Уровни С-реактивного протеина
и результаты лечения статинами

Сокращенное изложение

P. M. Ridker, C. P. Cannon, D. Morrow et al.
N Engl J Med 2005;352:20-8

Лечение статинами уменьшает риск сердечно-сосудистых событий посредством снижения уровней холестерина плазмы, и практические рекомендации для пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания подчеркивают важность достижения целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Однако нами было засвидетельствовано, что лечение статином приносит более ощутимую клиническую пользу, когда уровни биомаркера воспаления С-реактивного протеина (СРП) повышены, так как данные препараты снижают содержание СРП, причем механизм такого снижения не зависит от снижения уровней холестерина. Описанные находки наряду с основными лабораторными доказательствами обусловили появление гипотезы, что помимо своей мощной способности снижать уровни липидов статины могут также обладать противовоспалительными свойствами, важными в плане прогноза и лечения. Если это так, тогда уровни СРП, достигнутые в результате лечения статином, могут быть также клинически значимы, как и уровни Х-ЛПНП, достигаемые при лечении статином.

Данный вопрос проспективно исследовался среди 3745 пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), которые были рандомизированно распределены на получение интенсивного либо средней интенсивности липидоснижающего лечения с помощью статина. Априори нами была предложена гипотеза, что у пациентов с ОКС, достигших снижения уровней СРП благодаря лечению статинами, риск повторного инфаркта миокарда или коронарной смерти будет ниже, нежели у больных с более высоким содержанием СРП, даже после учета достигнутых уровней Х-ЛПНП. Мы также проводили оценку зависимости данного эффекта от специфического типа статина.

МЕТОДЫ

Популяцию данного исследования составляли пациенты из исследования PROVE IT-TIMI 22*, рандомизированного исследования, проводившегося с 2000 по 2004 год, в котором сравнивались эффекты интенсивного лечения статином (80 мг аторвастатина** 1 раз в день) и лечения средней интенсивности (40 мг правастатина 1 раз в день), а также влияние гатифлоксацина и плацебо на риск повторных коронарных событий после ОКС. В целом в исследование было включено 4162 пациентов из 349 центров восьми стран; больные были госпитализированы в течение предшествующих 10 дней с диагнозом ОКС. Приблизительно у двух третей пациентов был установлен диагноз острого ИМ, а у трети присутствовала нестабильная стенокардия высокого риска.

Согласно протоколу исследования забор плазмы больных на анализ осуществлялся в момент рандомизации, через 30 дней, 4 месяца и в конце исследования (в среднем 24 месяца). Для данного анализа мы определили достигнутые уровни Х-ЛПНП и достигнутые уровни СРП как показатели, полученные на 30-й день. Такой период был адекватным для оценки эффекта статинов на указанные параметры и для исключения влияния остаточных явлений ишемии на упомянутые показатели. Из всей группы 3745 пациентов (90%) дожили до 30 дня, повторных событий за этот период у них не наблюдалось.

Для оценки взаимосвязи между достигнутыми уровнями Х-ЛПНП и уровнями СРП нами использовались коэффициенты корреляции Спиермана. А для последующей оценки влияния достигнутых уровней Х-ЛПНП и уровней СРП на частоту развития повторного ИМ или фатальных коронарных событий после 30-го дня исследования применялся многостадийный процесс.

Мы также разделили исследуемую популяцию в зависимости от полученного среднего показателя Х-ЛПНП (70 мг/дл = 1,8 ммоль/л) и провели оценку, различалась ли частота событий у пациентов с уровнем Х-ЛПНП выше и ниже среднего. Аналогичным образом популяция была разделена в зависимости от среднего показателя для СРП (2 мг/л) с последующей оценкой частоты повторных событий среди пациентов, показатели которых были выше и ниже медианы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст 3745 пациентов составлял 58 лет, 22% популяции представляли женщины. Хотя уровни как Х-ЛПНП, так и СРП на фоне лечения статином снижались через 30 дней, корреляция между достигнутыми показателями была слабой (r = 0,16, р = 0,001). Такой же минимальный уровень корреляции наблюдался в подгруппе пациентов, у которых возникли повторные коронарные события (r = 0,18, р = 0,004).

