ЦОГ-2 СЕЛЕКТИВНІСТЬ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ І ПЕРІОПЕРАЦІЙНА КРОВОВТРАТА ПРИ ВТРУЧАННЯХ НА КУЛЬШОВОМУ СУГЛОБІ. РАНДОМІЗОВАНЕ ПОРІВНЯННЯ ІНДОМЕТАЦИНУ І МЕЛОКСИКАМУ*


* Мелоксикам зареєстрований в Україні компанією Берінгер Інгельхайм під назвою МОВАЛІС.


Скорочений виклад

Weber E. W. G., Slappendel R., Durieux M. E. et al.
COX 2 selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative blood loss in hip surgery.
A randomized comparison of indometacin and meloxicam
European Journal of Anaesthesiology 2003; 20: 963–966.

Нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП) застосовують у періопераційному періоді з метою анальгезії та зменшення набряку в зоні хірургічного втручання. Однак при цьому виникає низка побічних ефектів: зменшення ниркового кровоплину, збільшення частоти скарг з боку шлунка і збільшення крововтрати під час хірургічного втручання. Ці небажані ефекти виникають внаслідок інгібування фізіологічного синтезу під впливом циклооксигенази 1 (ЦОГ-1) низки простаноїдів: PGE2 та PGI2, які мають цитопротективну функцію, та тромбоксану А2, який відповідає за агрегацію тромбоцитів. Натомість вважають, що новітні ЦОГ-2-селективні НСПЗП, такі як мелоксикам, впливають лише на запальну відповідь (набряк, біль і гарячка). Ми припустили, що цю селективність дії можна екстраполювати на клінічну практику і що призначення ЦОГ-2-селективних НСПЗП може зумовити зменшення періопераційної крововтрати порівняно з неселективними засобами. Для перевірки цієї гіпотези було проведено рандомізоване дослідження, в яке включали пацієнтів, яким проводили тотальне протезування кульшового суглоба.

У дослідження включали пацієнтів, які не мали в анамнезі виразкової хвороби, ниркової дисфункції або алергії на будь-які НСПЗП. За 2 тижні до початку дослідження пацієнти мали припинити прийом НСПЗП, у випадках інтенсивного болю допускався прийом ацетамінофену (парацетамолу). Із дібраних 200 пацієнтів 32 було виключено, оскільки вони не припинили регулярний прийом НСПЗП через біль. Решту 168 пацієнтів було рандомізовано для прийому індометацину 50 мг орально 3 рази на день (82 пацієнти) або мелоксикаму 15 мг орально 1 раз на день (86 хворих). Ці групи були подібними за віком, зростом і вагою тіла, статтю, середнім артеріальним тиском і частотою серцевих скорочень. Дослідження було відкритим.

Усім пацієнтам призначали мідазолам 7,5 мг орально як премедикацію за 1 годину до виконання інтратекальної (субарахноїдальної) анестезії (20 мг бупівакаїну і 0,1 мг морфіну), водночас вони отримували першу дозу індометацину або мелоксикаму. Також вводили внутрішньовенно мідазолам по 1 мг з інтервалами не менш ніж 5 хв. до досягнення адекватної седації. До операції внутрішньовенно крапельно вводили 500 мл розчину глюкози 2,5% / натрію хлориду 0,9%, цей же розчин під час операції вводили у темпі 250 мл/год., а після операції — у темпі 100 мл/год. Для заміщення крововтрати вводили колоїдний розчин Гелофузин, максимальна добова доза якого не перевищувала 2,5 л.

За добу до операції пацієнти отримували 3 мг аценокумаролу. Інтраопераційну крововтрату оцінювали медсестри (які не знали про прийом НСПЗП) шляхом вимірювання об’єму вмісту контейнерів відсмоктувачів, ваги марлевих тампонів, використаних для висушування рани, та кількості рідини, використаної для промивання рани. Вимірювали також об’єм вмісту вакуумної дренажної системи за перші 24 години після операції.

У післяопераційному періоді всі пацієнти отримували індометацин 50 мг орально 3 рази на день або мелоксикам 15 мг орально 1 раз на день. Якщо біль утримувався, то внутрішньовенно вводили морфін за допомогою системи для контрольованої анальгезії, максимальна доза його сягала 30 мг за 4 год. Біль оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) від 0 до 10 балів, де 0 — відсутність болю, а 10 — найважчий біль. Для кожного пацієнта оцінювали максимальний рівень ВАШ за 24 години та кумулятивний рівень ВАШ (площу під кривою — AUC) за 24 години.

