КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

ПОРІВНЯННЯ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ І ПЕРЕНОСИМОСТІ АМЛОДИПІНУ Й ЕНАЛАПРИЛУ У ХВОРИХ З ЕСЕНЦІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

Скорочений виклад

Piotr Gryglas, від імені групи багатоцентрового дослідження
Polski Archivum Medycyny Wewnetrznej 2001, CV, 2(2), 109-115

Успішна терапія артеріальної гіпертензії (АГ) істотно зменшує ризик загрозливих судинних ускладнень: ІХС, інфаркту міокарда, інсульту і серцевої недостатності. Проте задовільний контроль рівня артеріального тиску (АТ) досягається у незначної частини пацієнтів. За даними проведених у Польщі епідеміологічних досліджень, відсоток пацієнтів з АГ, у яких досягається рівень АТ менше 140/90 мм рт. ст., становить менше 10% від усіх пацієнтів з АГ. Одна з причин такої ситуації — недостатня співпраця хворого і лікаря (піддатливість до лікування). Співпраця хворого залежить від гіпотензивної ефективності застосованих препаратів, а також якості життя у процесі лікування. Вона визначається появою небажаних ефектів препаратів, а також кратністю їх дозування. Застосування ліків з тривалим періодом дії поліпшує співпрацю з хворим та підвищує ефективність гіпотензивної терапії. Препарати з груп антагоністів кальцію та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту рекомендовані для початкової терапії АГ. Ліки з цих груп відрізняються за механізмом зниження АТ, що зумовлює відмінності можливих небажаних ефектів. Вибір гіпотензивного препарату є індивідуалізованим залежно від особливих показів і протипоказів до терапії препаратами певної групи. Але на початку лікування нерідко є можливість вибору серед багатьох гіпотензивних препаратів, які відрізняються за механізмами дії і фармакокінетичними властивостями. Безпосереднє порівняння їх ефективності передбачає оцінку гіпотензивної ефективності, переносимості, впливу на якість життя і частоти небажаних проявів.

Метою дослідження було порівняння гіпотензивної ефективності антагоніста кальцію третього покоління амлодипіну та інгібітору ангіотензин-перетворюючогоферменту еналаприлу в пацієнтів із м’якою та помірною АГ.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідженні взяли участь 176 пацієнтів віком від 19 до 75 років з первинною АГ 1 і 2 ступеня, які раніше не лікувалися або отримували один гіпотензивний засіб. У дослідження не включали вагітних, жінок, які годують груддю, які потенційно могли стати вагітними, хворих із супутньою ІХС, цукровим діабетом, бронхіальною астмою, застійною серцевою недостатністю, нирковою недостатністю, пошкодженням печінки, а також іншими хворобами, які потребують тривалої фармакотерапії, осіб, які зловживають алкоголем, наркоманів або залежних від ліків. У дослідження не включали пацієнтів, які отримували амлодипін або еналаприл у минулому або в яких були наявні протипокази до прийому одного з цих препаратів. Після початку участі в дослідженні пацієнти не отримували інших гіпотензивних засобів, за винятком оцінюваних препаратів.

Усі пацієнти дали письмову згоду на участь у дослідженні, а протокол дослідження був затверджений відповідними етичними комісіями.

Дослідження здійснювалось у 16 центрах у регіонах Варшави, Кракова і Познаня, було проспективним, рандомізованим, подвійним сліпим. Після припинення здійснюваної раніше терапії протягом 2 тижнів пацієнти отримували плацебо, а далі за принципом випадковості отримували амлодипін або еналаприл. На момент рандомізації пацієнти не відрізнялися за статтю, віком, показником маси тіла, а також ступенем підвищення АТ. Терапію починали з 2,5 мг амлодипіну або 5 мг еналаприлу (рис. 1). Протягом наступних 4 тижнів дослідники мали змогу збільшити дозу препарату до досягнення рівня АТ менше 140/90 мм рт. ст. У разі недостатнього контролю рівня АТ дози обох ліків збільшували кожні 2 тижні. Дозу амлодипіну спочатку збільшували до 5 мг, а в разі недостатньої відповіді — до 10 мг. Дозу еналаприлу збільшували спочатку до 10 мг, пізніше — до 20 мг. З моменту досягнення цільового рівня АТ хворі продовжували лікування дібраною дозою досліджуваного препарату. Загалом період активного лікування становив 8 тижнів.