Между уровнями Х-ЛПНП, достигнутыми при лечении статинами, и риском повторного ИМ или смерти от коронарных причин была обнаружена линейная взаимосвязь. Полностью скорригированный относительный риск возникновения событий у пациентов, попавших во второй низший, второй высший и наивысший квартили достигнутого уровня Х-ЛПНП, по сравнению с пациентами, попавшими в самый низкий квартиль (референтная группа), составлял соответственно 1,1 (р = 0,80), 1,2 (0,30) и 1,7 (0,006). Однако, несмотря на практически полную независимость достигнутых уровней СРП и Х-ЛПНП, все же была выявлена линейная связь между уровнями СРП, достигнутыми при лечении статинами, и риском повторного ИМ или коронарной смерти, так что полностью скорригированный относительный риск событий для пациентов во втором низшем, втором высшем и наивысшем квартилях достигнутого уровня СРП по сравнению с пациентами в самом низком квартиле достигнутого уровня СРП (референтная группа) соответственно составил 1,5 (0,06), 1,3 (р = 0,15) и 1,7 (р = 0,01).

У пациентов, у которых на фоне терапии статином уровень Х-ЛПНП уменьшился до 70 мг/дл и ниже, скорригированная по возрасту частота повторного ИМ или коронарной смерти была ниже по сравнению с больными, у которых терапия статином не позволила достичь такой цели (2,7 в противовес 4,0 события на 100 пациенто-лет, рис. 1). Однако, несмотря на минимальную корреляцию между достигнутыми уровнями Х-ЛПНП и уровнями СРП, практически идентичная разность наблюдалась в скорригированной по возрасту частоте событий среди пациентов, у которых терапия статинами приводила к уменьшению СРП ниже 2 мг/л по сравнению с пациентами, у которых терапия не вызвала такого значимого снижения СРП (2,8 в противовес 3,9 события на 100 пациенто-лет, р = 0,006, рис. 2).

img 1

Рисунок 1. Кумулятивная частота повторного ИМ или коронарной смерти в зависимости от достигнутых уровней Х-ЛПНП и СРП (выше или ниже средних).

img 2

Рисунок 2. Кумулятивная частота повторного ИМ или коронарной смерти в зависимости от достигнутых уровней Х-ЛПНП и СРП.

Также следует отметить, что у пациентов, у которых терапия статином обуславливала уменьшение СРП ниже 2 мг/л, клинические последствия были более благоприятными, независимо от достигнутого уровня Х-ЛПНП. Например, в группе пациентов с Х-ЛПНП выше 70 мг/дл после лечения статином частота повторных событий составила 4,6 на 100 пациенто-лет среди больных с уровнями СРП после лечения выше 2 мг/л и 3,2 на 100 пациенто-лет при СРП меньше 2 мг/л. Среди пациентов, у которых терапия статином приводила к уменьшению Х-ЛПНП ниже 70 мг/дл, соответствующие показатели частоты событий (при СРП < 2 мг/л) составляли 3,1 и 2,4 на 100 пациенто-лет. Данные отличия изображены графически на рис. 2.

Поскольку участники исследования рандомизированно получали либо 80 мг аторвастатина, либо 40 мг правастатина, у исследователей был дополнительный шанс оценить влияние обоих препаратов на содержание СРП и оценить, были ли основные эффекты, наблюдавшиеся во всей когорте, связаны с выбранным статином. Что касается СРП, его средний уровень на момент рандомизации был подобным между группами аторвастатина и правастатина (соответственно 12,2 и 11,9 мг/л), тем не менее на 30-й день они были существенно ниже в группе аторвастатина, чем в группе правастатина (1,6 в противовес 2,3 мг/л, р < 0,001), так же как и через 4 месяца (1,3 в противовес 2,1 мг/л, р < 0,001) и в конце исследования (1,3 в противовес 2,1 мг/л, р < 0,001) (рис. 3).

img 3

Рисунок 3. Средние уровни СРП на момент рандомизации, на 30-й день, через 4 месяца и в конце исследования в зависимости от получаемого препарата (80 мг аторвастатина или 40 мг правастатина).