Крововтрата була суттєво більшою в пацієнтів, які отримували індометацин, ніж у групи, яка приймала мелоксикам (табл. 1). У групі індометацину об’єм крововтрати під час операції був на 19% більшим (p<0,001), ніж у групі мелоксикаму; за перші 24 год. післяопераційного періоду ця відмінність становила 15%, а в цілому на 17% більше індометацину, чим мовалісу (p<0,005).

Таблиця 1. Інтра- та післяопераційна крововтрата (M ± σ)

Група Мелоксикам Індометацин

Крововтрата під час операції (мл)

524 ± 304**

623 ± 243

Крововтрата за 24 год. після операції (мл)

358 ± 272*

410 ± 340

Загальна крововтрата (мл)

882 ± 479*

1034 ± 486

**p<0,01; *p < 0,05.

Вираженість болю за ВАШ була < 3 балів у всіх хворих обох груп. Кумулятивний рівень ВАШ (AUC) становив 6,1 у групі індометацину та 5,3 у групі мелоксикаму. Подібною була і доза морфіну в обох групах (18 ± 9 мг у групі мелоксикаму і 18 ± 7 мг у групі індометацину).

Основною знахідкою в цьому дослідженні було те, що прийом ЦОГ-2-селективного НСПЗП мелоксикаму супроводжувався меншою періопераційною крововтратою, ніж неселективного індометацину. Ці дані клінічної практики узгоджуються з результатами досліджень in vitro. НСПЗП широко застосовують в ортопедичній хірургії, хоч їх побічною дією є сповільнення агрегації тромбоцитів унаслідок блокування утворення тромбоксану. Синтез ЦОГ-2-селективних НСПЗП відкрив шлях до уникнення побічних ефектів при збереженні ефективності лікування. Мелоксикам, препарат із сприятливим відношенням впливу ЦОГ-2/ЦОГ-1, у дослідженнях in vitro засвідчив незначний вплив на агрегацію тромбоцитів. Для клінічної практики важливим було з’ясувати, чи ці дані досліджень in vitro та експериментів на тваринах можна екстраполювати на клініку й очікувати зменшення крововтрати. Це дослідження підтвердило гіпотезу: крововтрата була приблизно на 20% меншою, ніж при прийомі неселективного індометацину. Однак ще треба з’ясувати, чи цей ефект має клінічне значення і впливає на результат лікування в цілому, зокрема, чи не супроводжуватиметься він збільшенням серцево-судинного ризику.

ДОСЛІДЖЕННЯ ЗАСВІДЧУЮТЬ ВЕЛИКУ КІЛЬКІСТЬ СЕРЦЕВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ І СМЕРТЕЙ, СПРИЧИНЕНИХ РОФЕКОКСИБОМ

Як повідомляють представник FDA доктор Д. Грехем та його колеги, за 5 років після початку продажу у США рофекоксиб (Віокс) може бути причиною від 88 до 140 тисяч випадків ускладнень ІХС, за їх оцінками до 44% цих випадків мали фатальний наслідок. Ці висновки ґрунтуються на аналізі даних страхової системи Кайзер Перманент і опубліковані в онлайн-версії журналу Lancet на 25 січня 2005 р. Попередні дані цього дослідження вже публікувалися, однак нині їх переглянуто і уточнено.

Graham et al. виконали випадково контрольоване дослідження когорти 1,4 млн пацієнтів, які приймали нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП) у проміжку часу з січня 1999 р. до грудня 2001 р.: 26 748 з них приймали рофекоксиб, 40 405 — целекоксиб, 435 492 — неселективні НСПЗП у т. ч. напроксен, 991 261 — ібупрофен.

У даній когорті відзначено 8143 випадки серцевих усклднень — гострого інфаркту міокарда або раптової серцевої смерті. Серед хворих з інфарктом міокарда померло 11%.

Загалом, прийом рофекоксибу мав зв’язок із підвищенням ризику ускладнень ІХС в 1,34 раза, при прийомі целекоксибу ризик дещо зменшувався. Дослідниким відзначають виявлення подбного ефекту целекоксибу і в інших дослідженнях за винятком Adenoma Prevention with Celebrex (APC), де виявлено підвищення такого ризику.

