КОНСЕНСУС ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ*

*Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.

Рабочая группа Европейского кардиологического общества
Europ. Heart J. 2004; 25: 1454-1470.

ДОЗИРОВАНИЕ

Доза ИАПФ зависит от клинических обстоятельств и индивидуального клинического ответа. В таблице 2 указаны средние суточные дозы различных препаратов, а в таблице 4 — начальные и целевые дозы ИАПФ у пациентов с хронической СН.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Преимущества и клинические показания к применению ИАПФ четко определены при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Существует согласие относительно потенциальной пользы терапии данными препаратами у больных с хронической СН, бессимптомной дисфункцией левого желудочка, ОИМ, гипертензией, а также у пациентов с высокой степенью риска сердечно-сосудистых событий. Наличие диабета при упомянутых выше состояниях предопределяет подгруппу, для которой ИАПФ имеют особые преимущества. Общие рекомендации по использованию ИАПФ включают контроль уровня артериального давления, функции почек и уровня калия в сыворотке; начальная доза должна быть низкой и постепенно повышаться, особенно у пациентов с гипотензией и СН.

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ИАПФ показаны в качестве средств первой линии у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса <40–45%) с симптомами СН или без таковых, если нет противопоказаний (уровень доказательств А) (табл. 3). Клинические преимущества заключаются в снижении смертности, необходимости повторной госпитализации и предотвращении прогрессирования СН. Они достигались у мужчин и женщин, белокожих и чернокожих пациентов, больных сахарным диабетом и без него, хотя польза была меньшей у женщин. Титрование ИАПФ не должно зависеть только от улучшения симптомов. Дозы следует повышать до уровня, при котором доказана эффективность данных препаратов в больших контролированных исследованиях у пациентов с СН и дисфункцией ЛЖ (табл. 4) (класс І, уровень доказательств А). Хотя существует эффект класса, не все ИАПФ были проверены при СН, и правильное дозирование указанных препаратов не всегда известно.

Таблица 3. Использование ИАПФ при сердечной недостаточности: рекомендации

Таблица 4. Практические предписания относительно назначения ИАПФ больным с СН

Примечание. Дозирование ИАПФ указано только для препаратов, изученных в больших плацебо-контролированных исследованиях у больных с СН. Другие ИАПФ также допущены к применению при СН в некоторых европейских странах.

В двух ключевых исследованиях, CONSENSUS (1987) и SOLVD (эналаприл*) (1991), было доказано, что ИАПФ повышают выживаемость пациентов с хронической СН всех степеней тяжести (функциональные классы I–IV по NYHA). У симптомных пациентов с СН снижается вероятность внезапной смерти и смерти вследствие прогрессирования СН. В исследовании CONSENSUS (1987) за пациентами с СН IV функционального класса по NYHA проводилось наблюдение на протяжении в среднем 188 дней. Смертность через 6 месяцев была достоверно снижена в группе ИАПФ (эналаприл) (44% в противовес 26%). В исследовании SOLVD (1991) за пациентами с СН ІІ и ІІІ функциональных классов по NYHA проводилось наблюдение в среднем на протяжении 3,45 года. Кумулятивная смертность составляла 39,7% в группе плацебо, по сравнению с 35,2% в группе активного лечения. Это свидетельствует о снижении на 45 числа случаев смерти на 1000 леченных пациентов, либо о необходимости лечения 22 пациентов на протяжении 3,5 года для предотвращения одного случая преждевременной смерти. В больших исследованиях ИАПФ значительно снижали частоту госпитализаций (по каким-либо причинам, особенно в связи с прогрессированием СН). Например, в исследовании SOLVD число пациентов, которых необходимо было лечить на протяжении 3,5 года для предотвращения одной госпитализации вследствие СН, составляло 4,5, для госпитализации по всем причинам — 3,0.

*Компания КРКА зарегистрировала эналаприл в Украине под названием ЭНАП.

В исследовании V-HeFT II (1991) сравнивались эффекты эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом у мужчин с сердечной недостаточностью. Смертность через два года была достоверно ниже в группе эналаприла по сравнению с группой гидралазина — изосорбида динитрата (18% в противовес 25%). Более низкая смертность в группе эналаприла связывалась с уменьшением частоты случаев внезапной смерти, и такой благоприятный эффект был более ощутим у пациентов с менее выраженными симптомами (классы І или ІІ по NYHA). В то же время потребление кислорода на пике нагрузки возрастало только при использовании гидралазина — изосорбида динитрата.

У пациентов с клинически выраженной СН в ранние сроки после ОИМ эффект рамиприла изучался в исследовании AIRE (1993). В очень ранние сроки после начала исследования было продемонстрировано достоверное снижение смертности.

