КОНСУЛЬТАНТ

ЛЕЧЕНИЕ МИАСТЕНИИ

Сокращенное изложение

Saperstein DS, Barohn RJ.
Seminars in Neurology 24(1):41-48, 2004

Введение

Миастения (М), когда-то очень тяжелое и часто летальное заболевание, сейчас поддается лечению специальными, относительно безопасными и эффективными препаратами. Большинство пациентов реагирует на них хорошо. Сама же терапия требует поэтапного подхода. Легкие или начальные симптомы купируются антихолинэстеразными препаратами. При выраженной слабости назначаются пероральные иммуносупрессоры. Действие последних начинается через несколько недель или месяцев, данные средства предназначены для долгосрочного лечения (Таблица 1). К сожалению, упомянутые препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты. Целью лечения является устранение или по крайней мере минимизация клинических проявлений. После этого доза иммуносупрессоров постепенно (на протяжении месяцев) снижается до минимальной переносимой дозы. При выраженной слабости или быстром ухудшении общего состояния применяется плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулинов (ввИГ) — методы лечения, эффект которых наступает быстро, однако продолжается недолго. Иногда их можно использовать постоянно, в тех случаях, когда пациенты не реагируют на стандартные иммуносупрессоры. Тимэктомия может значительно улучшить самочувствие больного и привести к ремиссии. Специфические методы лечения М приведены ниже.

Таблица 1. Время до начала терапевтического действия при применении некоторых методов лечения миастении

Метод лечения Время до начала действия

Пиридостигмин

10–15 минут

Плазмаферез

1–14 дней

Внутривенное введение иммуноглобулинов

1–4 недели

Преднизон

2–8 недель

Микофенолат мофетил

2–6 месяцев

Циклоспорин

2–6 месяцев

Азатиоприн

3–18 месяцев

Антихолинэстеразные препараты

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, как правило, представляют собой препараты первой линии в лечении М. Они увеличивают количество ацетилхолина в нейромышечных синапсах путем угнетения процессов его распада в синаптической щели. Пиридостигмин (Местинон) — самый распространенный представитель данного класса средств. Доступны и другие препараты, например, неостигмин (простигмин), хотя применяются они реже. Пиридостигмин предназначен только для симптоматического лечения, но у некоторых пациентов это единственное, что требуется. Действие начинается приблизительно через 15–30 минут после приема и продолжается 3–4 часа, поэтому препарат следует применять три-четыре раза в день. Стандартная стартовая доза пиридостигмина — 30 мг трижды в день. Многие больные нуждаются в дозе 60 мг три-четыре раза в день. Максимальная безопасная доза — 120 мг четыре раза в день. Однако если при дозе 60–90 мг четыре раза в день у пациента сохраняется мышечная слабость, то лечение следует дополнять иммуномодуляторами.

На сегодняшний день доступна форма пиридостигмина медленного высвобождения (Местинон Таймспен), выпускаемая в таблетках по 180 мг; для данной лекарственной формы характерно замедленне всасывание, а следовательно, более продолжительное действие. Это не оптимальный вариант для использования на протяжении дня, поскольку абсорбция пиридостигмина характеризуется значительными колебаниями, а поэтому сложно регулировать общую дозу препарата. Некоторые больные принимают его на ночь во избежание выраженной слабости утром. Однако у большинства пациентов подобного явления не наблюдается и поэтому регулярный прием пиридостигмина медленного высвобождения после пробуждения является для них вполне достаточным.

В высоких дозах пиридостигмин может привести к мышечной слабости, в связи с влиянием на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Однако в настоящее время, в эру интенсивного внедрения иммуномодуляторов в схемы лечения М, используемые дозы препарата, как правило, не вызывают такого рода побочных эффектов. В прошлом у миастенических больных во время лечения иногда развивался так называемый “холинергический криз”, который сложно было отличить от ухудшения общего состояния на фоне основного заболевания. Как уже упоминалось выше, если пациент не реагирует на средние дозы пиридостигмина, следует применять другие методики лечения. Слабость в конечностях или явления бульбарного синдрома в большинстве случаев хорошо реагируют на лечение данным препаратом, чего нельзя сказать о глазных симптомах, например, птозе и диплопии.