Однако, несмотря на описанные отличия, наблюдались значительные сходства групп по уровню СРП; у 57,5% пациентов из группы аторвастатина уровень СРП был ниже 2 мг/л через 30 дней, тогда как у 44,9% пациентов из группы правастатина были такие уровни (р < 0,001). На момент рандомизации уровни Х-ЛПНП были идентичными в обоих группах на момент рандомизации, однако, как и ожидалось, данный показатель был существенно ниже в группе аторвастатина на 30-й день, через 4 месяца и в конце исследования. На 30-й день 72,3% пациентов в группе аторвастатина было достигнуто уровня Х-ЛПНП меньше 70 мг/дл по сравнению с 21,7% в группе правастатина (р < 0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Наши данные свидетельствуют, что среди пациентов с острыми коронарными синдромами, получающих статины, достижение целевого уровня СРП ниже 2 мг/л ассоциируется с существенным возрастанием выживаемости, свободной от событий, причем данный эффект наблюдается при всех полученных уровнях Х-ЛПНП. Наши результаты также свидетельствуют, что взаимосвязь между снижением Х-ЛПНП и уровнями СРП ощутимо отличается у различных пациентов, несмотря на интенсивность липидоснижающей терапии; данная находка соответствует данным предыдущих исследований пациентов без острой ишемии. В нашем исследовании менее 3% вариаций достигнутых уровней СРП можно было объяснить вариацией в достигнутых уровнях Х-ЛПНП. Таким образом, наши результаты позволяют допускать, что при агрессивной терапии статином следует контролировать не только уровни холестерина, но и содержание маркеров воспаления.

Мы считаем наши данные клинически значимыми по нескольким причинам. Во-первых, хотя исследование PROVE IT-TIMI 22 засвидетельствовало важность достижения уровней Х-ЛПНП меньше 70 мг/дл после острых коронарных синдромов, наш анализ свидетельствует, что дальнейшая, свободная от событий выживаемость также связана с уменьшением СРП ниже 2 мг/л. Nissen и соавт. при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования засвидетельствовали, что степень изменений уровней СРП и Х-ЛПНП является независимым предиктором регресса атеросклеротической бляшки после терапии статином. Таким образом, наши наблюдения, помимо подтверждения важности уменьшения уровней Х-ЛПНП ниже 70 мг/дл у пациентов очень высокого риска, свидетельствуют еще и о клинической значимости снижения уровней СРП при терапии статином, и это может повлиять на предстоящие рекомендации.

Во-вторых, мы считаем, что наши данные важны с патофизиологической точки зрения, поскольку они подтверждают, что уменьшение воспалительных явлений в целом и, возможно, уровней СРП в частности могут изменить течение атеротромботического процесса. На сегодняшний день у нас есть последовательная серия проспективных эпидемиологических исследований, засвидетельствовавших, что уровни СРП независимо предопределяют риск первого коронарного события при всех уровнях Х-ЛПНП и на всем спектре фремингемских категорий риска, а также то, что уровни СРП имеют прогностическое значение у пациентов с острыми коронарными синдромами. Однако хотя было засвидетельствовано, что терапия статином снижает уровни СРП, причем независимо от снижения Х-ЛПНП, доказательств взаимосвязи между более агрессивным снижением СРП и уменьшением частоты сосудистых событий обнаружено не было. В нашем анализе имеются доказательства повышения пользы для пациентов, у которых терапия статином обеспечила уменьшение СРП ниже 2 мг/л, независимо от того, уменьшились ли уровни Х-ЛПНП до 70 мг/дл. Поэтому наши результаты совпадают с лабораторными данными, свидетельствующими о важности воспаления как детерминанты нестабильности бляшки, а также экспериментальными данными, свидетельствующими о липидоснижающих и противовоспалительных эффектах. Наши данные также поддерживают продолжающиеся попытки найти препараты, способные снижать уровень СРП, как возможный метод снижения сосудистого риска.

