 1,4 до 14,9), так и у больных РР группы (95% ДИ от 0,3 до 15,6). Также моксифлоксацин характеризовался более высокой бактериологической эффективностью у пациентов, подвергавшихся микробиологической оценке (95% ДИ от 0,4 до 22,1). Меньшее число ІТТ пациентов требовало назначения антибиотиков после лечения моксифлоксацином по сравнению со стандартным лечением (р < 0,01). Промежуток времени до последующего обострения был дольше после лечения моксифлоксацином; медиана и среднее время до нового ОХБ у ІТТ пациентов, не требовавших дальнейшего назначения какого-либо антибиотика, равнялись 131,0 дня и 132,8 дня для моксифлоксацина; 103,5 дня и 118,0 дня для стандартного лечения соответственно (р = 0,03). При лечении моксифлоксацином случаев безуспешного лечения, новых обострений и необходимости лечения антибиотиками было меньше при наблюдении на протяжении 5 месяцев (р = 0,03).

Выводы. Моксифлоксацин эквивалентен стандартной терапии относительно клинического успеха, однако показывает лучшую эффективность по сравнению со стандартным лечением относительно клинического выздоровления, бактериологической эрадикации и отдаленных результатов.

Введение

Обострения хронического бронхита (ОХБ) отрицательно влияют на качество жизни больных, а их лечение требует существенных затрат. Согласно данным микробиологических исследований, бактериальные инфекции обнаруживаются у 50–60% пациентов с ОХБ. Недавно была засвидетельствована корреляция между колонизацией дыхательных путей новыми штаммами микроорганизмов и ОХБ, что подтверждает этиологическую роль инфекции в данной патологии. Традиционно таким пациентам назначается эмпирическая антибактериальная терапия, особенно при наличии одышки, обильной или гнойной мокроты. Доказательства того, что бактерии являются причиной обострения, способствующего ухудшению легочных функций, подчеркивают важность адекватной антибиотикотерапии при ОХБ.

Исследования эффективности антибактериальной терапии при ОХБ засвидетельствовали показатель выздоровления до 75%. В то же время возрастание антибиотикорезистентности наиболее распространенных микроорганизмов требует использования новых антибактериальных препаратов широкого спектра. Это заставляет выяснять, являются ли данные новые препараты более эффективными, нежели стандартная терапия первой линии.

Клинические исследования антимикробного лечения ОХБ ограничиваются несколькими факторами. К ним относятся неадекватная информация о состоянии пациента до ОХБ, отсутствие результатов отдаленного наблюдения, а также отсутствие проспективного контроля сопутствующего использования кортикостероидов, способных положительно повлиять на результаты лечения ОХБ, или же отсутствие данных о таких прогностических факторах, как сердечно-легочные заболевания, которые могут оказать отрицательное влияние. Часто при планировании дизайна рандомизированного исследования использовался один, тщательно подобранный антибиотик для сравнения, а популяции исследования иногда включали неоднородных нехарактерных пациентов. В обзорах сосредотачивается внимание на распределении пациентов по категориям риска и более тщательном определении тяжести для рационализации антибиотикотерапии. Современные рекомендации предлагают использовать бета-лактамы и макролиды для лечения ОХБ, однако данные рекомендации не дополняются с учетом современных антибиотиков, включая новые респираторные фторохинолоны.

Фторохинолоновый препарат моксифлоксацин проявляет высокую активность относительно распространенных патогенных микроорганизмов, колонизирующих дыхательных пути, в частности, пенициллинорезистентных пневмококков, вызывающих внегоспитальную пневмонию. Моксифлоксацин быстро проникает в легочную ткань, обеспечивая высокую степень эрадикации распространенных патогенных микроорганизмов — возбудителей инфекций дыхательных путей.

Мы изучали эффективность моксифлоксацина при пероральном приеме в дозе 400 мг один раз в день на протяжении 5 дней по сравнению со стандартной 7-дневной терапией ОХБ (обострение 1 типа по Антонисен) препаратами первой линии. Оригинальность исследования обусловлена такими особенностями:

1) выбор терапии сравнения проводился исследователем из трех вариантов, хотя двойной слепой дизайн способствовал сохранению высокой степени достоверности;

2) изучался статус пациента до обострения болезни, что позволяло сравнивать результаты лечения с исходными данными;

3) при разделении пациентов на группы принималось во внимание использование кортикостероидов;

4) продолжительность наблюдения составляла 9 месяцев, что позволяло проследить за приемом антибактериальных препаратов после проведенного курса лечения и временем до следующего обострения.

