ЦОГ-2 СЕЛЕКТИВНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
И ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ КРОВОПОТЕРЯ
ПРИ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ НА ТАЗОБЕДРЕННОМ СУСТАВЕ. РАНДОМИЗИРОВАННОЕ СРАВНЕНИЕ ИНДОМЕТАЦИНА
И МЕЛОКСИКАМА*

* Мелоксикам зарегистрирован в Украине компанией Берингер Ингельхайм под названием МОВАЛИС.

Сокращенное изложение

Weber E. W. G., Slappendel R., Durieux M. E. et al.
COX 2 selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative blood loss in hip surgery.
A randomized comparison of indometacin and meloxicam
European Journal of Anaesthesiology 2003; 20: 963–966.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) применяются в пери­операцион­ном периоде с целью анальгезии и уменьшения отека в зоне хирургического вмешательства. Однако при этом возникает ряд побочных эффектов: уменьшение почечного кровотока, возрастание частоты жалоб со стороны желудка и повышенная кровопотеря во время хирургического вмешательства. Эти нежелательные эффекты возникают вследствие ингибирования физиологического синтеза под влиянием циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1) ряда простаноидов: PGE2 и PGI2, которые имеют цитопротективную функцию, и тромбоксана А2, ответственного за агрегацию тромбоцитов. В то же время считается, что новейшие ЦОГ-2-селективные НСПВП, такие как мелоксикам, оказывают влияние только на воспалительный ответ (отек, боль и лихорадка). Мы предположили, что данную селективность действия можно экстраполировать на клиническую практику и что назначение ЦОГ-2-селективных НСПВП может привести к уменьшению периоперационной кровопотери по сравнению с не­селектив­ными средствами. Для проверки данной гипотезы было проведено рандомизированное исследование, в которое включались пациенты, подвергнутые тотальному протезированию тазобедренного сустава.

В исследование включались пациенты без наличия в анамнезе язвенной болезни, почечной дисфункции или аллергии на какие-либо НСПВП. За 2 недели до начала исследования пациенты должны были прекратить прием НСПВП, в случаях интенсивной боли допускался прием ацетаминофена (парацетамола). Из отобранных 200 пациентов 32 были исключены, поскольку они не прекратили регулярный прием НСПВП в связи с болью. Остальные 168 пациентов были рандомизированы на прием индометацина 50 мг перорально 3 раза в день (82 пациента) либо мелоксикама 15 мг перорально 1 раз в день (86 больных). Данные группы были подобны по возрасту, росту и массе тела, полу, среднему артериальному давлению и частоте сердечных сокращений. Исследование было открытым.

Всем пациентам назначался мидазолам 7,5 мг перорально в качестве премедикации за 1 час до выполнения интратекальной (субарахноидальной) анестезии (20 мг бупивакаина и 0,1 мг морфина), одновременно они получали первую дозу индометацина или мелоксикама. Также вводился внутривенно мидазолам по 1 мг с интервалами не менее 5 минут до достижения адекватной седации. До операции внутривенно капельно было введено 500 мл раствора глюкозы 2,5% / натрия хлорида 0,9%, этот же раствор во время операции вводился со скоростью 250 мл/час, а после операции — 100 мл/час. Для восполнения кровопотери вводился коллоидный раствор гелофузин, максимальная суточная доза которого не превышала 2,5 л.

За сутки до операции пациенты получали 3 мг аценокумарола. Интраоперационная кровопотеря оценивалась медсестрами (не проинформированными о приеме НСПВП) путем измерения объема содержимого контейнеров отсосов, массы марлевых тампонов, использованных для высушивания раны, и количества жидкости, использованной для промывания раны. Измерялся также объем содержимого вакуумной дренажной системы за первые 24 часа после операции.

В послеоперационном периоде все пациенты получали индометацин 50 мг перорально 3 раза в день или мелоксикам 15 мг перорально 1 раз в день. Если боль сохранялась, то внутривенно вводился морфин при помощи системы для контролированной анальгезии, максимальная доза его достигала 30 мг за 4 часа. Боль оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов, где 0 — отсутствие боли, а 10 — самая тяжелая боль. Для каждого пациента оценивался максимальный уровень ВАШ за 24 часа и кумулятивный уровень ВАШ (площадь под кривой — AUC) за 24 часа.