И, в-третьих, наши данные свидетельствуют, что снижение как уровня липидов, так и содержания СРП является тем механизмом, благодаря которому более агрессивные режимы лечения статинами позволяют снижать сосудистый риск. В нашем исследовании у пациентов, получавших 80 мг аторвастатина, вероятность достичь целевых уровней Х-ЛПНП и СРП была выше, нежели у больных, получавших 40 мг правастатина. Однако после достижения указанных уровней доказательств различного влияния специфических статинов получено не было, то есть достижение целевых уровней Х-ЛПНП и СРП оказалось более важным в определении клинических последствий, нежели выбор специфического препарата.

С учетом того, что участники нашего исследования перенесли ИМ или страдали нестабильной стенокардией, мы полагаем, что наши находки нельзя выносить за рамки вторичной профилактики. Апостериорный анализ недавнего исследования первичной профилактики свидетельствует, что явно здоровые лица с нормальным содержанием СРП, однако низкими уровнями липидов могут получить пользу от терапии статином. Однако вопрос о том, следует ли терапию статином назначать для первичной профилактики лицам с повышением СРП без гиперлипидемии, остается достаточно противоречивым и является объектом продолжающегося многонационального исследования.

Подводя итог, нужно сказать, что наши данные относительно вторичной профилактики свидетельствуют, что агрессивное лечение статином для достижения целевых уровней как Х-ЛПНП, так и уровней СРП снижает риск повторного ИМ и коронарной смерти среди пациентов с острыми коронарными синдромами. Эти данные также обеспечивают серьезные доказательства в пользу гипотезы, что терапия, уменьшающая воспалительные явления после острой коронарной ишемии, может улучшить сердечно-сосудистые последствия.

Подготовил Владимир Павлюк

  • *См. также: Медицина світу, т. XVI, N. 3, с. 213-217.
  • **Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.

Лечение статинами, холестерин ЛПНП, С-реактивный протеин и ишемическая болезнь сердца

Сокращенное изложение

S. E. Nissen, M. Tuzcu, P. Schoenhagen et al.
N Engl J Med 2005;352:29-38

Результаты двух недавних исследований подтвердили, что интенсивная липидоснижающая терапия с помощью статинов улучшает клинические последствия и замедляет прогрессирование атеросклероза. Многие авторитетные ученые объясняют выраженное положительное влияние интенсивной терапии статинами по сравнению с терапией статинами средней интенсивности более значимым снижением уровней атерогенных липопротеинов, особенно холестерина ЛПНП. Однако диапазон биологических эффектов статинов довольно широк и помимо снижения липидов они обуславливают уменьшение содержания С-реактивного протеина (феномен, часто называемый “плейотропным эффектом”). В двух недавних сравнительных исследованиях на момент завершения клинических испытаний уровни СРП после интенсивной терапии статинами были на 30-40% ниже, чем в результате терапии средней интенсивности. Данная находка позволяет поднять провокационный научный вопрос: является ли снижение уровней СРП независимым фактором, предопределяющим пользу более интенсивной терапии статинами?