img 1

Рис. 1. Протокол дослідження. Після 2-тижневого періоду прийому плацебо пацієнтів рандомізували у групи амлодипіну або еналаприлу. Лікування починали з 2,5 мг амлодипіну або 5  мг еналаприлу і титрували протягом подальших візитів до досягнення цільового рівня АТ. Зазначена кількість пацієнтів, у яких було досягнуто цільового рівня АТ (<140/90 мм рт. ст.) при певній дозі препарату

Під час дослідження пацієнти отримували амлодипін або еналаприл по одній таблетці зранку. Перед включенням у дослідження, а також під час останнього візиту (через 8 тижнів) зробили загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові (натрій, калій, креатинін, сечовина, фібриноген, амінотрансферази).

Нормальність розподілу досліджуваних параметрів оцінювали за тестом Колмогорова-Смірнова. Результати подавали як (М ± SD), динаміку показників в окремих групах оцінювали за парним t-тестом. Пропорції оцінювали за критерієм χ2. Величину р<0,05 приймали за статистично достовірну.

РЕЗУЛЬТАТИ

Чотирьох пацієнтів виключили з дослідження під час фази прийому плацебо: в одного хворого сталася серйозна небажана подія (нефатальний інфаркт міокарда), двох виключили через нормальні показники АТ (< 140/90 мм рт. ст.), один пацієнт не з’явився на плановий візит. У групі хворих, рандомізованих для терапії амлодипіном, дослідження не закінчили 5 пацієнтів: 3 хворих відмовилися від інформованої згоди на участь у дослідженні, в одного виникли набряки, які зумовили необхідність зміни препарату, а один хворий мав рівень діастолічного АТ понад 110 мм рт. ст. У групі лікування еналаприлом усі хворі закінчили дослідження.

Після закінчення двотижневого періоду прийому плацебо хворі в обох групах не відрізнялися за рівнями АТ (рис. 2). Після початку лікування найменшими дозами ліків (2,5 мг амлодипіну і 5 мг еналаприлу) не спостерігали відмінності систолічного (відповідно 145,06 ± 14,8 і 143,01 ± 15,36 мм рт. ст.) і діастолічного (відповідно 88,55 ± 9,57 і 86,39 ± 9,87 мм рт. ст.) АТ.

img 2

Рис. 2. Рівні АТ після 2 тижнів терапії

Після збільшення дози (5 мг амлодипіну і 10 мг еналаприлу) спостерігали достовірно нижчий рівень систолічного АТ у групі амлодипіну порівняно з еналаприлом: відповідно 140,07 ± 11,75 і 146,63 ± 14,47 мм рт. ст. (р < 0,05). Не спостерігали відмінності рівня діастолічного АТ у досліджених групах: 86,92 ± 9,26 і 87,96 ± 8,73 мм рт. ст. (рис. 3).

img 3

Рис. 3. Рівні АТ після 4 тижнів терапії

Під час останнього візиту рівні систолічного АТ у групах амлодипіну і еналаприлу становили відповідно 133,03 ± 11,26 і 133,43 ± 11,30 мм рт. ст., діастолічного АТ — 81,05 ± 7,85 і 81,67 ± 7,56 мм рт. ст. Відмінності результатів у групах не були статистично достовірними (рис. 4).

img 4

Рис. 4. Рівні АТ після 8 тижнів терапії

Рівні АТ після 8-тижневого активного лікування достовірно зменшились в обох групах дослідження. Рівень систолічного АТ у групі амлодипіну зменшився в середньому на 23,53 мм рт. ст., діастолічного — на 14,9 мм рт. ст. (р < 0,001) порівняно з вихідними показниками. У групі еналаприлу спостерігали зниження систолічного і діастолічного АТ відповідно на 23,32 мм рт. ст. і 13,97 мм рт. ст. (р < 0,001) (рис. 5).

img 5

Рис. 5. Ступінь зниження АТ у хворих, які отримували амлодипін і еналаприл протягом 8 тижнів

Цільових рівнів АТ (< 140/90 мм рт. ст.) досягли 72,4% пацієнтів у групі амлодипіну і 67,4% пацієнтів у групі еналаприлу, ці відсотки достовірно не відрізнялись (рис. 6).