Кровопотеря была существенно выше у пациентов, получавших индометацин, чем в группе больных, получавших мелоксикам (табл. 1). В группе индометацина объем кровопотери во время операции был на 19% больше (p<0,001), чем в группе мелоксикама; за первые 24 часа послеоперационного периода данное отличие составляло 15%, а в целом на 17% больше индометацина, чем мовалиса (p<0,005).

Таблица 1. Интра- и послеоперационная кровопотеря (M ± σ)

*p < 0,01; ** p < 0,05.

Выраженность боли по ВАШ составляла < 3 баллов у всех больных обеих групп. Кумулятивный уровень ВАШ (AUC) составлял 6,1 в группе индометацина и 5,3 (p<0,005) в группе мелоксикама. Статистически на отличалась доза морфина в обеих группах (18 ± 9 мг в группе мелоксикама и 18 ± 7 мг в группе индометацина).

Основной находкой в данном исследовании было то, что прием ЦОГ-2-селективного НСПВП мелоксикама сопровождался меньшей периоперационной кровопотерей, нежели прием неселективного индометацина. Приведенные данные клинической практики согласуются с результатами исследований in vitro. НСПВП широко применяются в ортопедической хирургии, хотя их побочным действием является замедление агрегации тромбоцитов вследствие блокады образования тромбоксана. Синтез ЦОГ-2-селективных НСПВП открыл путь к предотвращению побочных эффектов при сохранении эффективности лечения. Мелоксикам, препарат с благоприятным соотношением влияния ЦОГ-2/ЦОГ-1, в исследованиях in vitro засвидетельствовал незначительное воздействие на агрегацию тромбоцитов. Для клинической практики важно было выяснить, можно ли полученные данные исследований in vitro и экспериментов на животных экстраполировать на клинику и ожидать уменьшения кровопотери. Данное исследование подтвердило гипотезу: кровопотеря была приблизительно на 20% меньшей, чем при приеме неселективного индометацина. Однако еще предстоит выяснить, имеет ли данный эффект клиническое значение и влияет ли на результат лечения в целом, в частности, не будет ли он сопровождаться повышением сердечно-сосудистого риска.

ИССЛЕДОВАНИЯ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮТ О БОЛЬШОМ КОЛИЧЕСТВЕ СЕРДЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙИ СМЕРТЕЙ,
ОБУСЛОВЛЕННЫХ РОФЕКОКСИБОМ

Как сообщает представитель FDA доктор Д. Грехем и его коллеги, через 5 лет после начала продажи в США рофекоксиб (Виокс) может являться причиной от 88 до 140 тысяч случаев осложнений ИБС, и согласно их оценкам до 44% таких случаев имели фатальный исход. Подобные выводы основаны на анализе данных страховой системы “Кайзер Перманент” и опубликованы в онлайн-версии журнала Lancet за 25 января 2005 г. Предварительные данные указанного исследования уже были опубликованы, однако в настоящее время они пересмотрены и уточнены.

Graham et al. провели случайно контролированное исследование когорты 1,4 млн пациентов, принимавших нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) в промежутке времени с января 1999 г. до декабря 2001 г.: 26 748 из них принимали рофекоксиб, 40 405 — целекоксиб, 435 492 — неселективные НСПВП, в т. ч. напроксен, 991 261 — ибупрофен.

В данной когорте было зафиксировано 8143 случаев сердечных осложнений — острого инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти. Среди больных с инфарктом миокарда смертность составила 11%.

В целом прием рофекоксиба был связан с возрастанием риска осложнений ИБС в 1,34 раза, при приеме целекоксиба риск несколько уменьшался. Исследователи отмечают подобный эффект целекоксиба и в других исследованиях, за исключением Adenoma Prevention with Celebrex (APC), где было выявлено повышение такого риска.