Большие обсервационные исследования установили тесную взаимосвязь между уровнями СРП и заболеваемостью и смертностью, связанной с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако точный механизм, лежащий в основе ассоциации между уровнями СРП и нежелательными клиническими последствиями, описан неполно. Теоретически, снижая уровни атерогенных липопротеинов, статины могут уменьшать системное воспаление посредством уменьшения содержания СРП. Альтернативная гипотеза утверждает, что статины способны оказывать прямые противовоспалительные эффекты, не зависящие от их липидоснижающих свойств. Во второй модели уровень СРП более тесно связан с патогенезом атеросклероза, и опосредованное через статины уменьшение воспаления напрямую способствует уменьшению активности болезни. Поскольку статины снижают уровни и Х-ЛПНП, и СРП, сложно выяснить, является ли СРП непрямым биомаркером, отражающим положительный эффект статинов, или же он непосредственно участвует в процессах атерогенеза.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование является ценной методикой, позволяющей оценить воздействие терапии на сосудистую стенку, обеспечивая точную и постоянную оценку прогрессирования атеросклероза. В исследовании REVERSAL* интенсивная терапия с помощью 80 мг аторвастатина более эффективно замедляла прогрессирование атеросклероза, нежели терапия средней интенсивности с помощью 40 мг правастатина. Для оценки взаимосвязи между снижением уровней Х-ЛПНП и СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза, оцениваемой с помощью внутрисосудистого ультразвука, использовались статистические методы.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось в одном коронарном сосуде у пациентов с клиническими показаниями для коронарографии с ангиографически подтвержденным стенозом коронарной артерии как минимум 20%. Для участия в исследовании уровни Х-ЛПНП должны были составлять от 3,23 до 5,43 ммоль/л. Пациентам рандомизированно назначалось лечение 40 мг правастатина или 80 мг аторвастатина.

Внутрисосудистый ультразвук

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось в самом длинном и наименее искривленном целевом сосуде. После 18-месячного периода лечения пациентам выполнялось контрольное внутрисосудистое ультразвукое исследование в том же сосуде.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция пациентов

С 1999 по 2001 год в исследование было вовлечено 502 пациента в 34 центрах США. В начале исследования и после завершения лечения они подвергались внутрисосудистому ультразвуковому исследованию (249 пациентов в группе правастатина и 253 пациента в группе аторвастатина). Средний возраст больных составлял 56 лет, 72% из них были мужчинами.

Лабораторные данные и результаты внутрисосудистого ультразвукового исследования

У всех 502 пациентов средний исходный уровень Х-ЛПНП составлял 150,2 мг/дл (3,88 ммоль/л), а средний уровень СРП — 2,9 мг/л. После 18 месяцев лечения средний уровень Х-ЛПНП достиг 94,5 мг/дл (2,44 ммоль/л), а средний уровень СРП — 2,3 мг/л. Более значительное снижение Х-ЛПНП и СРП наблюдалось в группе аторвастатина, чем в группе правастатина (р < 0,001 для каждого сравнения).

Оба показателя прогрессирования атеросклероза — общий объем атеромы и процент объема атеромы — отражали замедление прогрессирования в группе, получавшей интенсивное лечение аторвастатином, по сравнению с группой, получавшей лечение правастатином средней интенсивности.

Корреляция между снижением липопротеинов и СРП

Наблюдалась слабая, но статистически значимая корреляция между процентом снижения уровней Х-ЛПНП и СРП, однако только для всей группы исследования (r = 0,13, р = 0,005), а не для отдельных групп правастатина или аторвастатина.

Влияние уровней липидов и СРП на прогрессирование атеросклероза

Однофакторный анализ показал значимые корреляции между ультразвуковыми признаками прогрессирования атеросклероза и лабораторными показателями атерогенных липопротеинов, включая Х-ЛПНП и апо В-100. Процент изменений уровня Х-ЛПНП очень тесно связан с прогрессированием, коэффициент корреляции составил 0,12 для общего объема атеромы (р = 0,005) и 0,14 для процента объема атеромы (р = 0,002).

Корреляция между снижением уровней СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании также была значимой. Однофакторный анализ показал коэффициент корреляции 0,11 для общего объема атеромы и процента объема атеромы (соответственно р = 0,02 и р = 0,01). В основном взаимосвязи между скоростью прогрессирования атеросклероза и степенью снижения уровней Х-ЛПНП и СРП оставались значимыми и при многофакторном анализе.

Как показано на рисунке 1, более выраженное снижение Х-ЛПНП ассоциировалось с замедлением прогрессирования атеросклероза. На рисунке 2 изображена аналогичная взаимосвязь для снижения уровней СРП. У пациентов с наиболее выраженным снижением уровней СРП наблюдался регресс атеромы.

img 1

Рисунок 1. Метод LOWESS: взаимосвязь между изменением уровней Х-ЛПНП и скоростью прогрессирования атеросклероза в общей группе из 502 пациентов.

img 2

Рисунок 2. Метод LOWESS: взаимосвязь между изменением уровней СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза в общей группе из 502 пациентов.

