РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Стратегія раннього інтенсивного призначення симвастатину* на противагу відтермінованій консервативній методиці в пацієнтів з гострими коронарними синдромами Фаза Z дослідження “A to Z”
Скорочений виклад
Засвідчено, що тривала терапія статинами знижує ризик смерті, інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту в пацієнтів із встановленою ішемічною хворобою серця (ІХС), навіть коли рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ) не є підвищеними. У більшості епохальних клінічних досліджень, у яких оцінювали статини для вторинної профілактики, залучали пацієнтів, які були стабільними принаймні кілька місяців після гострого коронарного синдрому (ГКС). Недавно у двох рандомізованих клінічних дослідженнях оцінювали раннє призначення терапії статином після ГКС і засвідчили раннє зниження частоти серйозних серцево-судинних подій.
У фазі Z дослідження “A to Z” оцінювали стратегію раннього призначення інтенсивного лікування симвастатином у пацієнтів з ГКС порівняно з відтермінованою, менш інтенсивною стратегією призначення цього препарату.
Методи
Дослідження “A to Z” є міжнародним дослідженням, яке складається з двох фаз. Фаза А була відкритим дослідженням, в якому порівнювали еноксапарин з нефракціонованим гепарином у пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, яких лікували тирофібаном і аспірином. Результати фази А були опубліковані.
Фаза Z є подвійним сліпим дослідженням, в якому порівнювали два режими призначення статину в пацієнтів з ГКС. Залучали пацієнтів віком від 21 до 80 років, які мали ГКС без елевації сегмента ST або інфаркт міокарда (ІМ) з елевацією сегмента ST, якщо рівень загального холестерину в них був < 6,48 ммоль/л.
Рандомізація і спостереження в динаміці
Пацієнтів рандомізували на стратегію раннього інтенсивного призначення статину (40 мг/день симвастатину протягом 30 днів і після цього 80 мг/день симвастатину до кінця дослідження) або на менш агресивну стратегію (плацебо протягом 4-х місяців і після цього 20 мг/день симвастатину до кінця дослідження).
Клінічні і лабораторні дослідження (рівні ліпідів, визначення С-реактивного протеїну високочутливою методикою, печінкові тести, рівень креатинкінази) виконували на момент рандомізації, на 1-й, 4-й, 8-й місяці і після цього через кожні 4 місяці. За пацієнтами стежили максимум 24 місяці.
Кінцеві точки
Первинною кінцевою точкою ефективності була комбінована точка серцево-судинної смерті, нефатального ІМ, повторної госпіталізації з приводу ГКС та інсульту. Вторинними кінцевими точками були індивідуальні компоненти первинної кінцевої точки, реваскуляризація з приводу задокументованої стенокардії, смертність від усіх причин, застійна серцева недостатність, яка вперше виникла, та повторна госпіталізація з приводу серцево-судинних причин.
Первинними клінічними показниками безпеки були підвищення рівнів АСТ або АЛТ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН) або міопатія (визначали як рівень креатинкінази більш ніж у 10 разів від ВМН з асоційованими м’язовими симптомами). Рабдоміоліз визначали як рівень креатинкінази понад 10 000 Од/л з м’язовими симптомами або без них.
Результати
Між груднем 1999 і січнем 2003 року в дослідження залучили 4497 пацієнтів (322 центри 41 країни). Середній час від початку симптомів до рандомізації у фазі Z становив 3,7 дня. Вихідні характеристики між обома групами лікування були подібні. Пацієнти отримували лікування відповідно до рекомендацій, а саме, їм часто призначали інгібітори АПФ, бета-блокатори і аспірин, застосування цих препаратів було подібним між обома групами. 1958 пацієнтам (44%) з метою лікування індексного ГКС перед рандомізацією виконали черезшкірне коронарне втручання. Передчасно припинили лікування 711 пацієнтів (32%) з групи плацебо плюс 20 мг симвастатину і 765 пацієнтів (34%) у групі самого симвастатину (40 мг/день і після цього 80 мг/день). Медіана періоду спостереження в динаміці становила 721 день.
