консервативная терапия и медикаментозная профилактика острого мозгового инсульта
(Обзор)*
- *Окончание. Начало см. в предыдущем номере журнала.
Определение механизма ишемического инсульта. Все инфаркты мозга обычно возникают вследствие трех основных причин: эмболии, тромбоза крупных и мелких сосудов. Определение патофизиологического механизма инсульта (например, кардиоэмболии) не тождественно изучению его специфической этиологии (например, фибрилляции предсердий). Для определения причины инсульта с высокой степенью точности и без чрезмерных затрат следует выяснить возраст и анамнез больного, подробности начала болезни и принять во внимание данные непосредственного физикального обследования пациента. После этого врач должен ответить на вопрос: с какой разновидностью инсульта я столкнулся? Какие специфические причины вероятнее всего связаны с патофизиологическим процессом, лежащим в его основе? Какие вспомогательные методы исследования подтвердят мои клинические наблюдения?
Даже при интенсивной нейродиагностике специфическая причина ишемического инсульта не будет идентифицирована в значительном проценте случаев. Особенно это касается пациентов молодого возраста. В нескольких последних исследованиях на больших группах больных было обнаружено, что частота ишемического инсульта при неизвестной причине составляет от 18% до 40%. Будут ли реагировать такие пациенты на лечение подобно тем, причина болезни которых ясна, остается неизвестным.
Осложнения инсульта
Неврологические осложнения инсульта включают его прогрессирование (25% больных) или рецидив (встречается реже, зависит от механизма развития заболевания). Судороги возникают практически у каждого десятого больного в какой-либо момент после начала инсульта, в частности, это касается САК или паренхиматозного кровоизлияния и массивных поражений коры. Как правило, они хорошо контролируются одним противосудорожным препаратом (фенитоином, иногда клоназепамом). Повышенное ВЧД является самым летальным постинсультным осложнением и может быть прямым следствием гематомы или отека мозга. Последний преимущественно носит цитотоксический характер, симптоматика появляется через 1–4 дня, его признаками являются снижение уровня сознания, асимметрия зрачков, паралич отводящего нерва, отек дисков зрительных нервов и центральные нейрогенные изменения дыхания. Лечение повышенного ВЧД — ограничение приема жидкости, подъем головного конца кровати (на 30 градусов), назначение осмодиуретиков (250 мл 10% раствора глицерина на протяжении 2–3 часов дважды в день или 125 мл 20% раствора маннитола 4 раза в день) и гипервентиляция (2–4 литра кислорода в минуту через носовой катетер). Кортикостероиды не вызывают достоверного уменьшения клинических проявлений, кроме того, повышают риск тромбозов и гипергликемии. Определенная степень когнитивного дефицита или явная деменция может развиться у 33–50% больных после инсульта. Последние данные свидетельствуют, что для коррекции таких нарушений можно с определенным успехом использовать антихолинестеразные препараты (донепезил, ривастигмин, галантамин). Необходимо проводить постоянный психологический мониторинг постинсультных больных, поскольку среди них почти в 60% случаев развивается депрессия, которая вполне поддается медикаментозной и психотерапевтической коррекции. Экстраневрологические осложнения, возникающие после инсульта, чаще всего включают нарушения со стороны сердца (аритмии, инфаркт миокарда [ИМ]), тромбоэмболию легочной артерии, инфекции мочевыводящих путей или легких и желудочно-кишечные кровотечения.
Новые пути лечения
У больных с острой мозговой ишемией, которым не показан внутривенный тромболизис, при наличии соответствующего оборудования и квалифицированного персонала следует рассмотреть целесообразность внутриартериального введения тромболитиков. Проспективные рандомизированные контролируемые исследования роли внутриартериального введения проурокиназы продемонстрировали его положительную роль в группе соответствующих больных с инсультом в бассейне средней мозговой артерии. На основании этого в некоторых центрах внутриартериальное введение тАП было включено в рутинные врачебные протоколы. Безопасность и эффективность сочетания низких доз внутривенного тАП с последующим внутриартериальным его введением в настоящее время исследуются. Другие антитромботические средства для лечения инсульта, изучаемые в настоящее время, — гепарин внутривенно в пределах 12 часов с момента начала болезни, антагонист гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa (абциксимаб) и прямой ингибитор тромбина (аргатробан).
Различные нейропротекторные препараты (ноотропы, антагонисты кальция, натрия, глутамата) уже давно исследуются как изолированно, так и в сочетании с тромболитиками, но, к сожалению, доныне эффект ни одного из них не доказан. Согласно данным доклинических моделей и пилотных исследований, умеренная гипотермия остается хорошим методом нейропротекции при инсульте.