На фоне приема стандартных доз пиридостигмина у больных, помимо слабости, могут наблюдаться мышечные фасцикуляции. Другие распространенные побочные мускаринергические эффекты пиридостигмина — спастические боли в животе и диарея. Данные симптомы, лимитируя использование пиридостигмина, часто можно уменьшить холинолитиками. При необходимости или профилактически с каждой дозой пиридостигмина для таких целей принимается сульфат гиосциамина в дозе 0,125 мг.

Пиридостигмин также вводится внутривенно. Это преимущественно проводится при госпитализации по поводу миастенического криза. Доза для внутривенной инфузии составляет одну тридцатую от пероральной, а частота введения аналогична. При кризе пиридостигмин может оказать определенный эффект, но большинство клиник от его назначения все-таки воздерживаются и начинают агрессивную терапию иммуномодуляторами. Препарат, вероятно, не является важнейшим в терапии миастенического криза. Кроме того, он может повышать бронхиальную секрецию и провоцировать сердечные аритмии. Попытки титровать иммуномодуляторы до таких доз, при которых пациент почувствует максимальное улучшение, не маскируются влияниями пиридостигмина.

Иммуномодуляторы

Кортикостероиды

Кортикостероиды различными путями подавляют иммунную систему; точного объяснения их эффекта при М нет. Доказано, что преднизон снижает уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам, что коррелирует с клиническим улучшением. Идеальные дозы гормона не определены, а стартовые, как правило, составляют 60–100 мг/день. Препарат можно назначить из расчета 1–1,5 мг/кг, однако взрослым сначала рекомендуется применять 100 мг/день, что представляет собой оптимальную дозу для минимизации побочных эффектов стероидов. Большинство пациентов также хорошо переносят прием преднизона через день. Больным сахарным диабетом лучше принимать препарат ежедневно, во избежание резких колебаний уровня сахара крови.

После начала терапии умеренно высокими дозами стероидов улучшение, как правило, наблюдается через 2–3 недели. Проблема высоких доз заключается в том, что у около 50% больных при этом наблюдается временное ухудшение самочувствия, которое быстро проходит. Точная причина последнего не ясна; вероятно, при этом наблюдается индуцируемое преднизоном ухудшение функций на уровне нейро-мышечного синапса. Такое ухудшение может быть серьезным; в одном исследовании практически 10% пациентов, у которых оно развивалось, нуждались в интубации. При наличии у больного М выраженной мышечной слабости лечение высокими дозами преднизона можно начинать только в больнице, где возможен тщательный контроль за функциями дыхания и бульбарных нервов. К сожалению, данное ухудшение может развиваться в пределах недели после начала применения стероидов. Иногда больные отказываются от госпитализации до тех пор, пока у них не наступит выраженная слабость мышц, что требует плазмафереза или ввИГ. Для больных с умеренной слабостью терапию кортикостероидами следует начинать с низких доз, вначале постепенно повышая их до 10–20 мг/день, с дальнейшим увеличением на 5 мг каждые 3–5 дней. Такая схема уменьшает риск преходящего ухудшения состояния, но при этом начало клинического улучшения немного задерживается. После достижения суточной дозы 100 мг через 6–8 недель больного можно перевести на прием гормона через день.

В исследованиях Университета штата Вирджиния получены очень хорошие данные, касающиеся эффективности преднизона при М. При лечении 116 больных данным препаратом существенное улучшение наблюдалось у 52% (минимизация симптомов и возвращение к повседневной активности), умеренное улучшение — у 15% (сохранение ограничения функции), у 5% улучшение не наблюдалось, а у 28% имела место фармакологически индуцируемая ремиссия (исчезновение симптомов при лечении). Время до достижения максимального эффекта при приеме преднизона составляло в среднем 5,5 месяцев (от 2 недель до 6 лет). Данное исследование также показало, что только 14% пациентов могли полностью прекратить прием данного средства.