Зміни параметрів ліпідів
У групі плацебо плюс симвастатин медіана рівнів Х-ЛПНГ зросла на 11% протягом 4 місяців прийому плацебо з 2,87 ммоль/л до 3,21 ммоль/л, а після цього знизилась до 1,99 ммоль/л через 8 місяців після ініціації 20 мг симвастатину (зміна на 31% від вихідного рівня). У групі лише симвастатину медіана рівня Х-ЛПНГ знизилась на 39% до 1,76 ммоль/л протягом першого місяця лікування 40 мг симвастатину, а після цього знизилась ще на 6% (до 1,61 ммоль/л) через 4 місяці після збільшення дози до 80 мг/день. Зміни ліпідів і С-реактивного протеїну подано в таблиці 1. Рівень С-реактивного протеїну був еквівалентним на момент рандомізації і через 1 місяць, але після цього став суттєво нижчим у групі інтенсивного лікування симвастатином.
Таблиця 1. Показники аналізів крові
Вихідний | Час від рандомізації, місяці | ||||
---|---|---|---|---|---|
1 | 2 | 3 | 4 | ||
Загальний холестерин, мг/дл |
|||||
Плацебо + 20 мг/д симвастатину |
184 (165-206) |
198 (176-223) |
202 (180-227) |
152 (134-172) |
157 (138-176) |
Симвастатин (40/80 мг/д) |
185 (163-205) |
138 (119-157) |
132 (116-153) |
135 (118-155) |
138 (122-158) |
Показник Р |
<0,001 |
<0,001 |
<0,001 |
<0,001 |
|
Холестерин ЛПНГ, мг/дл |
|||||
Плацебо + 20 мг/д симвастатину |
111 (95-131) |
122 (104-143) |
124 (106-147) |
77 (64-95) |
81 (66-96) |
Симвастатин (40/80 мг/д) |
112 (94-130) |
68 (54-84) |
62 (48-77) |
63 (50-79) |
66 (54-82) |
Показник Р |
<0,001 |
<0,001 |
<0,001 |
<0,001 |
|
Холестерин ЛПВГ, мг/дл |
|||||
Плацебо + 20 мг/д симвастатину |
39 (33-46) |
39 (33-46) |
41 (35-48) |
43 (37-51) |
44 (38-53) |
Симвастатин (40/80 мг/д) |
39 (33-45) |
40 (34-48) |
43 (36-50) |
43 (37-51) |
44 (38-52) |
Показник Р |
<0,001 |
<0,001 |
0,87 |
0,31 |
|
Тригліцериди, мг/дл |
|||||
Плацебо + 20 мг/д симвастатину |
149 (116-199) |
156 (114-219) |
154 (110-215) |
125 (90-183) |
128 (93-178) |
Симвастатин (40/80 мг/д) |
149 (115-199) |
123 (94-172) |
118 (88-162) |
118 (87-165) |
116 (88-157) |
Показник Р |
<0,001 |
<0,001 |
<0,001 |
<0,001 |
|
С-реактивний протеїн, мг/л |
|||||
Плацебо + 20 мг/д симвастатину |
20,4 (8,2-47,0) |
2,5 (1,3-5,6) |
2,3 (1.1-4,5) |
1,8 (0,9-3,9) |
НВ |
Симвастатин (40/80 мг/д) |
20,1 (7,7-43,4) |
2,4 (1,1-5,4) |
1.7 (0,9-3,7) |
1,5 (0,8-3,2) |
НВ |
Показник Р |
0,70 |
<0,001 |
<0,001 |
НВ |
|
Х-ЛПНГ — холестерин ліпопротеїнів низької густини; Х-ЛПВГ — холестерин ліпопротеїнів високої густини; НВ – не визначали. Щоб перевести Х-ЛПНГ, Х-ЛПВГ і загальний холестерин у ммоль/л, помножте на 0,0259, а тригліцериди – помножте на 0,0113. |
Показники ефективності
Первинна кінцева точка серцево-судинної смерті, ІМ, повторної госпіталізації з приводу ГКС й інсульту виникла у 343 пацієнтів (16,7%) у групі плацебо плюс симвастатин порівняно з 309 пацієнтами (14,4%) у групі лише симвастатину (співвідношення ризику 0,89; 95% ДІ 0,76–1,04; р = 0,14) (рис. 1). Клінічні наслідки для обраних вторинних кінцевих точок подано в таблиці 2. Серцево-судинна смерть виникла у 109 пацієнтів (5,4%) у групі плацебо плюс симвастатин порівняно з 83 пацієнтами (4,1%) у групі лише симвастатину (СР 0,75; 95% ДІ 0,57–1,00; р = 0,05; кількість пацієнтів, яких треба пролікувати, щоб запобігти одній СС смерті, дорівнює 77). Не було виявлено суттєвих відмінностей між групами лікування стосовно таких вторинних кінцевих точок, як ІМ, повторна госпіталізація з приводу ГКС, реваскуляризація з приводу задокументованої ішемії або інсульт. Частота нових випадків застійної серцевої недостатності була знижена з 5,0% у групі плацебо плюс симвастатин до 3,7% у групі лише симвастатину (СР 0,72; 95% ДІ 0,53–0,98; р = 0,04; кількість пацієнтів, яких треба пролікувати, щоб запобігти одному новому епізоду ЗСН, дорівнює 77) (таблиця 2).