С учетом перспектив следует отметить, что в целом маловероятно, что при лечении острых нарушений мозгового кровообращения только одно какое-либо направление терапии станет “волшебной пулей ” для всех больных, скорее всего в терапии будущего будут применяться комбинированные врачебные подходы, основанные на типе и локализации инсульта, а также на результатах диффузионно-перфузионной МРТ.
Первичная и вторичная профилактика инсульта: общие мероприятия
Первичная профилактика инсульта — это лечение факторов риска в популяции в целом. Именно здесь в последние годы медицина достигла определенного успеха. Вторичная профилактика у лиц с ТИА или инсультом в анамнезе применяется у небольшого числа больных, у которых, однако, имеет место очень высокий риск рецидива. Согласно исследованию Джонсона и сотр., у больных, выписанных из нейрореанимационного отделения с диагнозом ТИА или инсульта, был риск повторной госпитализации в связи с повторным инсультом в 10,5% в последующие 90 дней, причем половина всех этих инсультов произошла в следующие 48 часов. Наличие преходящих нарушений мозгового кровообращения и малый инсульт являются самыми серьезными предвестниками острой цереброваскулярной катастрофы в последующие дни.
Горелик и сотр. ознакомились с доступной литературой о профилактике инсульта и выделили четыре фактора образа жизни (курение, употребление алкоголя, физическая активность и диета) и шесть факторов риска (гипертензия, ИМ, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, гиперлипидемия и бессимптомный стеноз сонной артерии), способствующие развитию данного ургентного состояния в будущем.
Недавно факторы образа жизни изучались в Исследовании здоровья медсестер, по результатам которого у медицинских работников, употреблявших в пищу пять и более раз в неделю рыбу, которая содержала омега-жирные кислоты, риск инсульта был на 52% ниже по сравнению с теми, кто ее не ел. Употребление фруктов, фолиевой кислоты, калия и небольших количеств гомоцистеина также связано со снижением риска цереброваскулярных заболеваний. В одной из статей упоминалось о взаимосвязи между приемом цельного зерна и снижением частоты инсульта. Тем не менее специфические диетические рекомендации для профилактики данной болезни пока не разработаны. В большинстве ранних исследований положительно оценивалась роль физических упражнений в профилактике как сердечно-, так и нейро-сосудистых заболеваний. Согласно результатам вышеупомянутого Исследования здоровья медсестер, они благоприятно воздействуют на снижение частоты инсультов, особенно если используется режим быстрой ходьбы на протяжении 30 минут как минимум 3 раза в неделю. Курение статистически достоверно повышает заболеваемость острой сосудистой патологией головного мозга в 1,5–2 раза. Алкоголь может оказывать защитное влияние на сосуды в плане риска ишемического инсульта у лиц, употребляющих его в умеренных количествах, однако вероятность ВЧК возрастает при употреблении его в любых количествах. Стресс является “ускорителем” инсульта, признанным как больными, так и их семьями. Одно из исследований в Уэльсе подтвердило специфическую связь между степенью жизненных трудностей и частотой летальных инсультов.
Снижение артериального давления
Лечение повышенного кровяного давления в настоящее время является одной из сфер активнейших исследований профилактики инсульта. Гипертензия является самым распространенным фактором риска данной патологии, ею страдает приблизительно 50 млн. американцев. Все эпидемиологические исследования безоговорочно подтвердили зависимость между повышенным давлением и инсультом. Мета-анализ результатов исследований различных аспектов гипотензивной терапии засвидетельствовал, что среднее снижение артериального давления на 5–6 мм рт. ст. сопряжено с 42% уменьшением частоты инсульта. Исследование “Программа систолической гипертензии у лиц пожилого возраста” (SHEP) продемонстрировало 37% снижение риска ишемического инсульта у лиц старшего возраста, леченных одним из трех гипотензивных препаратов. Два недавних исследования наводят на мысль, что особенно эффективными в данном аспекте могут быть ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), сравнительные же исследования свидетельствуют о том же относительно блокатора рецепторов ангиотензина II (АII) лозартана. В исследовании НОРЕ среди больных группы высокого риска старше 55 лет ингибитор АПФ рамиприл в целом снижал частоту инсульта, ИМ и других сосудистых заболеваний на 22% по сравнению с плацебо, частота же инсульта уменьшилась на 32%. В исследовании LIFE по изучению первичной профилактики острых мозговых катастроф у пациентов группы высокого риска профилактика инсульта при помощи блокатора рецепторов AII лосартана оказалась более эффективной, нежели при использовании бета-адреноблокатора атенолола.