После достижения улучшения доза преднизона уменьшается. Важным является не снижать ее слишком рано и стремительно. Что касается данного вопроса, какие-либо предопределенные директивы отсутствуют. В целом больной перед снижением должен принимать 100 мг через день на протяжении 2–4 месяцев. После начала процесса снижения дозы через 1–2 недели может наступить клиническое ухудшение. Поэтому оптимальный режим — снижать дневную дозу на 5 мг каждые 2 недели. Хотя врачи пытаются достичь полной отмены гормональных препаратов, многие пациенты вынуждены их принимать в низких дозах (5–10 мг через день) в течение многих лет или до конца своей жизни.

Кортикостероиды обладают рядом преимуществ в лечении М. Они недорогие, быстро начинают действовать и имеют хороший “послужной список”. Главным их недостатком остаются побочные эффекты, начиная с косметических (увеличение массы тела, кушингоидное лицо) и заканчивая серьезными медицинскими (инфекции, сахарный диабет, гипертензия, остеопороз, депрессия, психозы). Хотя их невозможно полностью избежать, но минимизировать можно. Во-первых, стероиды следует назначать через день. Для уменьшения прибавки массы тела пациенты переходят на низкокалорийную диету с низким содержанием углеводов и натрия. Все больные начинают ежедневный прием кальция (в суточной дозе 1500 мг) и витамин D (400–800 ед. в день) с целью нивелирования уменьшения плотности костной ткани при лечении стероидами. Плотность костей измеряется в начале стероидотерапии и в дальнейшем — каждые 6 месяцев. При развитии остеопении больным назначаются бифосфонаты, например, алендронат. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы обычно не используются, за исключением случаев симптомов раздражения желудка. Следует регулярно контролировать уровень электролитов и глюкозы сыворотки и артериальное давление.

Азатиоприн

Азатиоприн (Имуран) является антиметаболитом, который блокирует размножение клеток. Вероятный механизм терапевтического действия — угнетение Т-лимфоцитов. При применении азатиоприна уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам снижается.

Препарат чаще всего используется у пациентов, резистентных к лечению преднизоном, или в качестве стероид-сохраняющего агента у больных, длительно принимавших преднизон. Некоторые клиницисты начинают использовать кортикостероиды и азатиоприн одновременно. В США азатиоприн не относится к иммуносупрессорам первой линии, он не заменяет преднизон. Подобная практика более распространена в Европе.

В ретроспективных исследованиях данного средства у 70–90% пациентов с М наблюдается улучшение независимо от того, используется ли азатиоприн в качестве препарата первой либо второй линии. Тем не менее больные реагируют на лечение очень медленно, а время начала действия колеблется от 3 до 18 месяцев. В больших двойных слепых исследованиях, где сравнивалась эффективность перорального преднизолона с комбинацией преднизолона и азатиоприна, у больных, принимавших оба препарата, наблюдалось меньше обострений, ремиссия достигалась чаще и появлялась возможность уменьшать дозу гормонов. Однако положительные эффекты азатиоприна развивались только через полтора года. На основании приведенных данных кортикостероиды и азатиоприн часто комбинируются в начале лечения М. В некоторых клиниках преимущество отдается монотерапии преднизоном, даже у больных с вероятным риском развития стероид-индуцируемых заболеваний (например, ожирения, диабета, гипертензии, остеопении). Вышеупомянутые контролируемые исследования недооценивают длительный латентный период до достижения клинического эффекта при назначении азатиоприна. Поэтому у больных, которым требуется более быстрый эффект, следует рассматривать целесообразность других методов лечения.