Рис. 1. Оцінка частоти виникнення первинної кінцевої точки.
Таблиця 2. Вторинні і третинні кінцеві точки
Кількість (показники Каплана-Мейєра) учасників |
СР (95% ДІ) |
Показник Р | ||
---|---|---|---|---|
Плацебо + 20 мг/д симвастатину (n = 2232) | Симвастатин (40/80 мг/д) (n = 2265) | |||
Смертність від усіх причин |
130 (6,7) |
104 (5,5) |
0,79 (0,61-1,02) |
0,08 |
Серцево-судинна смерть |
109 (5,4) |
83 (4,1) |
0,75 (0,57-1,00) |
0,05 |
Інфаркт міокарда |
155 (7,4) |
151 (7,1) |
0,96 (0,77-1,21) |
0,74 |
Повторні госпіталізації з приводу ГКС |
102 (5,0) |
103 (4,9) |
0,99 (0,76-1,31) |
0,97 |
Інсульт |
35 (1,8) |
28 (1,3) |
0,79 (0,48-1,30) |
0,36 |
Коронарна реваскуляризація з приводу задокументованої стенокардії |
124 (6,2) |
119 (5,9) |
0,93 (0,73-1,20) |
0,60 |
Застійна серцева недостатність |
98 (5,00 |
72 (3,7) |
0,72 (0,53-0,98) |
0,04 |
ГКС – гострий коронарний синдром; ДІ – довірчий інтервал; СР – співвідношення ризику. |
В апостеріорному аналізі не було виявлено відмінностей між групами лікування стосовно первинної кінцевої точки протягом перших 4-х місяців після рандомізації. Однак з 4-го місяця і до кінця дослідження первинна кінцева точка була знижена з 9,3% у групі плацебо плюс симвастатин до 6,8% у групі лише симвастатину (СР 0,75; 95% ДІ 0,60–0,95; р = 0,02) (рис. 2).
Рис. 2. Оцінка співвідношення ризику для первинної кінцевої точки в межах перших 4-х місяців після рандомізації та між 4 і 24 місяцями.
Не було виявлено більшого відносного впливу лікування серед пацієнтів, які мали вищі вихідні рівні Х-ЛПНГ (рис. 3).
Рис. 3. Оцінка співвідношення ризику для первинної кінцевої точки у наперед визначених підгрупах.
Безпека і переносимість
Відсоток пацієнтів, у яких виявили підвищення рівнів АСТ і АЛТ більше ніж у три рази від ВМН, становив 0,4% у групі плацебо плюс симвастатин і 0,9% у групі лише симвастатину (р = 0,05).
Коментар
Серед пацієнтів з ГКС, стан яких було стабілізовано сучасним лікуванням згідно з рекомендаціями, рання ініціація інтенсивного режиму симвастатину зумовила тенденцію зниження частоти первинної сукупної точки смерті, ІМ, повторних госпіталізацій з приводу ГКС й інсульту, коли порівнювали з відтермінованою ініціацією менш інтенсивного режиму симвастатину. Однак дослідження не досягло наперед визначеної первинної кінцевої точки, й 11-відсоткове відносне (2,3% абсолютне) зниження частоти первинної кінцевої точки при інтенсивному режимі призначення симвастатину не було статистично значущим. Хоча не було виявлено відмінностей між групами лікування стосовно таких вторинних кінцевих точок, як ІМ і повторна госпіталізація з приводу ГКС, ранній інтенсивний режим призначення статину асоціювався із зниженням серцево-судинної смертності на 25% (абсолютне зниження 1,3%; р = 0,05) і застійної серцевої недостатності на 28% (абсолютне зниження 1,3%; р = 0,04). Ці знахідки якісно відповідають результатам досліджень PROVE IT-TIMI 22 і REVERSAL, в яких було засвідчено поліпшення клінічних наслідків і сповільнення прогресування атеросклерозу при більш інтенсивному режимі призначення статину (80 мг/день аторвастатину) порівняно з менш інтенсивним режимом (40 мг/день правастатину).