Материалы и методы

Исследование было многоцентровым, многонациональным, рандомизированным, с двойным слепым контролем и формированием параллельных групп пациентов с ОХБ. В него включались лица 45 лет и старше в период ремиссии заболевания при условии, что в анамнезе присутствовало курение по крайней мере 20 пачко-лет, два или более задокументированных эпизода ОХБ за последний год и ОФВ₁ < 85% от ожидаемого на момент первичного визита. Основные критерии исключения: непереносимость препаратов, применявшихся в исследовании, беременность и лактация, синдром удлинения интервала QT, тяжелые заболевания печени и почек, заболевания легких, отличные от хронического бронхита, способные повлиять на оценку эффективности изучаемых медикаментов. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех центров до его внедрения, все пациенты дали письменное осознанное согласие.

Рис. 1. Дизайн исследования. В1 — визит первый, В2 — визит второй, В3 — визит третий, В4 — визит четвертый.

Протокол исследования предусматривал 4 визита: при включении в исследование, на момент рандомизации, на 7–10 день после завершения лечения и к концу периода наблюдения, продолжавшегося до повторного обострения болезни или в случае его отсутствия — 9 месяцев. Включенные в исследование пациенты были проинструктированы, что при появлении клинических признаков или симптомов инфекционного ОХБ следует сразу же явиться к своему врачу, взяв с собой свежий образец мокроты в стерильном контейнере. Рандомизация участников осуществлялась не позже, чем спустя 12 месяцев с момента включения в исследование, при условии развития у них ОХБ 1 типа по Антонисен (нарастание одышки, увеличение отделения мокроты, гнойный ее характер, подтвержденный микроскопическим исследованием). Производился также посев материала для идентификации патогенного микроорганизма и исследования на чувствительность к моксифлоксацину и препаратам сравнения.

Перед рандомизацией пациенты разделялись на группы в зависимости от получения ими кортикостероидов: (1) стероиды на момент рандомизации не применялись либо их доза длительно не повышалась; (2) продолжительное (более 2 месяцев) использование ингаляционных кортикостероидов; (3) применение системных кортикостероидов: больной начал принимать такие препараты в момент рандомизации или дозу их при рандомизации пришлось увеличить; (4) комбинация системных и пролонгированных ингаляционных кортикостероидов. Двойным слепым методом пациентам назначался моксифлоксацин (одна таблетка в день по 400 мг на протяжении 5 дней) либо препарат сравнения, который выбирался в середине исследования из трех предложенных: амоксициллин (по 500 мг три раза в день на протяжении 7 дней), кларитромицин (по 500 мг два раза в день на протяжении 7 дней) или цефуроксим-аксетил (по 250 мг два раза в день на протяжении 7 дней). Выбор препарата осуществлялся на основе опыта каждого из центров исследования, информации о местных патогенных возбудителях, чувствительности микробов in vitro и клинической симптоматики. Для обеспечения слепого дизайна все активные препараты находились в капсулах одинакового вида, капсулы плацебо помещались в подобные блистеры, включая капсулы плацебо для приема на 6-й и 7-й дни схемы лечения моксифлоксацином.

К концу периода лечения (на 5–7 день после рандомизации) проводился телефонный опрос пациентов, а через 7–10 дней после завершения терапии они приглашались на обследование, при этом в случае наличия мокроты производилось ее микробиологическое исследование. Долгосрочное наблюдение осуществлялось посредством телефонного опроса раз в месяц в течение максимум 9 месяцев после завершения лечения. Последний визит предпринимался через 9 месяцев после завершения лечения или в случае нового обострения болезни. Оценка первичной эффективности лечения производилась на 7–10 день после его завершения с определением соотношения пациентов с клиническим выздоровлением либо ухудшением согласно таким критериям: клиническое выздоровление (возвращение пациента к состоянию до обострения, отсутствие необходимости лечения дополнительными антибиотиками), клиническое улучшение (неполное возвращение к состоянию до обострения, однако значительное улучшение клинических симптомов и признаков при отсутствии необходимости в лечении альтернативными антибиотиками), клиническая неудача (отсутствие изменений, ухудшение, недостаточное улучшение или возобновление симптомов и признаков инфекции настолько, что необходима альтернативная антибиотикотерапия), невыясненное состояние (клиническое обследование невозможно).