Вторичная профилактика инсульта у больных с указанием на данную патологию или ТИА в анамнезе изучалась в исследовании PROGRESS. В нем 6105 пациентов были рандомизированы на активное лечение ингибитором АПФ периндоприлом с диуретиком индапамидом и без него по сравнению с плацебо. При использовании активного лечения отмечалось 28% снижение ишемических инсультов по сравнению с плацебо, а также ИМ и ВЧК. Среднее снижение артериального давления составляло 9/4 мм рт. ст., однако улучшение почувствовали больные как с повышенным, так и с нормальным давлением. С другой стороны, в подгруппе больных, получавших только периндоприл, давление снизилось только на 5/3 мм рт. ст., у данной категории пациентов не было зафиксировано статистически значимого снижения частоты инсультов, тогда как в группе комбинированного лечения снижение артериального давления составляло 12/5 мм рт. ст. и наблюдалось выраженное уменьшение частоты цереброваскулярных катастроф.
На основании результатов упомянутых исследований мы можем сделать вывод, что гипотензивная терапия помогает предотвращать инсульты. “Нейропротекторный” эффект ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов AII остается недоказанным. Исследование LIFE наводит на мысль, что последние эффективнее бета-адреноблокаторов с точки зрения профилактики инсульта, а PROGRESS — что в данных целях комбинация ингибитора АПФ и диуретика эффективнее изолированного приема ингибитора АПФ. Поэтому, вероятно, всем инсультным пациентам следует назначать гипотензивную терапию (ингибитор АПФ или блокатор рецепторов AII с диуретиком), за исключением случаев абсолютных противопоказаний (гипотензия и др.).
Роль липидоснижающей терапии в профилактике инсульта
Холестерин как фактор риска инсульта долгое время игнорировался, поскольку корреляция между гиперлипидемией и острыми сосудистыми заболеваниями головного мозга не является настолько тесной, как в случае с ИМ. Например, в Фремингемcком исследовании большинство взаимосвязей между гиперлипидемией и инсультом исчезло после устранения “трех больших” ассоциаций — гипертензии, сахарного диабета и сердечных заболеваний. Анализ, проведенный во время исследования MRFIT, засвидетельствовал, что уровень холестерина сыворотки при инсульте повышался главным образом за счет холестерина липропротеинов низкой плотности (ЛПНП). Влияние средств, снижающих уровень холестерина, на профилактику инсультов у здорового населения остается недоказанным; в исследовании в Западной Шотландии сообщалось о 10% снижении частоты данной патологии, однако небольшое количество пациентов не позволяет выполнить статистически достоверные расчеты и сделать обоснованные выводы.
В отличие от таких малозначимых корреляций исследование влияния статинов у больных с ишемической болезнью сердца засвидетельствовало выраженный превентивный эффект относительно инсультов. В первом таком исследовании (Скандинавском исследовании 4S) специальное изучение цереброваскулярных заболеваний не планировалось, однако после предварительного анализа данных обнаружилось 30% снижение частоты ТИА и инсульта при использовании симвастатина. Повторный пересчет дал результат 28%. Аналогичные данные были получены в исследовании CARE при участии пациентов с ИМ и нормальными уровнями липидов плазмы, однако назначение правастатина обеспечило подобный профилактический эффект относительно инсультов. Администрация пищевых продуктов и лекарств США (FDA) признала профилактику цереброваскулярных заболеваний показанием к применению обоих препаратов — как симвастатина, так и правастатина. Одно из последних исследований LIPID продемонстрировало 19% снижение частоты инсульта при использовании правастатина.
Отсутствуют четкие показания для применения статинов у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе, при отсутствии признаков ишемической болезни сердца или заболеваний периферических сосудов. Еще не завершено исследование SPARCL, разработанное для определения профилактического действия аторвастатина у больных с ТИА и ишемическим инсультом, но без вовлечения в патологический процесс экстраневральных сосудов.
Необходимость использования препаратов статинового ряда для профилактики острых цереброваскулярных расстройств основана не только на их липидоснижающих свойствах. Исследования указывают на “плейотропные” влияния данных лекарств, включая стабилизацию атеросклеротических бляшек, снижение уровня маркеров воспаления и свободнорадикального окисления, а также антитромбоцитарное действие.