Відсутність статистичної значущості стосовно первинної кінцевої точки у групі інтенсивного лікування симвастатином у дослідженні “A to Z” можна пояснити кількома факторами. По-перше, клінічна користь наставала повільніше і мала меншу абсолютну величину, ніж очікували. По-друге, дослідження мало меншу статистичну потужність, ніж планували, внаслідок меншої за очікувану кількість кінцевих точок і вищої за очікувану частоту припинення лікування. Частота припинення прийому препарату 33% у цьому дослідженні є вищою, ніж у попередніх дослідженнях вторинної профілактики, але подібною до частоти, яку виявили у дослідженні PROVE IT, у яке також залучали пацієнтів з ГКС; термін спостереження становив 2 роки. Це вказує на проблему підтримання піддатливості до лікування навіть при тому виді лікування, яке добре переноситься, якщо воно розпочате під час гострої фази захворювання.
Інтенсивність терапії статином у пацієнтів з ГКС
Існують певні обмеження при безпосередньому порівнянні різних клінічних досліджень, проте величина клінічної користі, виявлена в дослідженні “A to Z”, є меншою за ту, що була виявлена в дослідженні PROVE IT-TIMI 22. Це може бути пов’язано з більшим ступенем зниження Х-ЛПНГ у групі стандартного лікування в дослідженні “A to Z” порівняно з дослідженням PROVE IT. Хоча рівні Х-ЛПНГ, досягнуті при агресивному лікуванні статином, були подібні у двох дослідженнях, медіана рівня Х-ЛПНГ у групі стандартного лікування дослідження “A to Z” була 1,99 ммоль/л порівняно з 2,46 ммоль/л у групі стандартного лікування дослідження PROVE IT, де застосовували 40 мг правастатину. Тому з 4-го по 24-й місяці дослідження “A to Z” медіана відмінності в рівнях Х-ЛПНГ між групами лікування становила 0,36 ммоль/л порівняно з 0,85 ммоль/л у дослідженні PROVE IT. Такою відмінністю можна частково пояснити менше відносне зниження первинної кінцевої точки на 11% у дослідженні “A to Z” порівняно з 16% у дослідженні PROVE IT. Аналіз клінічних досліджень свідчить про прямий пропорційний зв’язок між величиною зниження рівня Х-ЛПНГ і зниженням ризику ускладнень ІХС.
Важливість часу призначення статинів при ГКС
До недавнього часу інформація стосовно часу призначення статинів після ГКС була обмежена обсерваційними дослідженнями і апостеріорними аналізами клінічних досліджень, виконаних з іншою метою. Включно з дослідженням “A to Z” у трьох дослідженнях оцінили ранню ініціацію статинів після ГКС. У дослідженні MIRACL повідомили про 16% зниження частоти смерті і нефатальних серйозних серцевих подій через 4 місяці після ГКС у пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину порівняно з плацебо (р = 0,05). У дослідженні MIRACL не було виявлено ранніх відмінностей стосовно смертності чи ІМ, але повторні госпіталізації з приводу рецидивуючої ішемії були суттєво знижені – ця знахідка суперечить дослідженню “A to Z”, в якому не виявили ефекту агресивного лікування статином на кінцеву точку повторної госпіталізації з приводу ГКС. На противагу дослідженню MIRACL у дослідження PROVE IT включали групу активного порівняння (40 мг правастатину), пацієнтів з гострими ІМ і ГКС без елевації сегмента ST, а також пацієнтів, яким виконували черезшкірне коронарне втручання. Суттєвий позитивний вплив стосовно первинної кінцевої точки смерті, ІМ і реваскуляризацій на користь високої дози аторвастатину був очевидним у дослідженні PROVE ІТ у межах перших 6 місяців лікування і було виявлено сильну позитивну тенденцію на 30-й день.