Был выполнен также анализ в подгруппах, сформированных в зависимости от уровней Х-ЛПНП и СРП (средние, выше или ниже среднего). Скорость прогрессирования была максимальной в подгруппе с уровнями Х-ЛПНП и СРП, превышавшими средние. Скорость прогрессирования значительно уменьшилась в подгруппе с уровнями Х-ЛПНП и СРП ниже средних.

ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологические данные засвидетельствовали тесную взаимосвязь между повышением содержания атерогенных липопротеинов, особенно Х-ЛПНП, и риском смерти и сердечно-сосудистых осложнений. Плацебо-контролированные исследования статинов показали, что медикаментозное лечение, в результате которого снижаются уровни Х-ЛПНП, приводит также к пропорциональному снижению сердечно-сосудистого риска. Поэтому клиническая польза при лечении статинами в основном приписывалась снижению уровней атерогенных липопротеинов. Однако обсервационные исследования также свидетельствуют о тесной взаимосвязи между уровнями СРП, наиболее стабильного и надежного лабораторного показателя системного воспаления, и нежелательными сердечно-сосудистыми последствиями. Статины обладают разнообразными плейотропными свойствами, включая их способность индуцировать дозозависимое снижение СРП и других биомаркеров воспаления. Поскольку статины приводят к снижению как Х-ЛПНП, так и СРП, сложно определить относительный вклад снижения уровня каждого из указанных биомаркеров в полученные положительные клинические эффекты.

Мы пытались восполнить данный пробел в знаниях, анализируя взаимосвязь между уровнями липидов, СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза, используя внутрисосудистый ультразвук для выявления признаков прогрессирования атеросклероза у пациентов, получающих лечение статинами. В исследовании REVERSAL интенсивная терапия при помощи 80 мг аторвастатина обеспечивала более выраженное замедление скорости прогрессирования атеросклероза, нежели терапия средней интенсивности с применением 40 мг правастатина. Поскольку исследовались два режима терапии статинами различной интенсивности, проводилась оценка влияния снижения Х-ЛПНП и СРП в широком диапазоне, что позволило нам апостериорно проанализировать взаимосвязь между двумя указанными биомаркерами и скоростью прогрессирования атеросклероза.

Корреляционный анализ выявил, что снижение уровней атерогенных липопротеинов не было тесно взаимосвязано с уменьшением уровней СРП. Наблюдалась слабая, однако статистически значимая корреляция между снижением уровней Х-ЛПНП и СРП в общей группе из 502 пациентов, однако во время анализа каждой из групп лечения по отдельности данная корреляция не проявилась. Наши данные свидетельствуют, что опосредованное через статины снижение уровней СРП в основном не связано со снижением уровней Х-ЛПНП. Приведенные результаты подтверждают работы других исследователей и дают серьезные основания предполагать, что опосредованное через статины снижение уровней СРП, маловероятно является вторичным следствием снижения Х-ЛПНП, и скорее всего, потенциально опосредуется через независимые пути.

Анализ взаимосвязи между уровнями липопротеинов, уровнями СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза показал особенно информативные результаты. Снижение Х-ЛПНП и СРП тесно коррелировало со скоростью прогрессирования атеросклероза. При однофакторном анализе ультрасонографические признаки прогрессирования — изменение нормализированного общего объема атеромы и изменение процента объема атеромы — тесно коррелировали со снижением уровней атерогенных липопротеинов. Наиболее тесная корреляция была обнаружена между Х-ЛПНП и процентом объема атеромы (r = 0,14, р = 0,002). Однако подобные корреляции были выявлены также между снижением уровней СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза (r = 0,11, р = 0,01).