Недавно руководство Национальной образовательной программы по холестерина (НОПХ) США в третий раз издало рекомендации относительно липидоснижающей терапии. В данном руководстве наличие диабета признано эквивалентом риска ишемической болезни сердца или заболеваний периферических сосудов в плане необходимости снижения уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. Симптомная ишемическая болезнь сердца также является показанием, но только единственным, связанным с инсультом, в текущих рекомендациях. У больных с наличием двух и более факторов риска целью является снижение данного показателя до 3,4 ммоль/л и ниже; среди вышеупомянутых факторов — возраст старше 45 лет у мужчин и 55 лет у женщин, гипертензия, курение, указание в семейном анамнезе на начало ишемической болезни сердца в молодом возрасте и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП < 1,0 ммоль/л).
Снижение уровня холестерина, очевидно, должно стать элементом программы профилактики инсульта. Для больных с ишемической болезнью сердца или заболеваниями периферических сосудов агрессивное лечение является оправданным. Исследование SPARCL должно обеспечить более подробную информацию о положительной роли терапии статинами у больных с ТИА или инсультом, но без признаков экстраневрологической сосудистой патологии.
Антитромбоцитарная терапия
Эффективность антитромботических препаратов в первичной профилактике инсульта не выяснена, за исключением антикоагулянтов у больных с кардиальными причинами эмболического инсульта (фибрилляцией предсердий, ИМ с пристеночным тромбом, клапанными протезами и застойной сердечной недостаточностью с низким выбросом). Аспирин предотвращает ИМ у здоровых лиц среднего возраста, это подтверждено британскими и американскими исследованиями, но ни одно из них не обеспечило очевидных доказательств его эффективности в профилактике инсульта.
Оптимальные результаты вторичной профилактики инсульта касаются антитромбоцитарной терапии. Несколько больших рандомизированных исследований подтвердили необходимость применения аспирина для профилактики острых нарушений мозгового кровообращения. В Канадском исследовании 1978 года было зафиксировано практически 50% снижение частоты инсультов и смертности среди мужчин с ТИА, лечившихся аспирином в дозе 1300 мг/день; у женщин аналогичных явлений не наблюдалось. Это было одно из первых “основанных на доказательствах” исследований в неврологии. Дискуссия относительно оптимальной дозы аспирина продолжается и по сей день. Невысокие дозы (80 мг/сутки и даже меньше) обоснованы необходимостью сохранения простациклиновой системы сосудистой стенки; поскольку тромбоциты не имеют ядер, их способность синтезировать тромбоксан А2 будет необратимо блокироваться ацетилсалициловой кислотой. В Британском исследовании не было обнаружено разницы в эффективности между дозами аспирина 325 и 1300 мг/сутки, но оба режима оказались эффективнее плацебо в профилактике смерти от инсульта, ИМ и заболеваний периферических сосудов одновременно. Шведское исследование SALT подтвердило подобный эффект при использовании 75 мг аспирина по сравнению с плацебо. В Голландском исследовании ТИА прогноз у больных, принимавших 30 и 270 мг ацетилсалициловой кислоты, был одинаковым. В Исследовании после каротидной эндартерэктомии частота смерти в результате инсульта, ИМ и заболеваний периферических сосудов у больных, принимавших аспирин в дозе 81 или 325 мг/сутки, была ниже по сравнению с пациентами, получавшими 650 или 1300 мг/сутки на протяжении 3 месяцев после проведения данной операции. Источником информации об антитромбоцитарной терапии являются публикации групп “Antiplatelet Trialists” и “Antithrombotic Trialists”, задокументировавших положительный эффект аспирина во многих исследованиях на уровне 20–25% снижения риска сосудистых заболеваний и настаивающих на режимах невысоких доз — 75–150 мг/сутки. Текущие директивы FDA для профилактики инсульта рекомендуют аспирин в дозах 50–325 мг/сутки.