Показатели вторичной клинической эффективности включали частоту дополнительной антибактериальной терапии, время до следующего ОХБ и бактериологическую эффективность лечения. Последняя определялась как эрадикация или вероятная эрадикация на 7–10 день после завершения терапии согласно такими критериям: эрадикация (первичный этиологический возбудитель отсутствует в культуре мокроты), вероятная эрадикация (отсутствие пригодного для посева материала, поскольку клиническое состояние пациента улучшилось настолько, что у него не откашливается мокрота), персистенция (первичный микроорганизм остается в культуре мокроты), вероятная персистенция (отсутствие пригодного для посева материла при условии, что оценкой результата лечения является клиническая неудача), суперинфекция (высеивание новых возбудителей, которые считаются причиной инфекции дыхательных путей, сопровождающейся клиническими симптомами), невыясненное состояние (бактериологическую реакцию на исследуемый препарат нельзя выяснить по какой-либо причине).

Статистический анализ

В популяцию лиц, которых предполагалось лечить (intention-to-treat, ITT), вошли все рандомизированные участники, принявшие хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Протокольная популяция (per-protocol, PP) включала пациентов с подтвержденным инфекционным ОХБ 1 типа по Антонисен, которые не принимали других препаратов, помимо исследуемых, по крайней мере три дня (при отсутствии эффекта от лечения) либо приняли как минимум 80% общей дозы исследуемого препарата с выздоровлением. Микробиологически обследованная популяция охватывала пациентов популяции PP, у которых был обнаружен по крайней мере один патогенный микроорганизм до лечения и у которых было выполнено адекватное микробиологическое исследование после лечения.

Результаты

В исследовании участвовало 1935 пациентов из 103 центров, 733 из них подверглись рандомизации. Популяции рандомизированных и нерандомизированных участников были сравнимы по возрасту, полу и ОФВ₁, однако в рандомизированной популяции средняя продолжительность хронического бронхита и число эпизодов ОХБ за последний год были статистически значимо больше. Выбор лечения в группе сравнения зависел от страны, в которой находилась база исследования, в итоге цефуроксим-аксетил получали 174 пациента, кларитромицин — 114 пациентов и амоксициллин — 88 пациентов. Наиболее весомыми аргументами в выборе препарата сравнения выступали клиническая симптоматика заболевания и известная чувствительность патогенных микроорганизмов в регионе исследования. Все группы лечения были сравнимы по всем показателям как при включении в исследование, так и на момент рандомизации. У 232 пациентов (31,8%) были изолированы в целом 254 микроорганизма при рандомизации. Как показано в таблице 1, самыми частыми возбудителями являлись Haemophilus influenzae (41,8% всех изолятов) и Streprococcus pneumoniae (20,3% всех изолятов). От пациентов с наибольшей степенью обструкции (ОФВ₁<50%) дыхательных путей чаще всего изолировались H. influenzae (45,6% по сравнению с 38,8%), Enterobacteriaceae (15,5% по сравнению с 10,1%) и виды Pseudomonas (7,8% по сравнению с 3,9%). Среди микроорганизмов минимальная ингибирующая концентрация для 90% изолятов (МИК₉₀) достигала от 0,11 до 8 мг/л для моксифлоксацина и 0,25–256 мг/л для антибиотиков сравнения. Учитывая приверженность лечению (комплайенс), 342 пациента (96,6%) и 370 пациентов (98,4%) завершили полный курс лечения моксифлоксацином и антибиотиками сравнения соответственно.

Моксифлоксацин и антибиотики сравнения были эквивалентны относительно клинического успеха (частоты выздоровления плюс улучшения) при обследовании участников на 7–10 дни после завершения лечения. Это было подтверждено также в подгруппах пациентов с бактериологически задокументированным ОХБ. Однако эффект моксифлоксацина преобладал относительно частоты клинического выздоровления на 7–10 день после завершения терапии в популяциях ITT и PP со стабильной разностью между группами, достигавшей 7–8% (таблица 2). При анализе клинической неудачи у пациентов, нуждавшихся в дополнительной антибиотикотерапии, частота безуспешного лечения была существенно ниже в группе моксифлоксацина (27 из 354 пациентов, 7,6%) по сравнению с другими антибиотиками (53 из 376 пациентов, 14,1%) популяции ITT (95% ДИ 2,3–11,6) и популяции PP (24 из 274 пациентов [8,8%], по сравнению с 44 из 298 пациентов [14,8%]; 95% ДИ 0,6–11,1).