img 6

Рис. 6. Кількість пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ

В обох групах спостерігали появу небажаних ефектів, кількість яких була статистично більшою в групі еналаприлу (загалом 17) порівняно з групою амлодипіну (5) (рис. 7). Сухий кашель спостерігали у 7 хворих, які отримували еналаприл, і не спостерігали в жодного хворого у групі амлодипіну. Під час дослідження не спостерігали істотних змін результатів лабораторних досліджень в обох групах.

img 7

Рис. 7. Кількість пацієнтів, у яких розвинулись побічні ефекти

ОБГОВОРЕННЯ

У більшості хворих з есенціальною АГ виникає потреба в застосуванні медикаментозного лікування. Тактика ведення хворих у цих випадках полягає у призначенні одного або кількох гіпотензивних засобів. Клінічний досвід і численні багатоцентрові дослідження вказують на те, що монотерапія буває успішною у 40–60% пацієнтів. Інші хворі потребують комбінованої терапії.

Переваги монотерапії — простота, краще її сприйняття пацієнтом, що спрощує його співпрацю в процесі лікування. Дедалі ширше застосовуються препарати з пролонгованою дією, які можна призначати один раз на день. Неабияке значення має менша вартість монотерапії, особливо з огляду на хронічний характер захворювання і потребу в багаторічному лікуванні. Застосування медикаментозної терапії залежить не лише від рівня АТ, а й від наявності факторів ризику серцево-судинних захворювань, судинних ускладнень і супутніх захворювань.

Антагоністи кальцію та інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту часто застосовуються в монотерапії АГ, що зумовлено додатковими сприятливими ефектами цих препаратів, зокрема, антиатеросклеротичною дією, а також відсутністю негативних метаболічних ефектів. Результати дослідження свідчать, що у хворих із м’якою та помірною АГ добрий контроль АТ досягається з допомогою амлодипіну або еналаприлу у більш ніж 2/3 пацієнтів. Відчутний гіпотензивний ефект терапії спостерігається вже невдовзі після початку лікування цими препаратами. У більш ніж половини учасників дослідження рівні АТ нижче 140/90 мм рт. ст. були досягнуті вже через 4 тижні на фоні застосування 5 мг амлодипіну або 10 мг еналаприлу. Водночас максимальний ефект обох препаратів досягається пізніше. Можна припускати, що при більшій тривалості дослідження відсоток успішно лікованих пацієнтів міг зрости.

Дані щодо ефективності досліджуваних препаратів відповідають результатам інших досліджень. Зокрема, у дослідженні TOMHS (1993) порівнювали гіпотензивний ефект амлодипіну і чотирьох інших препаратів: ацебутололу, доксазозину, хлорталідону і еналаприлу. Застосування амлодипіну дозволило знизити рівень АТ на 14,1/12,2 мм рт. ст. Ефект еналаприлу був подібним, але застосування амлодипіну характеризувалося найліпшою переносимістю. Через 4 роки після початку спостереження амлодипін продовжували приймати 82,5% пацієнтів, ацебутолол — 77,8%, еналаприл — 68,1%, хлорталідон — 67,5%, доксазозин — 66,1%. В іншому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (Hernandez R. et al., 1996) оцінювали вплив зміни дози амлодипіну й еналаприлу на рівень АТ у хворих з первинною АГ. Ефективність досліджуваних препаратів була подібною, і гіпотензивний ефект утримувався до 48 годин після прийому останньої дози ліків.

При порівнянні гіпотензивної ефективності ліків важливе значення має також їх переносимість хворими. Існує кілька критеріїв оцінки переносимості препарату: частота виникнення небажаних подій, відміни препарату, а також вплив на асоційовану із станом здоров’я якість життя. У здійсненому дослідженні частота відміни лікування з огляду на небажані ефекти була низькою. Лише в одного хворого з групи амлодипіну терапію перервали через появу набряків. Це ускладнення, типове для антагоністів кальцію, виникало лише у 2,3% хворих з групи амлодипіну. Кількість випадків небажаних ефектів була більшою в групі еналаприлу, переважно за рахунок випадків виснажливого кашлю.

ВИСНОВКИ

Виконане дослідження свідчить про подібну гіпотензивну ефективність амлодипіну й еналаприлу в пацієнтів із м’якою і помірною есенціальною гіпертензією. Кількість випадків небажаних подій була меншою в групі амлодипіну.

Підготував Олег Жарінов