КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Лечение β-блокаторами сердечно-сосудистых заболеваний: место метопролола и его различных лекарственных форм

Сокращенное изложение

С. Ю. Марцевич
Кардиология 12, 2003

Общая характеристика β-aдpeнoблoкaтopoв

Блокаторы β-aдpeнepгичecкиx рецепторов, или β-aдpeноблокаторы (ББ) — группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β‑адренергические рецепторы. ББ — одна из основных групп препаратов, использующихся в кардиологии. Их назначают как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Эти препараты используют для лечения ИБС, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, а также как антиаритмические средства.

Принципиально важно, что ББ обладают не только симптоматическим эффектом, но и способностью положительно влиять на исходы заболевания, т. е. уменьшать вероятность осложнений и продлевать жизнь больных. Эта способность ББ была доказана в многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях, в которых изучалось их влияние на так называемые конечные точки. В первую очередь способность ББ влиять на смертность больных была доказана при ИБС после перенесенного инфаркта миокарда. Впоследствии было продемонстрировано, что ББ способны улучшать прогноз жизни у больных с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью.

ББ — достаточно большая группа препаратов, различающихся по селективности действия в отношении β1-адренорецепторов (находящихся в основном в сердце), наличию дополнительных свойств (так называемой собственной симпатомиметической активности, вазодилатирующей активности), продолжительности действия. Кроме того, существуют ББ второго поколения, к которым относят ряд относительно новых препаратов, обладающих определенными преимуществами перед ББ первого поколения. Однако далеко не всегда эти преимущества, нередко выявленные только в экспериментальных исследованиях, обеспечивают лучшую клиническую эффективность. Доказательная база в отношении результатов длительного контролируемого использования ряда ББ второго поколения также недостаточна, чтобы рекомендовать их в качестве замены традиционных ББ. Наличие большого числа разных ББ с различными свойствами создает определенные трудности для практических врачей при выборе конкретного препарата.

Основные принципы лечения ББ

Анализ многочисленных накопленных к настоящему времени данных, касающихся эффективности и безопасности ББ, позволил сформулировать основные требования к ББ. Как правило, предпочтение следует отдавать кардиоселективным препаратам (они реже дают побочные действия, к ним уже спектр противопоказаний), не имеющим собственной симпатомиметической активности, обладающим достаточной продолжительностью действия, позволяющей назначать их 1 или 2 раза в день. Кроме того, при прочих равных условиях предпочтение следует отдавать тем препаратам, которые доказали свою способность влиять на прогноз заболевания в крупных контролируемых исследованиях. С этой точки зрения, ценность разных ББ совершенно различна. N. Freemantle и соавт., проведя так называемый мета-регрессионный анализ, пришли к выводу, что, несмотря на то что всем ББ в принципе свойственны одни и те же эффекты (так называемые класс-эффекты), в настоящее время нет оснований полагать, что все эти препараты будут обладать одинаковой способностью улучшать прогноз жизни больных. Именно поэтому авторы рекомендуют, в частности, больным, перенесшим инфаркт миокарда, назначать только ББ с доказанным влиянием на конечные точки.

В таблице представлены данные о частоте использования разных ББ в “доказательных” исследованиях у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. Совершенно очевидно, что роль разных ББ в этом отношении очень сильно различается. Многие широко использующиеся ББ (например, атенолол) фактически имеют очень слабую доказательную базу в отношении эффективности применения у данной категории больных. Наиболее доказанным действием, как следует из таблицы, обладают три ББ — пропранолол, тимолол и метопролол. Первые два препарата применяются все реже из-за отсутствия у них кардиоселективности и недостаточной продолжительности действия. Из кардиоселективных ББ наиболее доказанным действием у больных ИБС обладает метопролол.

Таблица. Влияние различных ББ на отдаленный прогноз жизни после перенесенного инфаркта миокарда (данные мета-анализа — 54 234 больных)

ББ Доля больных, % Относительный риск Доверительный интервал

Ацебутолол

2,9

0,49

0,25–0,93

Альпренолол

6,6

0,83

0,59–1,17

Атенолол

1,6

1,02

0,52–1,99

Карведилол

0,3

0,62

0,05–5,61

Метопролол

23,1

0,80

0,66–0,96

Окспренолол

11,8

0,91

0,71–1,17

Пиндолол

3,6

0,96

0,60–1,55

Практолол

13,9

0,80

0,63–1,02

Пропранолол

26,6

0,71

0,59–0,85

Соталол

5,3

0,81

0,54–1,21

Тимолол

13,6

0,59

0,46–0,77

Ксамотерол

0,1

3,45

0,25–1,83

Всего

100

0,77

0,70–0,84

В настоящее время четко сформулированы и основные принципы назначения ББ. Очевидно, что ББ могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду β-адренорецепторов. О наличии последней в клинике судят по степени уменьшения ЧСС в состоянии покоя. Показано, что оптимальной ЧСС при лечении ББ является 55–60 в минуту. В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов по лечению стабильной стенокардии напряжения отмечается, что у больных с тяжелой стенокардией при назначении ББ можно добиваться ЧСС и меньше 50 в минуту, при условии, что “такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада”.