Таблица 2. Итоги результатов клинической эффективности на 7-10 день лечения

*Число клинического выздоровления и улучшения.

**Частота клинического успеха составляла для групп амоксициллина, кларитромицина и цефуроксима аксетила 83,0%, 84,2% и 82,2% для ІТТ популяции соответственно; соответствующие данные составляли 81,5%, 87,4% и 83,8% для РР популяции.

В микробиологически исследованной популяции частота бактериологического успеха при применении моксифлоксацина была существенно выше, чем в группе сравнения (табл. 3). Обнаружено три персистирующих микроорганизма в группе моксифлоксацина (Klebsiella pneumoniae [первичная минимальная ингибирующая концентрация (МИК) 0,064 мг/л], Haemophilus parainfluenzae [первичная МИК 0,125 мг/л] и S. pneumoniae [первичная МИК 0,125 мг/л]) и 11 персистирующих микроорганизмов в группе сравнения (Moraxella catarrhalis [первичная МИК цефуроксима 1,0 мг/л], Pseudomonas aeruginosa [все три при применении цефуроксима, МИК 4,0 мг/л и 256 мг/л], H. influenzae [амоксициллин — три штамма: МИК 0,38 мг/л и 0,5 мг/л; кларитромицин, два штамма: МИК 1,5 мг/л и 16 мг/л; цефуроксим, два штамма: МИК 1,0 мг/л и 0,38 мг/л], H. parainfluenzae [амоксициллин, МИК 128 мг/л]). Суперинфекция была обнаружена у троих пациентов группы моксифлоксацина и двоих пациентов группы сравнения. В группе моксифлоксацина при этом были обнаружены S. pneumoniae (МИК 0,064 мг/л), M. catarrhalis (МИК 0,047 мг/л) и P. aeruginosa (МИК 1,5 мг/л). В группе сравнения суперинфекцию вызывали S. pneumoniae (МИК 4,0 мг/л) и K. pneumoniae (МИК 2,0 мг/л), оба микроорганизма были обнаружены у лиц, принимавших цефуроксим.

Таблица 3. Бактериологическая реакция на 7-10 день лечения

*Включая персистенцию с суперинфекцией.

**Enterobacter cloaceae.

***H. influenzae.

****ДИ определялись для разности частот бактериологического успеха.

В группе моксифлоксацина необходимость дополнительной антибактериальной терапии возникала существенно реже в РР популяции, чем в группах сравнения (26 из 274 пациентов [9,5%] по сравнению 45 из 298 пациентов [15,1%], р = 0,045). Для ІТТ популяции данные были аналогичными. Клинического выздоровления в группе моксифлоксацина удавалось достичь существенно чаще (p = 0,03) у пациентов, не принимавших кортикостероидов или которые не изменили дозу системных кортикостероидов при лечении. Клинический успех и частота выздоровления были ниже в обеих группах лечения у пациентов с наибольшей степенью обструкции дыхательных путей. В ІТТ популяции моксифлоксацин приводил к существенному (р<0,03) возрастанию частоты клинического выздоровления у пациентов с ОФВ₁ ≥ 50%) (табл. 4).

Таблица 4. Клинические результаты в зависимости от степени обструкции
дыхательных путей на 7-10 день лечения*

*Данные приведены как N/общее количество (%).

На протяжении периода наблюдения и после исключения пациентов популяции ITT, получавших антибактериальные препараты после завершения курса исследуемого лечения, новое ОХБ было обнаружено у 179 из 324 пациентов группы моксифлоксацина и 176 из 319 пациентов группы сравнения. В данной популяции средний период времени до следующего обострения составлял 131,0 дня (диапазон от 18 до 289 дней) и 103,5 дня (диапазон от 14 до 280 дней) для моксифлоксацина и антибиотиков сравнения соответственно. Средний период времени до следующего ОХБ составлял 132,8 дня и 118,0 дня для моксифлоксацина и антибиотиков сравнения, разность была статистически существенной (р = 0,03). При статистическом совокупном анализе первых неблагоприятных моментов (безуспешное лечение и/или новое ОХБ и/или необходимость дальнейшей антибиотикотерапии) разность была в пользу моксифлоксацина на протяжении 5 месяцев наблюдения. Если же выполнить подобный анализ с разделением соответственно дате последнего обострения, то моксифлоксацин был бы лучше антибиотиков сравнения в подгруппах пациентов с обострением на протяжении периода до 6 месяцев до рандомизации (рис. 2).