Использование азатиоприна начинается с дозы 50 мг/день. Если в течение недели не наблюдается системных побочных эффектов, тогда доза ежедневно повышается на 2–3 мг/кг. После начальной тестовой дозы большинство пациентов с М принимает 150–200 мг/день. Препарат, как правило, хорошо переносится, хотя и обладает рядом отрицательных эффектов, ограничивающих его применение. В пределах первых нескольких недель терапии приблизительно у 10% развиваются явления идиосинкразии в виде лихорадки, анорексии, тошноты, рвоты и болей в животе. Больным может показаться, будто у них начинается грипп. После отмены препарата данные симптомы быстро исчезают однако, как правило, появляются вновь при повторном использовании азатиоприна. Лейкопения и явления гепатотоксичности остаются серьезными побочными эффектами, поэтому следует ежемесячно контролировать уровень лейкоцитов и функции печени у больных. Если содержание лейкоцитов ниже 4000 клеток/мм3, дозу следует уменьшить. Если количество лейкоцитов становится ниже 3000 клеток/мм3, азатиоприн следует отменить. Аналогичным образом следует поступать при значительном повышении уровня печеночных ферментов в крови. Зачастую в связи с сопутствующим токсическим воздействием многие пациенты вообще прекращают прием препарата. После длительного лечения азатиоприном у больных повышается риск появления злокачественных опухолей. Препарат достаточно тератогенный и может нарушать репродуктивные функции у женщин.

Циклоспорин

Циклоспорин (Саниммун, Неорал) — препарат, созданный для профилактики реакций отторжения при трансплантации различных органов; стал популярным для лечения М в начале 1990-х. Он подавляет Т-лимфоциты-хелперы, стимулирует супрессоры и блокирует синтез и освобождение интерлейкина-2. Циклоспорин является уникальным представителем антимиастенических средств, поскольку это единственный препарат, относительно которого были получены успешные результаты в широкомасштабных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследованиях. Он прошел испытания как среди пациентов, у которых заболевание началось относительно недавно, так и в группах стероид-зависимых больных. В отношении улучшения клинических показателей и снижения уровня антител к ацетилхолиновым рецепторам его эффективность превышала таковую у плацебо. При одновременном применении циклоспорина возможно снижение дозы глюкокортикоидов.

Клинический эффект наблюдался через 1–2 месяца после начала лечения. Продолжительность данного периода превышает таковую при лечении преднизоном, однако эффект наступает быстрее по сравнению с азатиоприном. Рекомендуемая доза циклоспорина составляет 4–6 мг/день с разделением на два приема. Побочные эффекты включают гирсутизм, тремор, гиперплазию десен, парестезии, анемию и токсическое воздействие на печень. Однако основными отрицательными реакциями, ограничивающими его применение, являются гипертензия и нефротоксичность. При лечении данным средством необходим ежемесячный контроль артериального давления, функции почек и содержания препарата в плазме крови. При долгосрочном использовании возрастает риск злокачественных опухолей. Несмотря на эффективность циклоспорина, в связи с риском развития гипертензии и почечной недостаточности он часто заменяется микофенолатом мофетилом (Мим).

Микофенолат мофетил

Мим (ЦеллСепт) является другим представителем иммуносупрессоров, применяющихся в трансплантологии. Путем селективной блокады синтеза пуринов он подавляет пролиферацию Т- и В-клеток. В настоящее время продолжается многоцентровое двойное слепое, плацебо-контролированное исследование Мим при М как стероид-сохраняющего препарата. Однако, согласно данным ретроспективных анализов в малых пилотных исследованиях, он может быть эффективным только в качестве адъювантной терапии данного заболевания. Таким образом, при его параллельном применении можно уменьшать дозы преднизона и пиридостигмина. Относительно начала действия Мим близок к циклоспорину. В одном ретроспективном обзоре выяснилось, что среднее время до наступления объективного клинического улучшения при его приеме составляет 10 недель (от 4 до 40 недель), а до достижения максимального клинического эффекта — 27 недель (от 8 до 104 недель).