Ризик гострого інфаркту міокарда при триваючому прийомі НСПЗП порівняно з особами, які його припинили

НСПЗП Скориговане відношеня шансів (95% довірчий інтервал) р

Целекоксиб

0,84 (0,67-1,04)

0,12

Ібупрофен

1,06 (0,96-1,17)

0,27

Напроксен

1,14 (1,00-1,30)

0,05

Рофекоксиб (усі дози)

1,34 (0,98-1,82)

0,066

Рофекоксиб <25 мг/добу

1,23 (0,89-1,17)

0,21

Рофекоксиб >25 мг/добу

3,00 (1,09-8,31)

0,03

Інші НСПЗП

1,13 (1,01-1,27)

0,03

Для всіх осіб, які продовджували приймати рофекоксиб, ризик був у 1,59 раза (p = 0,015) вищим, ніж для групи, яка продовжувала приймати целекоксиб. Для високих доз рофекокибу (≥ 25 мг/добу) відношення шансів (ВШ) становило 3,58 (р = 0,016), а для стандартних — 1,47 (р = 0,054).

Ризик серйозних ускладнень ІХС був також підвищеним при прийомі інших НСПЗП: ВШ порівняно з групою целекоксибу становило 1,6 для диклофенаку (р = 0,09), 1,3 для індометацину (р = 0,01) і 1,36 для напроксену (р = 0,016), на противагу попереднім дослідженням, які наводили на думку про кардіопротективний ефект напроксену.

Graham et al. зробили висновок, що це дослідження надало нові докази підвищення ризику серйозних ускладнень ІХС при прийомі рофекокибу. Середня тривалість прийому препарату у стандартних дозах до виникнення ускладення становила 113 днів (від 4 до 688 днів).

За оціночними даними, у США за час з 1999 по вересень 2004 р. (момент зняття рофекоксибу з продажу) цей препарат приймали 106,7 млн осіб. Відносний ризик ІМ при прийомі рофексибу у високих дозах становив 5, а у середніх — 2 (за даними досліджень VIGOR і APPROVE), частота ІМ у контрольних групах становила від 7,9 до 12. 4 на 1000 людино-років (дослідження CLASS і TennCare). Виходячи з цих даних, кількість додаткових випадків ускладнень ІХС за час продажу рофекоксибу оцінюють як 88–140 тисяч, багато з них були фатальними.

У коментарі Graham et al. вказали, що в майбутньому, якщо клінічні дослідження засвідчать підвищений ризик серйозних ускладнень при прийомі нового препарату (як це показало дослідження VIGOR щодо рофекоксибу), необхідно бути багато обережнішим, дозволяючи його необмежене застосування.

У редакцйному коментарі журналу “Lancet” доктор С. Максвелл висловив здивування з результатів дослідження, опублікованого Shaya et al. в “Archive of Internal Medicine” (25 січня 2005 р.), де не було виявлено підвищення серцево-судинного ризику при прийомі інгібіторів ЦОГ-2 порівняно із НСПЗП, відмінними від напроксену. Його здивувало виключення із дослідження напроксену — одного із стандартних препаратів, а крім того, кількість подій у цьому обсерваційному дослідженні є дуже малою, порівняно із базою даних Graham et al. На його думку, це дослідження не може переважити доказів підвищення серцевого ризику при прийомі рофекоксибу.

Насамкінець С. Максвелл і Д. Вебб вказують, що історія з рофекоксибом дуже повчальна, необхідно більше уваги приділяти клінічній фармакології і дослідженням механізму дії ліків. Активна реклама нового засобу переконала багатьох лікарів, однак терапевтичні переваги рідко бувають аж настільки важливими, щоб знехтувати обережністю. Озираючись назад, важко зрозуміти, чому засіб, який забезпечує лише помірне зменшення гастротоксичності, і щодо якого були не зняті притання побічних ефектів та високої вартості набув такого широкого розповсюдження.

Матеріал підготовано на основі публікації

  • Z. Chustecka. Excess heart disease and deaths caused by rofecoxib, study suggests // www.

При підготовці використано:

  1. D. J. Graham, D. Campen, Rita Hui et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study // Lancet 2005; 365: 475-81
  2. S R J Maxwell, D J Webb COX-2 selective inhibitors--important lessons learned // Lancet 2005; 365: 482-83 F. T. Shaya, S. W. Blume, C. M. Blanchette, M. R. Weir, and C. D. Mullins
  3. Selective Cyclooxygenase-2 Inhibition and Cardiovascular Effects: An Observational Study of a Medicaid Population // Archives of Internal Medicine, January 24, 2005; 165(2): 181 - 186.