КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КАБЕРГОЛИНА* И БРОМОКРИПТИНА НА УРОВЕНЬ ПРОЛАКТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ДОСТИНЕКС.
Сокращенное изложение
Гиперпролактинемия — это самая распространенная эндокринная патология гипоталамо-гипофизарной системы. Среди женщин она встречается чаще, чем среди мужчин. Клиническими симптомами гиперпролактинемии являются: аменорея, бесплодие, галакторея у женщин, снижение либидо и импотенция у мужчин. Как правило, причиной гиперпролактинемии выступает пролактиносекретирующая аденома гипофиза (пролактинома), идиопатическая гиперпролактинемия или прием медикаментов, нарушющих биоаминергическую активность, преимущественно пролактиноингибиторное действие дофамина. Другими, более редкими причинами являются первичный гипотиреоидизм, гипоталамические или гипофизарные опухоли, не cекретирующие пролактин и вызывающие компрессию гипофиза. Идиопатическую гиперпролактинемию можно лечить медикаментозно, тогда как пролактиномы требуют медикаментозной или лучевой терапии либо хирургического вмешательства. Пятнадцать лет назад транссфеноидальные операции являлись лечением выбора для пациентов с пролактиномами. Хотя хирургическая резекция аденом потенциально может обеспечить выздоровление, в действительности оно наблюдалось лишь у небольшого числа больных с крупными опухолями и ассоциировалось с риском рецидива у всех пациентов. Гиперпролактинемия рецидивирует через 1–5 лет после оперативного вмешательства у 10–50% пациентов с микропролактиномами и 20–91% — у больных с макропролактиномами. Лучевая терапия редко приводит к нормализации уровня пролактина в сыворотке и в целом не рассматривается в качестве метода первичного лечения пролактином. Она является методом резерва для пациентов с растущими, несмотря на медикаментозное или хирургическое лечение, опухолями.
Наибольшим терапевтическим достижением в лечении гиперпролактинемии является разработка эффективных медикаментов. Полусинтетический эрготаловый алкалоид бромокриптин, синтезированный в 1971 году, стал стандартом терапии гиперпролактинемии. Он представляет собой активный агонист дофамина для перорального приема, который не только угнетает синтез и секрецию пролактина, но и подавляет синтез клеточной ДНК и рост опухолей. Короткий период полусуществования обуславливает необходимость принимать бромокриптин дважды или трижды в день. Некоторые побочные эффекты, в частности, головная боль, головокружение и тошнота, приводят к непереносимости препарата приблизительно у 10% пациентов. Кроме того, у некоторых пациентов бромокриптин нормализует уровень пролактина недостаточно эффективно. Поэтому был разработан ряд новых агонистов дофамина, в частности, лизурид, метерголин, тергурид и перголид. Хотя данные средства и можно назначать некоторым пациентам с непереносимостью бромокриптина, ни один из них не имеет преимуществ перед упомянутым препаратом относительно эффективности и переносимости.
Каберголин является новым мощным производным эрготала, который селективно связывается с дофаминовыми D2-рецепторами и характеризуется длительным периодом полусуществования в плазме крови; это позволяет принимать препарат раз или дважды в неделю. В проспективном многоцентровом исследовании при участии женщин с гиперпролактинемической аменореей каберголин в дозах 0,5–1,0 мг дважды в день приводил к снижению секреции пролактина, нормализируя его сывороточный уровень у 83% пациенток. В другом большом ретроспективном исследовании была засвидетельствована высокая эффективность и хорошая переносимость каберголина в лечении патологической гиперпролактинемии. В связи с недостаточным количеством клинических исследований каберголина по сравнению с бромокриптином было проведено открытое проспективное рандомизированное исследование с целью сравнения эффективности и переносимости каберголина и стандартных схем лечения бромокриптином. Участники исследования принимали агонисты дофамина на протяжении 12 недель, популяция была представлена группами пациентов с идиопатической гиперпролактинемией, микропролактиномами и макропролактиномами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 34 больных с гиперпролактинемией свыше 60 нг/мл (уровнем, втрое превышающим норму). У всех пациентов диагноз был установлен первично, ни один из них ранее не принимал медикаментов, не подвергался нейрохирургическим вмешательствам или лучевой терапии. Участники исследования были рандомизированы для лечения бромокриптином или каберголином на протяжении 12 недель. Семнадцать пациентов (15 женщин и двое мужчин) в возрасте от 19 до 48 лет получали бромокриптин и 17 (15 женщин и двое мужчин) в возрасте от 18 до 45 лет получали каберголин. Ни один из пациентов не страдал никакой другой патологией, кроме гиперпролактинемии, т. е. состояния, способные повлиять на уровень пролактина, такие как нарушения функции щитовидной железы, надпочечников, печени или почек, синдром поликистозных яичников или беременность, у них отсутствовали. Всем участникам исследования выполнялось ЯМР-исследование гипоталамо-гипофизарной области. Согласно данным ЯМР, у 6 женщин не были визуализированы аденомы, у 7 были микроаденомы, у 2 женщин и 2 мужчин — макроаденомы (группа бромокриптина), тогда как в группе каберголина у 5 женщин не было видимых аденом, у 8 женщин были обнаружены микроаденомы, у 2 женщин и 2 мужчин — макроаденомы. У 12 женщин группы каберголина и 11 женщин группы бромокриптина наблюдалась аменорея продолжительностью как минимум три месяца. У 4 женщин группы каберголина и у 3 женщин группы бромокриптина имела место галакторея. У всех мужчин, участвовавших в исследовании, была импотенция и отсутствие либидо.