Стандартная доза препарата — 2000–3000 мг/день с разделением на два приема. Пациенты начинают с 500 мг дважды в день, а через 1–2 недели доза повышается до 1000 мг дважды в день. Мим хорошо переносится большинством больных. Самыми распространенными побочными эффектами остаются гастроэнтерологические, в основном диарея. У пациентов, перенесших трансплантацию органов, на фоне приема препарата часто развивается миелосупрессия; что касается М, когда больные принимают гораздо более низкие дозы Мим, это не является значительной проблемой. Тем не менее следует ежемесячно контролировать состав крови. В отличие от азатиоприна и циклоспорина, Мим не повышает риск развития злокачественных опухолей. Эффективность препарата примерно соответствует эффективности циклоспорина, однако его токсичность ниже.

Циклофосфамид

Циклофосфамид (Цитоксан) — алкилирующий препарат, блокирующий размножение клеток, в частности, Т- и В-лимфоцитов. Данных относительно преимуществ его применения при М немного. Это довольно мощный иммуносупрессор, однако в связи с частыми побочными эффектами (миелосупрессия, геморрагический цистит и возрастание риска злокачественных опухолей) при М он применяется редко. Сейчас существуют эффективные, но гораздо менее токсичные препараты, упомянутые выше. Однако недавно был предложен новый подход к лечению рефрактерных пациентов — одномоментное введение высокой дозы циклофосфамида для своего рода “перезагрузки” иммунной системы. Стволовые клетки к нему резистентны, что при введении препарата позволяет иммунной системе перестроиться, а затем устранить патологические клеточные элементы из кровотока. После успешных исследований на животных моделях М и при других аутоиммунных заболеваниях таким способом были пролечены трое больных. Все они перенесли процедуру хорошо, при этом наблюдалось значительное клиническое улучшение, что позволило снизить дозы других иммуносупрессоров. Эффект продолжался несколько лет. Однако подход к лечению рефрактерных пациентов пока не разработан. Необходимы последующие исследования для сравнения постоянной терапии традиционными иммуносупрессорами, курсовой и однократной пульс-терапии циклофосфамидом и определения долгосрочных преимуществ и рисков подобного лечения.

Плазмаферез

Плазмаферез, выведение антител к ацетилхолиновым рецепторам из кровотока, является эффективным методом терапии М. Интересно, что контролируемых исследований плазмафеза при М никогда не проводилось. Улучшение после плазмафереза наступает через несколько дней — гораздо быстрее, чем при использовании других направлений иммуномодулирующей терапии. Он является признанным методом в лечении миастенического криза, а также в предоперационной подготовке миастенических больных к тимэктомии. Плазмаферез также используется при лечении ослабленных пациентов, госпитализированных для начала стероидотерапии. Иногда постоянный или периодический плазмаферез полезен при резистентности к другим методам лечения.

Его эффекты продолжаются всего лишь несколько недель. Проводится он через периферические вены, хотя, как правило, для этого требуется двухпросветный подключичный катетер. Определенный риск, связанный с хронической катетеризацией (пневмоторакс при краткосрочном использовании, инфицирование и тромбоз — при длительном), не позволяет назначать плазмаферез на длительный срок. Курс лечения, как правило, включает 4–6 сеансов раз в день или через день, причем за один сеанс происходит фильтрация 3–5 литров плазмы. Не существует четких протоколов относительно количества и частоты плазмафереза и количества фильтруемой плазмы. Длительность курса лечения в значительной мере зависит от переносимости процедуры и реакции со стороны пациента. Плазмаферез вызывает значительные колебания водного баланса и поэтому больные, подвергающиеся такому лечению, склонны к развитию гипотензии и при наличии факторов повышенного риска — инфаркта миокарда.