В целом имеются четкие доказательства в пользу того, что ИАПФ продлевают выживаемость, предотвращают прогрессирование СН и улучшают качество жизни, однако улучшение функционального класса не было четко доказано. В большинстве плацебо-контролированных исследований терапия ИАПФ ассоциировалась с повышением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов. Тем не менее данный благоприятный эффект наблюдался не во всех исследованиях. Следовательно, продолжительный эффект ИАПФ при СН, вероятно, объясняется различными механизмами, не обязательно играющими важную роль в достижении контроля симптомов и улучшении функциональной способности больных.

Целевая доза

В упомянутых исследованиях целевые дозы ИАПФ были высокими (табл. 4) и колебались у разных пациентов. Следует подчеркнуть, что режимы дозирования, применявшиеся в больших клинических исследованиях, должны также использоваться в повседневной клинической практике. В большом исследовании ATLAS (1999) продолжалось изучение аспекта дозирования путем сравнения низкой и высокой доз ИАПФ у пациентов с СН ІІ–IV функциональных классов по NYHA. Смертность по всем причинам не различалась между двумя группами лечения, однако суммарное количество случаев смерти и госпитализаций по всем причинам было меньшим среди пациентов, получавших высокие дозы ИАПФ, также как и общее число госпитализаций (снижение на 24%). Поэтому высокие целевые дозы ИАПФ, выбранные в ключевых клинических исследованиях, также рекомендуются в клинической практике, хотя, возможно, при сравнении средних и высоких доз ИАПФ польза незначительна.

В исследовании NETWORK (1998) пациенты с СН ІІ–IV функциональных классов по NYHA рандомизированно получали эналаприл 2,5 мг два раза в день, 5 мг два раза в день либо 10 мг два раза в день. При 24-месячном наблюдении связи между дозой эналаприла и клиническим исходом обнаружено не было. Случаи смерти были зарегистрированы соответственно у 4,2%, 3,3% и 2,9% пациентов (разность между группами недостоверна). Суммарное число случаев смерти, госпитализации вследствие СН или усугубления симптомов СН было также подобным в исследуемых группах (соответственно, 12,3%, 12,9% и 14,7%, разность недостоверна).

Следует отметить, что в исследованиях ATLAS и NETWORK не было обнаружено различий по частоте конечных точек при сравнении средних и высоких доз ИАПФ. В результате клиницисты должны стремиться к достижению целевых доз, определенных в адекватных клинических исследованиях, и подбирать дозу, которая хорошо переносится (табл. 4).

Сравнение ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Сравнение клинической эффективности ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина проводилось в нескольких исследованиях. В большинстве из них БРА не проявили преимуществ по сравнению с ИАПФ. В исследовании ELITE-2 (2000) смертность среди 3152 пациентов с хронической СН была подобной в группах лозартана и каптоприла после наблюдения продолжительностью 555 дней (соответственно 11,7% и 10,4%). В исследовании OPTIMAAL (2002) 5447 пациентов с СН после инфаркта миокарда рандомизированно получали лозартан либо каптоприл. После наблюдения в течение 2,7 года смертность в группах лечения была подобной (18% и 16% соответственно). В исследовании VALIANT (2003) 15 703 пациента с инфарктом миокарда, осложненным систолической дисфункцией ЛЖ, СН или обоими состояниями, рандомизированно получали каптоприл, вальсартан либо комбинацию указанных препаратов. Во время наблюдения продолжительностью 24,7 месяца не было обнаружено разности между тремя группами относительно смертности или других клинических исходов, тогда как в исследовании CHARM-Added (2003) добавление кандесартана к ИАПФ привело к клинически значимому снижению частоты тяжелых сердечно-сосудистых событий, хотя снижения смертности зарегистрировано не было.

Поскольку до настоящего времени не было засвидетельствовано отличий в плане эффективности ИАПФ и БРА, препараты из группы ИАПФ должны оставаться средствами первого выбора в лечении больных с СН. Продолжающиеся клинические исследования в новых подгруппах пациентов, а также среди больных с СН и сохраненной систолической функцией ЛЖ позволят точнее определить относительное значение препаратов обеих групп у пациентов с СН.

Подобным образом проводилось сравнение ИАПФ и омапатрилата в лечении хронической СН. В большом исследовании OVERTURE (2002) сравнивались клинические исходы у 5570 пациентов, лечившихся эналаприлом либо омапатрилатом (препаратом, сочетающим в себе эффекты угнетения ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы). После периода наблюдения продолжительностью 14,5 месяца не было обнаружено достоверных отличий между омапатрилатом и эналаприлом относительно снижения частоты первичной конечной точки — суммарного количества случаев смерти либо госпитализации вследствие СН.

БЕССИМПТОМНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Пациенты с бессимптомной дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <40–45%) должны получать ИАПФ при отсутствии противопоказаний (класс І, уровень доказательств А) (табл. 3).