Чтобы определить, является ли снижение уровней СРП независимым фактором, влияющим на прогрессирование атеросклероза, мы скорригировали корреляции СРП на эффекты атерогенных липопротеинов. При таком многофакторном анализе СРП остался значимым в большинстве анализов, независимо от того, какие атерогенные липопротеины использовались — Х-ЛПНП, апо В-100 или холестерин не-ЛПВП. У пациентов с уменьшением Х-ЛПНП и СРП ниже средних значений наблюдалось более значительное замедление прогрессирования атеросклероза, нежели у больных с менее выраженным снижением (р = 0,001). Полученные данные подтверждают, что снижение уровней СРП играет независимую роль в замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза при помощи статинов.

Мы применили метод LOWESS, чтобы проиллюстрировать взаимосвязь между снижением уровней Х-ЛПНП и СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза, оцениваемой с помощью ультразвука (рис. 1 и 2). На графиках изображена постоянная взаимосвязь между степенью снижения как Х-ЛПНП, так и СРП и скоростью прогрессирования атеросклероза для обоих параметров эффективности. Регресс атеросклероза имел место у пациентов с максимальной степенью снижения уровней СРП, однако не у пациентов с максимальной степенью снижения уровней Х-ЛПНП. Хотя данные не представлены в настоящей статье, метод LOWESS свидетельствует о замедлении прогрессирования в подгруппе интенсивного лечения аторвастатином вдоль широкого диапазона снижения липидов и СРП. Замедление прогрессирования в группе аторвастатина для любой степени снижения Х-ЛПНП можно частично объяснить дополнительным снижением уровня СРП на фоне лечения. Таким образом, следует принимать во внимание эффекты снижения как Х-ЛПНП, так и СРП, чтобы объяснить выявленные отличия в прогрессировании между группами аторвастатина и правастатина.

Наши находки важны для понимания патогенеза прогрессирования атеросклероза и механизма положительного действия статинов. Исследование PROVE IT засвидетельствовало улучшение клинических последствий, а исследование REVERSAL — снижение скорости прогрессирования атеросклероза при интенсивном лечении в противовес лечению средней интенсивности. Скорость расхождения результатов между двумя группами в обоих исследованиях была неожиданной. В большинстве предыдущих плацебо-контролированных исследований разность между статинами и плацебо не была очевидной в первые два года после рандомизации. Однако и в том, и в другом исследовании (PROVE IT и REVERSAL) уровни СРП были на 30–40% ниже на момент завершения исследований в группе интенсивного лечения, что может служить объяснением результатов и их неожиданно быстрого расхождения.

Наши находки соответствуют различным экспериментальным наблюдениям, засвидетельствовавшим непосредственную роль СРП в патогенезе атеросклероза. СРП облегчает захват окисленных ЛПНП макрофагами, индуцирует экспрессию молекул адгезии к клеткам сосудов, стимулирует продукцию тканевого фактора и нарушает синтез оксида азота. Недавнее исследование засвидетельствовало, что при уровнях СРП, превышавших средние, наблюдалось ослабление положительных эффектов интенсивной терапии статином на толщину интимы-медии сонной артерии.

Доказательства двойного механизма положительного эффекта статинов — снижение уровней липидов и уменьшение воспаления — имеют важное значение для современного и будущих направлений лечения атеросклероза. В настоящих рекомендациях подчеркивается применение липидоснижающей терапии с целью достижения целевых уровней Х-ЛПНП. Однако определенные препараты отличаются своей способностью снижать уровни биомаркеров воспаления. Поэтому в нашем исследовании поднимается провокационный вопрос: следует ли рассматривать эффекты статинов на уровень СРП (а не только на Х‑ЛПНП) во время подбора лечения для пациента?

Несмотря на определенные ограничения, наши находки свидетельствуют, что уровни СРП могут представлять собой важную терапевтическую цель. Полученных данных недостаточно, чтобы рекомендовать рутинное определение уровней СРП во время лечения статинами, поэтому будет целесообразно провести соответствующее исследование. В настоящее время продолжается исследование по оценке значимости уровней СРП для коррекции лечения у пациентов с нормальным содержанием Х-ЛПНП в плазме.

Подготовил Владимир Павлюк

  • *См. также: Медицина світу, т. XVII, N. 1, с. 57-65.