Внутривенное введение иммуноглобулина

Несмотря на то, что результаты плацебо-контролированных исследований относительно эффективности данного метода при М отсутствуют, экспериментальные доказательства свидетельствуют о противоположном. Процент больных с положительной реакцией составляет 60–70%, а улучшение наступает через несколько дней или недель. Специфический механизм действия ввИГ при М неизвестен.

Рандомизированное исследование, в котором сравнивались ввИГ и плазмаферез у 87 больных с обострением, засвидетельствовало одинаковую эффективность обоих методов, из них на фоне первой методики побочные эффекты развивались реже. Однако одни ретроспективные исследования утверждают, что плазмаферез лучше, чем ввИГ, при миастеническом кризе, другие не обнаруживают какой-либо разности. В целом в последнем случае врачи предпочитают ввИГ, опираясь на эмпирические наблюдения.

Стартовая доза для ввИГ при М и других нейромышечных заболеваниях, как правило, составляет 2 г/кг. Продолжительность лечения — 2–5 дней. У пациентов пожилого возраста, с почечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью следует отдавать преимущество медленным инфузиям. Иммуноглобулин внутривенно часто применяется в амбулаторном лечении М у больных, резистентных к другим методам иммуномодулирующей терапии. В подобных ситуациях после введения дозы 2 мг/кг проводятся две-три инфузии из расчета 0,4 г/кг с интервалом в один месяц. В связи с высокой стоимостью страховые компании часто не желают покрывать лечение иммуноглобулинами.

Преимуществами ввИГ является низкий риск побочных эффектов по сравнению с иммуносупрессорами и плазмаферезом. Большинство отрицательных реакций связаны со скоростью инфузии и включают головные боли, головокружение и озноб. Однако у пациентов с почечной недостаточностью и гипертензией иногда имеют место явления нефротоксичности. Это, вероятно, связано с колебаниями осмолярности и в значительной мере зависит от содержания глюкозы в различных коммерческих формах иммуноглобулинов для парентерального введения. Иногда (хотя и нечасто) встречаются тяжелые тромбоэмболические осложнения по типу инфаркта миокарда и инсульта.

Тимэктомия

В 1939 году Блелок и сотр. сообщили о наступлении ремиссии у 21-летней женщины с генерализированной М после удаления тимомы. С того времени тимэктомия при наличии или отсутствии тимомы получила широкое признание в качестве разновидности лечения М. Данная операция была первой попыткой “иммунокоррекции” по поводу М и продолжает оставаться одним из самых распространенных методов лечения указанного заболевания. Ключевыми вопросами показаний к тимэктомии являются следующие: какие больные оптимально отреагируют на данную методику лечения, когда ее проводить, всем ли пациентам с М следует ее выполнять и какой тип хирургической операции является наилучшим.

Гронсет и Барон недавно провели обзор 21 группы миастенических пациентов после тимэктомии за 1953–1998 годы, общее количество — 8490 человек. У больных, перенесших данное вмешательство, вероятность достижения немедикаментозной ремиссии, развития бессимптомных форм болезни или, по крайней мере, клинического улучшения была выше по сравнению с неоперированными пациентами (средние относительные уровни: 2,1; 1,6 и 1,7 соответственно). Однако у больных, подвергнутых вмешательству, средняя частота ремиссии, регресса симптоматики или улучшения составляла 25, 39 и 70% соответственно. Поэтому, хотя у пациентов после операции вероятность клинического улучшения вдвое выше, у большинства из них ремиссия или полный регресс симптоматики все же не достигается. При последнем мультивариантном анализе у 756 пациентов с М было обнаружено, что тимэктомия связана с ремиссией; вместе с тем относительная статистическая разность составляла лишь 1,6.

Даже в самых заангажированных сообщениях эффект после тимэктомии не наступал очень быстро, и об этом должны знать как больные, так и врачи. В одном исследовании среди больных с ремиссией после операции только у 25% она наступила на протяжении одного года, у 40% — на протяжении второго года, у 55% — на протяжении третьего года. В других серийных исследованиях было засвидетельствовано, что “положительные стороны” тимэктомии могут развиваться даже через 7–10 лет. Такая длительная латентность клинического улучшения указывает на возможность существования осложняющих факторов.