Рис. 2. Статистический совокупный анализ времени до первого отрицательного события (без­успеш­ное лечение и/или новое ОХБ и/или необходимость дальнейшей анти­биотико­терапии) в зависи­мости от времени с момента последнего обострения до рандомизации.

Побочные реакции, интерпретируемые как возможно или вероятно связанные с исследуемым препаратом, встречались у одинакового числа пациентов обеих групп. Указанные события были, как правило, легкой или умеренной степени тяжести. В связи с развитием нежелательных эффектов изучаемый препарат пришлось отменить у четверых пациентов в каждой из групп (1,1%). Из 43 серьезных нежелательных событий 19 произошло в группе моксифлоксацина и 24 в другой группе. В 2 случаях серьезные нежелательные события в группе сравнения, считавшиеся связанными с лечением (сепсис и диспноэ), регрессировали. За время исследования умерло 9 пациентов (3 в группе моксифлоксацина, 6 в группе сравнения). Случаев смерти, как-либо связанных с изучаемыми препаратами, не было.

Обсуждение

При анализе клинической эффективности лечения, оценивавшейся через 7–10 дней после завершения терапии, оказалось, что лечение моксифлоксацином на протяжении 5 дней эффективно как минимум настолько, насколько и традиционный семидневный курс антибактериальной терапии. Такие результаты согласуются с данными предшествующих исследований по сравнению моксифлоксацина с различными схемами антибактериальной терапии. Тем не менее данное исследование более достоверно в отношении клинической практики, поскольку его дизайн подробнее отражает реальную ситуацию, одновременно сохраняя высокую степень достоверности. В нашем исследовании такая эквивалентность обеспечивалась рядом факторов: терапия сравнения подбиралась отдельно каждому пациенту из трех хорошо изученных схем первой линии, включавших препараты двух различных групп (бета-лактамные антибиотики и макролиды). Выбор препарата сравнения осуществлялся также на основании опыта медицинской практики в странах, где проводилось исследование. Следовательно, врачу разрешалось учитывать индивидуальные клинические особенности болезни у каждого пациента, региональные и государственные официальные рекомендации, местную эпидемиологию патогенных микроорганизмов, вызывающих ОХБ, и их чувствительность к антибиотикам in vitro, поэтому результаты данного исследования можно интерпретировать с точки зрения глобальной клинической эффективности, а не только эффективности собственно препарата.

Дизайн нашего исследования был разработан для сравнения моксифлоксацина с другими антибиотиками, с формированием двух групп (моксифлоксацин и сравнительная). Соответственно, в исследовании не было создано лучших условий для моксифлоксацина, которые повышали бы его преимущества относительно отдельных препаратов группы сравнения. К тому же такое сравнение вряд ли будет предвзятым, поскольку выбор препарата сравнения в стандартной ситуации в кабинете врача не является рандомизированным, а представляет собой следствие предпочтений врача. Поэтому выводы сделаны только при сравнении моксифлоксацина с группой стандартного лечения, подобранного соответственно индивидуальным потребностям пациента.

По сравнению со стандартной семидневной антибактериальной терапией, клиническое выздоровление (определявшееся как возвращение к состоянию, типичному для обострения болезни) на 7–10 день лечения в группе моксифлоксацина было зафиксировано у значимо большего количества пациентов. Это важно потому, что клиническое выздоровление, требующее полного возврата к состоянию до обострения, имеет значение с учетом собственной удовлетворенности пациента. У больных, принимавших моксифлоксацин, симптоматика ОХБ регрессировала быстрее, а к повседневной активности такие пациенты возвращались раньше, нежели больные, принимавшие макролиды. Достижение клинического выздоровления оказывало положительное влияние и на отдаленные последствия лечения, поскольку достижение только лишь клинического улучшения могло указывать на склонность пациента к рецидивам.