Риск острого инфаркта миокарда у больных,
продолжающих прием НСПВП по сравнению с лицами, прекратившими лечение

Для всех лиц, продолжавших принимать рофекоксиб, риск был в 1,59 раза (p = 0,015) выше, чем для группы, продолжавшей прием целекоксиба. Для высоких доз рофекоксиба (≥ 25 мг/сутки) соотношение шансов (СШ) составляло 3,58 (р = 0,016), а для стандартных — 1,47 (р = 0,054).

Риск серьезных осложнений ИБС был также повышен при приеме других НСПВП: СШ по сравнению с группой целекоксиба составляло 1,6 для диклофенака (р = 0,09), 1,3 для индометацина (р = 0,01) и 1,36 для напроксена (р = 0,016), в противовес предшествующим исследованиям, наводившим на мысль о кардиопротективном эффекте напроксена.

Graham et al. пришли к выводу, что данное исследование представило новые доказательства повышения риска серьезных осложнений ИБС при приеме рофекоксиба. Средняя продолжительность приема препарата в стандартных дозах до развития осложнения составляла 113 дней (от 4 до 688 дней).

По оценочным данным, в США за период с 1999 по сентябрь 2004 г. (момент снятия рофекоксиба с продажи) данный препарат принимало 106,7 млн лиц. Относительный риск ИМ при приеме рофекоксиба в высоких дозах составлял 5, а в средних — 2 (по данным исследований VIGOR и APPROVE), частота ИМ в контрольных группах составляла от 7,9 до 12,4 на 1000 человеко-лет (исследование CLASS и TennCare). Исходя из приведенных данных, количество дополнительных случаев осложнений ИБС за время продажи рофекоксиба оценивается как 88–140 тысяч, многие из них были фатальными.

В комментарии Graham et al. было указано, что в дальнейшем, если клинические исследования засвидетельствуют повышение риска серьезных осложнений при приеме нового препарата (как это показало исследование VIGOR в отношении рофекоксиба), необходимо быть гораздо осторожнее, разрешая его неограниченное применение.

В редакционном комментарии журнала Lancet доктор С. Максвелл удивился результатам исследования, опубликованного Shaya et al. в Archive of Internal Medicine (25 января 2005 г.), где не было обнаружено возрастания сердечно-сосудистого риска при приеме ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с НСПВП, отличными от напроксена. Его удивило исключение из исследования напроксена — одного из стандартных препаратов, а кроме того, количество событий в данном обсервационном исследовании является очень малым по сравнению с базой данных Graham et al. По его мнению, данное исследование не может перевесить доказательств возрастания сердечного риска при приеме рофекоксиба.

В итоге С. Максвелл и Д. Вебб подчеркивают, что история с рофекоксибом очень поучительна. Необходимо больше внимания уделять клинической фармакологии и исследованиям механизма действия лекарственных средств. Активная реклама нового препарата убедила многих врачей, однако терапевтические преимущества редко бывают настолько важными, чтобы пренебречь осторожностью. К тому же тяжело понять, почему средство, обеспечивающее всего лишь умеренное снижение гастротоксичности и в отношении которого не были сняты вопросы побочных эффектов и высокой стоимости, приобрело такую широкую популярность.

Сокращенное изложение Игоря Тумака

Материал подготовлен на основании публикации

• Z. Chustecka. Excess heart disease and deaths caused by rofecoxib, study suggests // www.jointandbone.org

При подготовке были использованы следующие источники:

1. D. J. Graham, D. Campen, Rita Hui et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study // Lancet 2005; 365: 475-81
2. S R J Maxwell, D J Webb COX-2 selective inhibitors--important lessons learned // Lancet 2005; 365: 482-83 F. T. Shaya, S. W. Blume, C. M. Blanchette, M. R. Weir, and C. D. Mullins
3. Selective Cyclooxygenase-2 Inhibition and Cardiovascular Effects: An Observational Study of a Medicaid Population // Archives of Internal Medicine, January 24, 2005; 165(2): 181 - 186.