Тимэктомию можно проводить и у детей, однако все же данной операции следует избегать на протяжении первых нескольких лет жизни. Следует ли ее выполнять больным с преимущественно глазодвигательными расстройствами при М, остается спорным. По мнению авторов, в этом нет необходимости. Кроме того, у пациентов пожилого возраста тимэктомия, вероятно, менее эффективна в результате атрофии вилочковой железы. Возрастной лимит для тимэкотмии не определен, а в некоторых клиниках данный фактор вообще не считается важным. Как правило, мы не рекомендуем операцию в возрасте старше 60 лет.

И все же сохраняется некая неясность относительно положительных сторон тимэктомии. В 1990 году при опросе 56 ведущих экспертов в сфере нейромышечных заболеваний только трое безоговорочно приняли данный метод лечения при генерализованной миастении. Есть необходимость в рандомизированных (желательно многоцентровых и международных) исследованиях, которые уже планируются. Нашей рутинной практикой является начало лечения больных М с пиридостигмина, при необходимости — с иммуномодуляторов. Если пациенты не реагируют на лечение, а дальнейшее снижение дозы используемых препаратов невозможно, тогда рассматривается целесообразность операции. Некоторые авторы рекомендуют ее проведение сразу же после постановки диагноза, однако существенные методологические нюансы ограничивают интерпретацию такого подхода. Мы отдаем преимущество проведению операции у молодых женщин с недавно установленным диагнозом, хотя это не основано только на эмпирических данных. Но о возможности такого метода лечения информируются все пациенты — следует объяснить, что существует значительная вероятность улучшения общего состояния, описать ограниченность доступных данных и обязательно сказать, что у большинства таких больных, несмотря на оперативное вмешательство, ремиссии или полного регресса симптоматики достичь не удается.

Другие противоречия касаются того, является ли торакальный доступ лучшим, нежели другие менее травматичные методики типа шейного доступа или торакоскопии с использованием фибро-волоконных оптических устройств. Недостаток контролированных данных ограничивает возможность сравнения различных хирургических методик. По мере усовершенствования хирургического оборудования смертность и послеоперационные осложнения в результате тимэктомии составляют менее 1%.

Как правило, наличие тимомы является абсолютным показанием к операции. Всем больным с недавно установленным диагнозом М следует провести компьютерную или магнитно-резонансную томографию грудной клетки для исключения данного состояния. Рентгенография в данном случае не является достаточно чувствительной. Интересно, что иногда М развивается через несколько недель или месяцев после удаления тимомы.

Другие иммуносупрессоры

Такролим, препарат, по механизму действия и токсичности подобный циклоспорину, в нескольких малых сериях пациентов доказал свою эффективность. Вероятно, он менее нефротоксичен. Ритуксимаб, средство, созданное на основе моноклональных антител против антигенов В-клеток для лечения лимфом, теоретически можно применять при М и, кроме того, оно является относительно безопасным. В литературе описано два пациента, у которых он доказал свой эффект.

Лечение серонегативных пациентов

За все предшествующие годы лечение больных М, серонегативных на предмет антител к ацетилхолиновым рецепторам, особенно не отличалось от лечения серопозитивных. В значительной степени данный подход сохраняется и до сих пор, хотя последние данные его несколько изменяют. У определенного количества серонегативных пациентов появляются антитела к специфической тирозинкиназе мышц (СТКМ). Процент серонегативных СТКМ-положительных больных колеблется от 38 до 71%. Данных относительно такой категории пациентов довольно мало, и часто они по-разному реагируют на пиридостигмин, хорошо — на плазмаферез и в целом терпимо — на иммуносупрессанты. В малых группах исследуемых пациентов улучшения после тимэктомии не наблюдалось.

Подготовил Юрий Матвиенко