Стартовая доза бромокриптина на первой неделе лечения составляла 1,25 мг дважды в день, каберголина — 0,25 мг два раза в неделю. Далее бромокриптин назначался в дозе 2,5 мг дважды в день, а каберголин в дозе 0,5 мг два раза в неделю на протяжении всего времени исследования. Для пациентов с макропролактиномами доза бромокриптина повышалась от 2,5 мг дважды в день до 5 мг дважды в день на третьей неделе лечения, а далее до завершения исследования терапия продолжалась по такой схеме. Женщинам рекомендовалось пользоваться барьерными методами контрацепции во избежание беременности в период приема лекарств.
Пациенты проходили обследование до лечения, на 4, 8 и 12 неделе после его начала. Обследование предусматривало выявление клинической симптоматики, лабораторное исследование и прогноз относительно риска нежелательных явлений. Во время каждого визита проводилось исследование крови для определения уровня пролактина, общий анализ крови, печеночные пробы и оценка почечной функции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Обе группы не отличались по количеству участников, полу, возрасту, индексу массы тела, менструальному статусу (женщины), потенции (мужчины) и начальному содержанию пролактина. Всем пациентам удалось завершить исследование. Регрессирование аменореи и галактореи наблюдалось у 8 из 11 женщин (73%) (аменорея) и у 2 из 3 женщин (67%) с галактореей в группе бромокриптина, а также у 10 из 12 женщин (83%) (аменорея) и у 3 из 4 женщин (75%) с галактореей в группе каберголина, как правило, в конце первой недели лечения. У всех мужчин из обеих групп лечения восстановилось либидо и потенция.
Средний уровень пролактина значительно уменьшился у обеих группах, особенно в течение первых 4 недель лечения (рис. 1). Снижение уровня пролактина было особенно выраженным в группе каберголина на 12 неделе лечения (13,4 ± 3,3 по сравнению с 23,3 ± 3,5 нг/мл, p < 0,05). Нормализации уровня пролактина достигли 10 из 17 пациентов (59%) группы бромокриптина и 14 из 17 пациентов (82%) группы каберголина. У 2 больных с макропролактиномами (50%) и у 8 пациентов (62%) с идиопатической гиперпролактинемией или микропролактиномами в группе бромокриптина, а также у 3 пациентов с макропролактиномами (75%) и 11 пациентов (85%) с идиопатической гиперпролактинемией или микропролактиномами в группе каберголина уровень пролактина достиг нормы (табл. 1).
Рис. 1. Изменения уровней пролактина (ПРЛ) (M ± m) в группе бромокриптина (БРК) и каберголина (КАБ) во время исследования. По сравнению с группой каберголина показатель p<0,05.
Таблица 2. Частота нормализации уровня пролактина
в группах каберголина и бромокриптина
| Группа бромокриптина | Группа каберголина | Показатель р | |
|---|---|---|---|
|
Всего |
10/17 (59%) |
14/17 (82%) |
0,13 |
|
Идиопатическая + микроаденомы |
8/13 (62%) |
11/13 (85%) |
0,18 |
|
Макроаденомы |
2/4 (50%) |
3/4 (75%) |
0,46 |
Нежелательные события в группе каберголина развивались реже. У 9 пациентов (53%) группы бромокриптина обнаруживались побочные эффекты, связанные с лечением, в частности, головная боль, головокружение и тошнота, тогда как в группе каберголина на тошноту жаловались только 2 пациента (12%). Побочные эффекты наблюдались преимущественно в первый месяц лечения, со временем они регрессировали. Ни один из участников не отказался от дальнейшего лечения по причине нежелательных эффектов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Хотя в литературе описан ряд клинических исследований каберголина, количество их по сравнению с количеством исследований бромокриптина достаточно небольшое. Кроме того, большинство из этих исследований были ретроспективными, случайно специфическими (случаи непереносимости или отсутствия эффекта бромокриптина), а также проводились с включением пациентов, ранее лечившихся или перенесших хирургические вмешательства. В данном открытом проспективном рандомизированном исследовании ставилась цель сравнить эффективность и переносимость каберголина и бромокриптина в популяции пациентов с впервые выявленной гиперпролактинемией, у которых болезнь была идиопатической или обусловленной микро- или макроаденомами гипофиза. Недостатками данного исследования являются относительно небольшое число участников и краткий курс лечения.