Значимо большая доля пациентов группы моксифлоксацина, у которых была достигнута бактериологическая эрадикация патогенного микроорганизма, соответствовала данным другого исследования, в котором сравнивался моксифлоксацин с кларитромицином при ОХБ. Несмотря на то, что антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae практически не обнаруживалось, эрадикация H. influenzae в группах сравнения была существенно ниже по сравнению с группой моксифлоксацина, что, очевидно, было одним из факторов, обуславливающих меньшую частоту необходимости дальнейшей антибактериальной терапии в группе моксифлоксацина по сравнению с другими группами лечения. Доля пациентов с изолированными патогенами (31,8%) была меньше предполагаемой, особенно с учетом критериев обострения 1 типа по Антонисен и макроскопически гнойного вид мокроты, однако данный показатель находился в диапазоне данных из других исследований ОХБ. Такую ситуацию можно объяснить строгим соблюдением методики исследования мокроты и дополнительной долей 30,0% пациентов, у которых присутствовали возбудители при отсутствии строгих критериев обострения.

Принципиально важное разделение участников исследования по критерию применения кортикостероидов ставило цель избежать дисбаланса между группами лечения и таким образом предотвратить возможное влияние кортикостероидов на результаты сравнения эффективности моксифлоксацина и препаратов сравнения. Исследование не позволяло установить влияние кортикостероидов на лечение, поскольку распределение пациентов в зависимости от использования кортикостероидов не проводилось по принципу рандомизации. Поэтому следует с осторожностью интерпретировать клинический успех при использовании моксифлоксацина и антибиотиков сравнения у пациентов, не получавших кортикостероидов во время актуального эпизода ОХБ или при отсутствии изменения их доз при продолжительном применении. Для этого необходимы дальнейшие исследования. Кортикостероиды при ОХБ могут сами по себе оказывать эффект. С другой стороны, их применение может сигнализировать о более тяжелом течении заболевания с другим клиническим прогнозом. По таким соображениям логичны данные об отсутствии разности в эффективности моксифлоксацина и препаратов сравнения в группе пациентов с крайне тяжелым течением болезни и выраженным обструктивным компонентом, получавших кортикостероиды, а также данные о преимуществах моксифлоксацина в группе пациентов с более легким течением заболевания, не получавших кортикостероидов.

В недавно проведенном исследовании с длительным периодом наблюдения был засвидетельствован ряд преимуществ фторохинолонов по сравнению со стандартной антибактериальной терапией относительно времени до развития следующего эпизода ОХБ. В данном исследовании ОХБ не развивалось у существенно большей доли пациентов группы пятидневного курса гемифлоксацина на протяжении 26 недель наблюдения по сравнению с семидневным курсом кларитромицина. В нашем исследовании период до следующего обострения болезни был значимо дольше в группе моксифлоксацина — приблизительно на 13% и на 27% по среднему времени и медиане времени соответственно. Преимущества моксифлоксацина по сравнению со стандартной антибактериальной терапией в отношении той части пациентов, у которых лечение было эффективным при первом обострении или у которых отмечались дальнейшие обострения, требовавшие антибактериальной терапии, наблюдались на протяжении 5 месяцев после рандомизации. Моксифлоксацин обладал преимуществами перед терапией сравнения также в группе пациентов, у которых имело место обострение на протяжении шести месяцев до рандомизации; у таких пациентов склонность к обострениям была выше. Нежелательные события были в целом легкой и умеренной степени тяжести и встречались одинаково часто в обеих группах. Соответственно описанному профилю безопасности моксифлоксацина большинство нежелательных явлений в данной группе отмечалось со стороны пищеварительной и нервной систем.

Итак, исследование засвидетельствовало, что терапия моксифлоксацином эквивалентна стандартной антибактериальной терапии по первичным критериям исхода лечения, то есть по клинической эффективности при оценке через 7–10 дней после завершения терапии. Преимущества моксифлоксацина были обнаружены относительно показателей ближайшей и долгосрочной эффективности, в частности, необходимости дополнительной анти­бактериаль­ной терапии ОХБ, уровня бактериологической эрадикации и времени до следующего обострения болезни. Все изучаемые схемы терапии характеризовались хорошей безопасностью и переносимостью. Полученные результаты подтверждают высокую эффективность моксифлоксацина при ОХБ.

Сокращенное изложение Федора Юрочко