Применение тиклопидина — тиенопиридинового вещества, блокирующего опосредствованную аденозин-дифосфатом агрегацию тромбоцитов, засвидетельствовало выраженные преимущества при использовании средней дозы 250 мг два раза в день. В сравнительном Исследовании тиклопидина и аспирина при инсульте (TASS), в котором участвовали пациенты с ТИА и легкими цереброваскулярными эпизодами, тиклопидин снижал частоту инсульта по сравнению с аспирином на 21% за 3 года. Однако от него во многих случаях отказывались в связи с токсическим влиянием (кожная сыпь, диарея, иногда нейтропения). Клопидогрель (Плавикс), тиенопиридин, по структуре подобный тиклопидину, характеризуется лучшим профилем побочных эффектов и аналогичными свойствами при исследованиях in vitro (средняя доза — 75 мг/день). В исследовании CAPRIE участвовало более 19 000 больных инсультом, ИМ или заболеваниями периферических сосудов, было зафиксировано умеренное (на 26%) снижение относительного риска при использовании клопидогреля по сравнению с аспирином. Следовательно, клопидогрель несколько эффективнее ацетилсалициловой кислоты, хотя в настоящих схемах лечения данные препараты обычно используются в комбинации. В исследовании CURE у больных с острым коронарным синдромом плавикс продемонстрировал более выраженный эффект в сочетании с аспирином, хотя при этом возрос риск геморрагических осложнений. В настоящее время нет доказательств, касающихся комбинированного использования аспирина и клопидогреля при инсульте; исследование MATCH, в котором сравнивается сочетание клопидогреля с аспирином и изолированное использование клопидогреля при вторичной профилактике инсульта, еще не завершено. Самый последний из одобренных антитромбоцитарных препаратов для перорального приема — комбинация дипиридамола медленного высвобождения с аспирином. В Европейском исследовании профилактики инсульта II при использовании аспирина в сочетании с дипиридамолом (Агренокс 25/200 мг дважды в день) инсульты возникали на 19% реже, чем при изолированном приеме аспирина, и на 37% реже, чем на фоне плацебо.
Варфарин все еще применяется для профилактики инсульта, иногда эмпирически, у больных, не реагирующих на антитромбоцитарные препараты. Сравнительное Исследование варфарина и аспирина при рецидиве инсульта не засвидетельствовало различий между данными препаратами в плане вторичной профилактики инсульта у больных, перенесших ишемический инсульт без признаков значимого каротидного стеноза или сердечных причин эмболии. После этого, вероятно, рутинное использование варфарина у больных с неэмболическим инсультом ограничится. Больные с расслоением сонной артерии, тромбозом венозных синусов, стенозом внутричерепных сосудов, низкой фракцией сердечного выброса и состоянием гиперкоагуляции могут получать определенную пользу от его использования, хотя в больших исследованиях такие относительно редкие нарушения редко принимаются во внимание. Преимущества варфарина адекватно проверены лишь для первичной и вторичной профилактики инсульта при фибрилляции предсердий.
Приведенные выше данные, касающиеся антитромбоцитарной терапии, не позволяют нам рекомендовать только один препарат для вторичной профилактики инсульта. Для этого широко цитируемые директивы Американской коллегии торакальных врачей рекомендуют в качестве средств первого выбора такие препараты, как аспирин, равноценно как и клопидогрель или агренокс. В них есть утверждение, что комбинация аспирин/дипиридамол “может быть” более эффективной, нежели только аспирин, при подобном профиле побочных эффектов. Применение комбинации аспирина и клопидогреля с целью профилактики инсульта будет оставаться недоказанным до тех пор, пока не будут опубликованы результаты исследования MATCH.
Послесловие
Недавно были опубликованы подробные результаты исследования гипотензивной и липидоснижающей терапии в профилактике острых сердечных эпизодов (ALLHAT). В нем сравнивались эффекты блокатора кальциевых каналов амлодипина, ингибитора АПФ лизиноприла и альфа-адреноблокатора доксазозина по сравнению с тиазидовым диуретиком хлорталидоном в профилактике острых сердечных эпизодов и инсульта в группе 33 357 пациентов старше 55 лет с гипертензией и при наличии как минимум одного фактора риска сосудистых заболеваний. Группа, получавшая хлорталидон, не отличалась от других, однако в ней была обнаружена тенденция к снижению частоты инсульта по сравнению с группой лизиноприла. Объяснить это пока еще невозможно, но диуретик действительно снижал артериальное давление больше, чем ингибитор АПФ. Станут ли различные ингибиторы АПФ, в частности, обладающие большей тканевой проницаемостью, например, рамиприл или периндоприл, эффективнее хлорталидона, остается неизвестным. Разработчики исследования рекомендуют хлорталидон как препарат первой линии в лечении гипертензии.
Литература
- Cavendish JJ, Cramer SC, Graham GD. Role of antiplatelet therapy in cardiovascular disease II: Ischemic stroke. Curr Med Res Opin. 2004 Nov;20(11):1845-9.
- Fulgham JR, Inghall TJ, Cloft HJ, Wijdicks EF, Flemming KD. Management of acute ischemic stroke. Mayo Clin Proc. 2004 Nov;79(11):1459-69.
- Warburton E. Stroke management. Clin Evid. 2004 Dec;(12):236-52.
- Williams J. Advances in prevention and treatment of stroke and TIA. Nurs Times. 2005 Apr 5-11;101(14):30-2.