Известно, что доза ББ, вызывающая значимый эффект блокады β-адренорецепторов, может существенно различаться у разных больных, поэтому врачам следует рекомендовать лечить больных не фиксированными дозами ББ, а теми дозами, которые вызывают отчетливый эффект блокады β-адренорецепторов. Следует помнить также, что у больных без сердечной недостаточности ББ можно сразу назначать в тех дозах, которые в среднем эффективны у большинства больных, а затем в зависимости от реакции на эту дозу повышать или уменьшать ее. При сердечной недостаточности во всех случаях начинать лечение ББ следует с минимальных доз и лишь затем, убедившись в отсутствии побочных эффектов, постепенно увеличивать дозу. Целевой дозой при этом должна быть та доза того или иного ББ, эффективность которой была доказана в крупных рандомизированных исследованиях.

Метопролол — различные лекарственные формы

Как отмечалось выше, метопролол — ББ с наиболее доказанным эффектом у больных ИБС. Существует также большой опыт использования метопролола у больных артериальной гипертонией (исследование MAPHY). Метопролола сукцинат CR/XL с замедленным высвобождением лекарственного вещества, кроме того, является одним из трех ББ (наряду с бисопрололом и карведилолом), которые могут использоваться при сердечной недостаточности.

Метопролол — кардиоселективный ББ, не обладающий собственной симпатомиметической активностью и вазодилатирующими свойствами. Его период полувыведения составляет около 3,5 ч, поэтому действие обычных таблеток метопролола продолжается 8–10 ч, их необходимо назначать не реже 2 раз в день. Высокая эффективность метопролола уже давно заставляла фармакологов создавать лекарственные формы этого препарата пролонгированного действия. Так, в середине 80-х годов были созданы лекарственные формы метопролола с замедленным высвобождением (они были основаны на так называемой технологии Durules). Однако действие этих препаратов продолжалось менее 24 ч, кроме того, они не давали равномерного эффекта.

Несколько позднее была создана принципиально новая лекарственная форма метопролола, получившая название “метопролол CR/ZOK” (controlled release/zero order kinetics, т.е. форма, обладающая контролируемым высвобождением и имеющая кинетику нулевого порядка). Иначе этот препарат называется метопрололом CR/XL, в России он известен как беталок ЗОК (компания “Astra Zeneca”). Метопролол в данной лекарственной форме содержится в виде метопролола сукцината, он заключен в специальные микрокапсулы, каждая таблетка содержит примерно 1500 таких микрокапсул. Указанная лекарственная форма обеспечивает равномерное высвобождение метопролола и создает его равномерную концентрацию в крови в течение 24 ч. 95 мг метопролола сукцината соответствует 100 мг метопролола тартрата, однако содержание метопролола в таблетках лекарственной формы CR/XL приводится в пересчете на метопролола тартрат.

Всасывание метопролола при использовании беталока ЗОК происходит как в желудке, так и во всех отделах кишечника, оно не зависит от наличия пищи и рН среды в желудочно-кишечном тракте. Совместные фармaкокинетические и фармакодинамические исследования показали, что после приема 1 таблетки беталока ЗОК (100 мг) равномерная концентрация метопролола в крови поддерживается на уровне 100 нмоль/л в течение по крайней мере 24 ч. Эта концентрация существенно меньше пиковой концентрации метопролола, создаваемой после приема обычных таблеток (после приема обычной таблетки метопролола пик концентрации достигает 600 нмоль/л), однако она достаточна для того, чтобы создавать максимальный эффект блокады β-адренорецепторов. Вместе с тем отсутствие резких пиков концентрации метопролола после приема беталока ЗОК обеспечивает лучшую переносимость препарата и предотвращает ряд нежелательных эффектов.

Было показано, что при использовании метопролола пролонгированного действия селективность эффекта в отношении β1-адренорецепторов выше, чем при использовании обычных таблеток. По-видимому, это связано с тем, что при назначении препарата пролонгированного действия не достигаются столь значительные концентрации метопролола в крови (известно, что кардиоселективность существенно уменьшается при увеличении дозы препарата). В пользу этой точки зрения свидетельствуют исследования, показавшие, что метопролол пролонгированного действия существенно меньше влияет на функцию легких, чем обычные таблетки метопролола и атенолол.

Данные о клинической эффективности метопролола пролонгированного действия

В ряде исследований сравнивали клиническую эффективность обычных таблеток метопролола и лекарственных форм пролонгированного действия. В нескольких исследованиях было проведено сравнение эффекта обычных таблеток метопролола и метопролола CR/XL у больных артериальной гипертонией, при этом было выявлено, что метопролол пролонгированного действия по крайней мере не уступает обычным таблеткам метопролола. Так, было показано, что через 24 ч после приема метопролола CR/XL степень блокады β-адренорецепторов (которую оценивали по степени уменьшения ЧСС) и степень снижения AД у больных артериальной гипертонией были существенно более выражены, чем через 12 ч после приема обычных таблеток метопролола. У больных ИБС, страдавших стабильной стенокардией напряжения, было продемонстрировано, что прием метопролола пролонгированного действия 1 раз в день дает антиангинальный эффект как минимум такой же и большей выраженности по сравнению с эффектом обычных таблеток, принимаемых 2 раза в день.