У дослідженні “A to Z” не відбулось раннього розходження кривих частоти подій між групами лікування, незважаючи на суттєві відмінності рівнів Х-ЛПНГ. Однак частота первинної кінцевої точки була суттєво нижчою у групі агресивного лікування симвастатином між 4 і 24 місяцями. На противагу дослідженню MIRACL у фазі А дослідження “A to Z” було обов’язковим призначення інгібіторів глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів IІb/IIIa і більше 50% пацієнтів отримали ранню інвазивну стратегію лікування. Такі методи лікування могли конкурувати з лікуванням статинами щодо зниження частоти ранніх нефатальних повторних ішемічних подій.
Відмінності між дослідженням “A to Z” і дослідженням PROVE IT стосовно часу залучення пацієнтів у дослідження і типу призначеного лікування в дослідницьких центрах також могли сприяти відмінностям у частоті ранніх подій між цими двома дослідженнями. У дослідженні PROVE IT пацієнтів залучали в середньому через 7 днів після виникнення ГКС (в основному центри США), тому 69% пацієнтам була виконана процедура реваскуляризації з метою лікування ГКС до проведення рандомізації. Нестабільна бляшка і гострий тромботичний процес були стабілізовані до залучення в дослідження PROVE IT, чим можна пояснити надзвичайно низьку серцево-судинну смертність (<1,5% через 2 роки) в обох групах цього дослідження. На противагу цьому в дослідження “A to Z” пацієнтів залучали на 3-4 дні раніше, вони мали вищий ризик ускладнень і їм набагато рідше виконували інвазивні черезшкірні процедури перед рандомізацією. Це могло бути причиною того, що у фазу Z дослідження “A to Z” потрапило більше пацієнтів з триваючим активним тромботичним процесом, який був відносно менш чутливим до терапії статином.
На противагу дослідженню PROVE IT концентрації С-реактивного протеїну в дослідженні “A to Z” не відрізнялись між групами лікування на 30-й день, незважаючи на суттєві відмінності у рівнях Х-ЛПНГ. Відсутність супутнього протизапального ефекту також могла частково сприяти відтермінуванню лікувального ефекту, що ми спостерігали. Пацієнтам у дослідженні “A to Z” призначали дозу симвастатину 80 мг лише через 1 місяць. Цілком імовірно, що більш інтенсивну терапію треба призначати відразу після початку ГКС у період найбільшої клінічної нестабільності, щоб скоріше досягти клінічного ефекту.
Вплив рівнів Х-ЛПНГ
Жодної відмінності в ефекті лікування не виявлено в різних підгрупах, які визначали за рівнями Х-ЛПНГ. Ці дані збігаються з даними дослідження HPS, в якому також не виявлено зв’язку між вихідними рівнями Х-ЛПНГ і зниженням серйозних серцево-судинних подій при застосуванні 40 мг симвастатину.
Безпека і переносимість
Частота зростання рівнів АСТ і АЛТ була низькою в обох групах лікування. Пов’язані з м’язами побічні ефекти траплялася нечасто. Міопатія виникла у 9 пацієнтів (0,4%), які отримували 80 мг симвастатину, включаючи 3 пацієнтів з рабдоміолізом. Така частота побічних ефектів відповідає довготривалій безпеці такої дози симвастатину в пацієнтів з гіперхолестеринемією. Не було випадків міопатії в пацієнтів, які отримували 20 або 40 мг симвастатину, що також відповідає загальній безпеці цих доз при довготривалому спостереженні. Клініцисти повинні усвідомлювати, що доза симвастатину 80 мг супроводжується вищим ризиком міопатії, ніж нижчі дози цього препарату, тому за такими пацієнтами треба пильно стежити.
Висновки
Традиційним підходом до зниження ліпідів у пацієнтів, які перенесли ГКС, було запровадження дієти і ініціація статину в низькій дозі, після чого дозу поступово збільшували з метою досягнення цільових рівнів Х-ЛПНГ. Дані, отримані в дослідженні “A to Z”, а також у дослідженнях PROVE IT і MIRACL, підтримують стратегію агресивного зниження Х-ЛПНГ після гострого коронарного синдрому з метою запобігання смерті або серйозним серцево-судинним ускладненням. Статини треба призначати відразу після ГКС, причому у високих дозах, і ці дози треба знижувати або відміняти препарат, якщо з’являються серйозні побічні ефекти, такі як міопатія або суттєве порушення функції печінки.
- *Компанія “КРКА” зареєструвала симвастатин в Україні під назвою ВАЗИЛІП.