РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Различия временного интервала для профилактики коронарных событий и инсультов при использовании аторвастатина* в исследовании ASCOT-LLA
Сокращенное изложение
- *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.
Обсервационные исследования засвидетельствовали наличие тесной взаимосвязи между повышенными уровнями холестерина сыворотки и частотой осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) и прогнозом для пациентов. Несмотря на то, что причиной ишемического инсульта является собственно тот же атеросклеротический процесс, взаимосвязь между холестерином сыворотки и инсультом является не столь четкой, она обнаруживалась в одних исследованиях, однако не была зафиксирована в других. Полное влияние экспозиции к высоким уровням холестерина сыворотки, которая преимущественно является следствием употребления в пищу насыщенных жиров, на частоту осложнений ИБС становится очевидным лишь спустя многие годы.
И наоборот, когда холестерин сыворотки снижается с помощью диеты и/или других немедикаментозных методов, сопутствующее снижение частоты ишемических событий можно наблюдать спустя 4-5 лет. Внедрение в медицинскую практику класса ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) (статинов) положило начало новой эре в лечении дислипидемии и в первичной и вторичной профилактике сердечных и сердечно-сосудистых событий. Результаты масштабных многоцентровых интервенционных исследований постоянно свидетельствуют о снижении частоты осложнений ИБС на фоне терапии статинами. Во многих, однако не всех исследованиях уменьшение частоты осложнений ИБС сопровождалось снижением частоты инсультов. Однако, по сравнению с данными обсервационных исследований, снижение частоты осложнений ИБС во время терапии статинами проявлялось значительно раньше, чем предполагалось. Действительно, снижение частоты ишемических событий в некоторых исследованиях становилось очевидным уже в первый год активного лечения и раньше. Наряду с данными экспериментальных исследований такие наблюдения позволяют предполагать, что определенный позитивный эффект, ассоциирующийся со статинами, может не зависеть от их способности снижать уровни липидов.
Кроме того, было много спекуляций по поводу того, существуют ли отличия между отдельными статинами относительно их нелипидоснижающих свойств и, соответственно, потенциальных отличий между ними в степени и скорости наступления положительного эффекта при профилактике ИБС и других сердечно-сосудистых событий. В данном контексте мы выполнили апостериорный анализ результатов исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) с целью определить время снижения сердечно-сосудистого риска.
Апостериорный анализ исследования ASCOT-LLA
Были опубликованы основные результаты исследования ASCOT-LLA*. Если вкратце, то 10 305 амбулаторных пациентов с хорошо контролируемой гипертензией и ≥ 3 дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска были рандомизированы на прием плацебо или 10 мг аторвастатина в день. Первичной конечной точкой был нефатальный ИМ или фатальные осложнения ИБС. Исходный уровень общего холестерина крови указанных пациентов составлял =<6,5 ммоль/л. Исследование было приостановлено преждевременно после среднего периода 3,3 года, поскольку связанные с ИБС события при лечении аторвастатином уменьшились на 36% по сравнению с плацебо (р = 0,0005). Кроме того, снижение частоты осложнений ИБС сопровождалось уменьшением частоты инсультов на 27% (р = 0,02).
Анализ подтвердил, что для связанных с ИБС осложнений кривые Каплана-Мейера для аторвастатина и плацебо разошлись слишком рано после начала лечения (рис. 1). Подобные, однако менее выраженные отличия наблюдались в отношении инсульта (рис. 2).
Временной промежуток для снижения частоты событий, связанных с ИБС
Относительное снижение риска связанных с ИБС осложнений было максимальным в первые несколько месяцев лечения аторвастатином и после этого стабилизировалось (рис. 3). Очевидно, что уже через 30 дней лечения после рандомизации наблюдалась тенденция положительного эффекта аторвастатина (1 событие в противовес 6, р = 0,058). Статистически значимые преимущества аторвастатина были выявлены через 90 дней (7 событий в противовес 21, р = 0,008), 180 дней (19 событий в противовес 36, р = 0,020), 1 год (34 события в противовес 61, р = 0,005) и 2 года (60 событий в противовес 96, р = 0,003).
Временной промежуток для снижения частоты инсульта
В противовес выявленному раннему положительному эффекту аторвастатина относительно снижения связанных с ИБС событий для инсульта не было выявлено подобной тенденции (рис. 2). Относительное снижение риска инсульта было постоянным на протяжении всего исследования (рис. 4). Статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо были очевидны через 2 года лечения (56 событий в противовес 78, р = 0,05) и на момент прекращения исследования (89 событий в противовес 121, р = 0,02).