Результаты контролируемых рандомизированных исследований

Очень важным представляется то, что метопролол продленного действия использовался во многих контролируемых рандомизированных исследованиях, в которых изучалось влияние на конечные точки сердечно-сосудистых заболеваний. Был проведен даже специальный мета-анализ, который обобщил все исследования, проведенные у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, с использованием обычных таблеток метопролола (назначаемых 2 раза в день) и метопролола пролонгированного действия, назначаемого 1 раз в день. Оказалось, что в обоих случаях наблюдалось достоверное снижение смертности больных (по сравнению с больными, не получавшими ББ), при этом достоверных различий во влиянии на смертность между двумя лекарственными формами не было выявлено. Иными словами, использование метопролола пролонгированного действия при значительно большем удобстве применения давало по крайней мере такой же эффект в отношении увеличения продолжительности жизни, как и использование обычных его таблеток.

Одним из самых демонстративных исследований, показавших роль ББ вообще и метопролола в частности в лечении хронической сердечной недостаточности, было исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure). В этом исследовании метопролола сукцинат CR/XL (или плацебо) добавляли к стандартной терапии 3991 больного с сердечной недостаточностью ІІ–IV класса. Начальная доза метопролола в этом исследовании составляла 12,5 мг для больных с сердечной недостаточностью III–IV класса и 25 мг для больных с сердечной недостаточностью II класса. Целевая доза препарата составляла 200 мг/сут, она была достигнута у 64% больных.

Было показано, что метопролола сукцинат CR/XL способствовал достоверному снижению общей смертности (она составила 7,2% среди больных, получавших метопролол, и 11,0% среди больных, получавших плацебо), частоты внезапной смерти и смерти от прогрессирования сердечной недостаточности. Исследование было прекращено досрочно по этическим соображениям вследствие очевидного положительного влияния метопролола сукцината CR/XL на прогноз жизни больных.

Вполне возможно, что не только сам препарат, но и использованная лекарственная форма наложила отпечаток на результаты исследования MERIT-HF. Считают, что использованная лекарственная форма метопролола создавала более полную и более равномерную блокаду β‑адренорецепторов. Кроме того, использование лекарственной формы с медленным высвобождением позволяло достигать большей суточной дозы метопролола сукцината CR/XL, не увеличивая при этом риска побочных эффектов. В исследований MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy), в котором изучали эффект метопролола в виде обычных таблеток при сердечной недостаточности, максимально достигнутая доза препарата составила 108 мг/сут., а в исследовании MERIT-HF — 159 мг/сут. Более полная и равномерная блокада β‑адренорецепторов, по-видимому, лучше защищает сердце от эпизодов повышенной симпатической активности, которые могут служить причиной развития фибрилляции желудочков и внезапной смерти.

Побочные эффекты

Побочные эффекты метопролола принципиально не отличаются от таковых других кардиоселективных ББ. Следует отметить, что в литературе по поводу того, какие именно побочные эффекты характерны для ББ вообще и как часто они встречаются, существуют определенные противоречия.

В определенной степени ситуацию прояснил выполненный недавно мета-анализ, включивший 15 крупных исследований (в которых использовались ББ), отвечающих строгим методическим требованиям. В этих исследованиях участвовало в общей сложности более 35 000 больных. По данным этого мета-анализа, применение ББ достоверно не влияло на ежегодный риск появления симптомов депрессии. Было зафиксировано незначительное, но статистически достоверное увеличение риска появления усталости при применении ББ (18 на 1000 леченых больных в год, что эквивалентно 1 дополнительному случаю усталости на 57 леченых больных в год). Кроме того, ББ вызывали небольшое, но статистически достоверное увеличение частоты сексуальной дисфункции (5 на 1000 леченых больных в год, что эквивалентно 1 дополнительному случаю на 199 леченных больных в год). Принципиально важно, что, по данным этого мета-анализа, селективные ББ существенно реже дают побочные эффекты, чем неселективные ББ.

О хорошей переносимости метопролола сукцината CR/XL (беталока ЗОК) свидетельствуют данные упоминавшегося выше исследования MERІT-HF. В нем было показано, что отмена терапии вследствие побочных действий происходила существенно реже среди больных, получавших метопролол, в сравнении с больными, получавшими плацебо.

Заключение

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что ББ — весьма эффективные препараты, которые в ряде случаев могут решить судьбу больного. К сожалению, они назначаются далеко не всегда даже в тех случаях, когда врач обязан их назначить. Этот факт был доказан в ряде специальных исследований. В определенной степени это происходит из-за боязни побочных эффектов. Поэтому очень важно иметь ББ, обладающие улучшенной переносимостью и удобные в применении.

Безусловно, метопролола сукцинат пролонгированного действия (беталок ЗОК) отвечает этим требованиям. Данные многочисленных контролируемых исследований доказали его высокую эффективность. Можно надеяться, что широкое внедрение этого препарата в определенной степени поможет решить проблему недостаточного использования ББ в клинике.