На 12 неделе лечения более высокая частота нормализации уровня пролактина в сыворотке крови была зафиксирована в группе каберголина (82% по сравнению с 59%). Эти данные совпадают с результатами других исследований (73–90% по сравнению с 59%), в которых выполнялся совокупный анализ данных о пациентах с микро- и макроаденомами. Во время распределения участников в подгруппы (идиопатическая гиперпролактинемия + микроаденомы и макропролактиномы) частота успеха в группе бромокриптина в подгруппе идиопатическая гиперпролактинемия + микроаденомы составляла 62%, что согласуется с указанным показателем 70% и превышает 48%. Частота успеха при лечении пациентов с макроаденомами бромокриптином составила 50%, что ниже, чем в некоторых исследованиях (62–67%) с использованием инъекционной формы бромокриптина пролонгированного действия. С другой стороны, в группе каберголина нормализация уровня пролактина наблюдалась у 85% пациентов подгруппы идиопатическая гиперпролактинемия + микроаденомы, что сравнимо с результатами Webster et al. и других авторов, а нормализация уровня пролактина у 75% пациентов с макропролактиномами также согласуется с данными литературы, хотя в одном исследовании нормализация уровня пролактина была достигнута у 100% пациентов с макропролактиномами; каберголин в данном исследовании назначался в дозе 3 мг/неделю. Тот факт, что уровень пролактина у пациентов с макропролактиномами нормализируется медленнее и реже, можно объяснить, даже при небольшом количестве таких участников, различными размерами опухолей и их биологической реакцией. Даже у пациентов, не достигших полной нормализации уровня пролактина, он уменьшился довольно существенно по сравнению с исходным, поэтому, помимо расчета доли пациентов с нормализацией уровня пролактина, мы анализировали также степень снижения уровня пролактина по сравнению с первичным показателем. Последний показатель был выше в группе каберголина по сравнению с группой бромокриптина (–93% по сравнению с –87,5%, p<0,05). Приведенные цифры четко доказывают, что каберголин обладает преимуществами перед бромокриптином относительно частоты и степени нормализации уровня пролактина.
Тот факт, что каберголин более эффективен у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией и микро- и макропролактиномами, позволяет предположить, что, помимо более выраженного сродства к дофаминовым рецепторам D2 по сравнению с рецепторами D1 и пролонгированного периода полусуществования, он может владеть и другими механизмами действия. Таким образом, при назначении каберголина пациентам с неадекватной реакцией или непереносимостью бромокриптина можно избежать лишнего хирургического или лучевого лечения, которое в ряде случаев приводит к гипофизарной недостаточности.
В некоторых длительных исследованиях получены данные об уменьшении размера опухолей. Поскольку данное исследование было коротким, контрольное ЯМР не выполнялось. Все же выраженное снижение уровня пролактина, особенно в первый месяц лечения, и отсутствие существенных изменений данного показателя на протяжении последующих двух месяцев позволяют допускать, что срока исследования в три месяца вполне достаточно для изучения эффективности и переносимости указанных препаратов.
Побочные эффекты чаще наблюдались в группе бромокриптина (53% по сравнению с 12% в группе каберголина), однако они не являлись тяжелыми и не приводили к выбыванию участников из исследования ни в одной из групп. В исследовании Webster et al. сообщалось о наличии побочных эффектов у 78% пациентов, принимавших бромокриптин, и 68% пациентов, принимавших каберголин; данные показатели существенно превышают полученные в нашем исследовании. Это можно объяснить большей продолжительностью исследования, о котором идет речь (24 недели), более высокой дозой каберголина (1 мг два раза в неделю) и систематическим опросом пациентов во время каждого визита о типе и тяжести побочных эффектов. В данном исследовании пациентов спрашивали только о том, есть ли у них жалобы вообще, и если есть, то собираются ли пациенты по такой причине отказаться от дальнейшего участия в исследовании. Хотя у пациентов с микропролактиномами доза бромокриптина повышалась от 5 до 10 мг в день, повышение дозы каберголина более 1 мг/неделю считалось нецелесообразным, поскольку есть достаточно исследований, в которых подтверждена эффективность такой дозы у больных с микропролактиномами; кроме того, это привело бы к возрастанию стоимости лечения. По данным Colao et al. 95% пациентов переносили каберголин хорошо. Во многих исследованиях бромокриптина и нескольких исследованиях каберголина было засвидетельствовано отсутствие побочных эффектов на фоне приема данных лекарств у беременных женщин. Однако поскольку такие препараты, как правило, не рекомендуется принимать во время беременности, мы советовали пациенткам пользоваться во время 12-недельного лечения барьерными контрацептивами.
Таким образом, выяснилось, что у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией, микро- и макропролактиномами каберголин более эффективен и лучше переносится по сравнению с бромокриптином. Кроме того, пролонгированный эффект данного препарата упрощает его прием. В связи с этим каберголин может стать разумной альтернативой для больных, у которых отмечается плохая переносимость бромокриптина или недостаточная его эффективность. Больным с достаточным финансированием его можно даже предлагать как первичное средство лечения.