Механизмы, лежащие в основе раннего снижения риска связанных с ИБС осложнений
Данные, полученные в исследовании ASCOT-LLA, не позволяют выявить механизмы, лежащие в основе раннего снижения риска связанных с ИБС осложнений. Однако маловероятно, что такие положительные эффекты связаны лишь с быстрым снижением содержания липидов в бляшках, находящихся в коронарном русле. Более вероятно, что здесь играют роль так называемые плейотропные эффекты статинов, некоторые из них могут не зависеть от способности снижать холестерин липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). К таким эффектам относится ранняя стабилизация нестабильных бляшек и улучшение эндотелиальной функции, что, вероятно, связано с индукцией синтазы оксида азота вместе с уменьшением оксидативного стресса, а также подавления ингибитора активатора плазминогена. О противовоспалительных эффектах аторвастатина свидетельствует снижение С-реактивного протеина.
Учитывая небольшое количество ранних событий в исследовании ASCOT-LLA, следует соблюдать осторожность относительно выводов о временном промежутке возникновения защиты против инсульта и связанных с ИБС осложнений. Любые отличия в ранней защите против инсульта и связанных с ИБС событий можно объяснить таким образом: хотя атеросклероз лежит в основе патогенеза большинства инсультов, однако различные механизмы, включая атеротромбоз, эмболы из сонных артерий и эндомиокардиальных тромбов, а также внутримозговое кровоизлияние, вносящее свой вклад в общее количество инсультов, могут не настолько критически зависеть от снижения холестерина ЛПНП или от некоторых плейотропных механизмов статинов. Тем не менее данные исследования ASCOT-LLA позволяют предполагать, что эффекты статинов на коронарное русло и церебральные сосуды различаются, что обуславливает необходимость проведения последующих исследований.
Наблюдения, полученные в других исследованиях
Важно отметить, что находки, полученные в других исследованиях, свидетельствуют о раннем положительном эффекте терапии статинами. Исследование CARDS было прекращено преждевременно, что опять-таки засвидетельствовало раннюю пользу лечения. Целью исследования CARDS при участии около 3000 пациентов с сахарным диабетом 2 типа являлась оценка эффективности липидоснижающей терапии аторвастатином (10 мг) как первичной профилактики ИБС у пациентов без данного заболевания в анамнезе. Первичная конечная точка, представляющая собой время до возникновения острых коронарных событий, инсульта или коронарной реваскуляризации, была достигнута, и исследование прекратилось на 2 года раньше запланированного срока. Лечение аторвастатином популяции высокого риска уменьшило частоту острых осложнений ИБС на 36%, инсульта — на 48%, частоту коронарной реваскуляризации — на 31% и смертность — на 27%.
Исследование WOSCOPS (West Scotland Coronary Prevention Study) было исследованием первичной профилактики, которое также засвидетельствовало раннее расхождение кривых лечения статином и плацебо. В данном исследовании 6595 мужчин с гиперхолестеринемией средней степени были рандомизированы на долгосрочное лечение плацебо или правастатином в дозе 40 мг. Первичной конечной точкой был фатальный и нефатальный ИМ, сердечно-сосудистая смерть по другой причине либо первое АКШ или ЧТКА. Кривая выживаемости для пациентов, достигших конечной точки, засвидетельствовала ранний защитный эффект для правастатина по сравнению с плацебо. Однако начало появления отличий между группами относительно возникновения конечной точки не появилось так рано, как в исследованиях аторвастатина. Снижение сердечно-сосудистого риска в исследовании WOSCOPS не зависело от снижения уровней холестерина ЛПНП, из чего также следует, что положительный эффект правастатина в этой популяции не был обусловлен только холестериноснижающими свойствами статина.
Находки, полученные в исследовании пациентов высокого риска, также доказывают раннее снижение риска осложнений ИБС. В исследовании PROVE-IT 4162 пациента, госпитализированные по поводу острого коронарного синдрома, были рандомизированы на 2-летнее лечение статином низкой интенсивности (правастатин 40 мг) или высокой интенсивности (аторвастатин 80 мг). Первичная конечная точка была совокупной точкой событий, включая смерть по любой причине, нефатальный ИМ, повторную госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, инсульта и коронарной реваскуляризации. Через 2 года лечения частота возникновения совокупной конечной точки составила 26,3% для лечения низкой интенсивности (правастатин 40 мг) и 22,4% для лечения высокой интенсивности (аторвастатин 80 мг) (р = 0,005). Статистически значимая разность между группами лечения обнаружилась через 6 месяцев. Данное исследование, в котором непосредственно сравнивалось два статина, засвидетельствовало, что более выраженное снижение холестерина ЛПНП ассоциировалось с существенно большим снижением риска осложнений ИБС. Хотя это могло быть следствием большей мощности одного статина по сравнению с другим относительно снижения Х-ЛПНП, способствовать таким отличиям могли и различные плейотропные свойства статинов.
Вывод
Описанный в данной статье анализ обеспечивает дополнительные доказательства того, что снижение риска осложнений ИБС может быть результатом раннего положительного влияния лечения статинами. Такое снижение риска нельзя предусмотреть экстраполяцией из обсервационных исследований, и такие находки должны стимулировать последующие исследования базисных механизмов такого положительного эффекта, находящегося на молекулярном и тканевом уровнях.