В одном большом исследовании, профилактической ветви исследования SOLVD (1992). пациенты с низкой ФВ ЛЖ (≤ 35%) без признаков СН были рандомизированы на лечение эналаприлом либо плацебо. У большинства пациентов была ИБС с ранее перенесенным инфарктом миокарда. После наблюдения средней продолжительностью 3,12 года активная терапия привела к снижению риска смерти либо госпитализации в связи с возникшей СН либо ее прогрессированием с 24,5% до 20,6%. Число госпитализаций вследствие усугубления симптомов СН было приблизительно на 70 меньше на 1000 леченных пациентов (количество пациентов, которых необходимо лечить на протяжении 3 лет для предотвращения одной госпитализаци, = 14). Риск развития новой СН уменьшился с 38,6% до 29,8%, а средняя продолжительность времени до развития СН увеличилась с 8,3 месяца в группе плацебо до 22,3 месяца в группе ИАПФ. Во время первичного наблюдения продолжительностью 3,2 года лечение ИАПФ не позволило достоверно уменьшить смертность и число госпитализаций по всем причинам. Однако при дальнейшем наблюдении за участниками профилактической ветви исследования SOLVD на протяжении 11,3 года было зафиксировано достоверное снижение смертности (50,9% в противовес 56,4%) (Jong P. et al., 2003). Интересно, что эналаприл достоверно уменьшил частоту возникновения сахарного диабета у пациентов с дисфункцией ЛЖ, особенно у больных с отклонениями уровней глюкозы в плазме натощак.

Эффекты ИАПФ у пациентов с дисфункцией ЛЖ в ранние сроки после ОИМ изучались в двух больших исследованиях — SAVE (1992) и TRACE (1999). В них было доказано снижение смертности и вероятности повторной госпитализации у пациентов, получавших соответственно каптоприл и трандолаприл.

ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Присутствует неопределенность относительно медикаментозной терапии диастолического варианта СН, преимущественно в связи с отсутствием исследований у больных с указанным вариантом СН. Препараты из группы ИАПФ могут улучшать функцию расслабления ЛЖ и его растяжимость. Кроме того, при длительной терапии преимущества могут быть обусловлены уменьшением нейроэндокринной активации и регрессией гипертрофии ЛЖ. Поэтому ИАПФ рекомендуются для лечения пациентов с симптомами СН и сохраненной систолической функцией ЛЖ (класс ІІа, уровень доказательств С) (табл. 3). Альтернативная возможность заключается в назначении блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ, о чем свидетельствуют положительные результаты применения кандесартана в данной популяции пациентов (CHARM-Preserved, 2003). В любом случае необходима дополнительная информация, касающаяся результатов продолжающихся исследований эффективности различных методов лечения пациентов с диастолической СН.

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Пероральное применение ИАПФ свидетельствует о благоприятных результатах у пациентов с ОИМ, если данные препараты были назначены в течение 36 часов с момента начала заболевания (класс ІІа, уровень доказательств А), особенно у больных с ОИМ передней локализации, сниженной ФВ ЛЖ, с незначительной либо умеренной СН (класс І, уровень доказательств А) (табл. 5). После перенесенного ОИМ пациенты с клинически выраженной СН либо бессимптомной дисфункцией ЛЖ должны достаточно длительное время получать ИАПФ (класс І, уровень доказательств А), также как и пациенты с высокой степенью риска или страдающие сахарным диабетом (класс І, уровень доказательств А) (табл. 5). Особо благоприятный эффект ИАПФ проявляют у пациентов с сахарным диабетом.

Таблиця 5. Использование ИАПФ при сердечной недостаточности: рекомендации

У пациентов с ОИМ было проведено два типа исследований с использованием ИАПФ: с ранним и поздним назначением данных препаратов. В ряд кратковременных исследований с ранним вмешательством (CONSENSUS-2, 1992; ISIS-4, 1995; GISSI-3, 1994; CCS-1, 1995) включалась относительно неселективная категория пациентов. В то же время в другие рандомизированные исследования (SAVE, 1992; AIRE, 1993; TRACE, 1995) была включена селективная категория пациентов с высокой степенью риска, у которых лечение начиналось позже и продолжалось более длительно. В таких более поздних исследованиях высокая степень риска предопределялась наличием СН (AIRE) либо признаков систолической дисфункции ЛЖ (SAVE, TRACE). В исследованиях обоих типов было показано, что ИАПФ способны снижать смертность после перенесенного ОИМ.

Исследования с ранним вмешательством (<24–36 час.). Были сообщения о незначительном снижении смертности, что, вероятно, отражает более низкую степень риска в неселективной категории пациентов и короткую продолжительность лечения. Продолжаются дискуссии относительно того, достаточно ли данного эффекта с клинической точки зрения для рекомендации применения ИАПФ в больших группах неселективных пациентов с низкой степенью риска.

В исследовании ISIS-4 (1995) 58 050 пациентов получали каптоприл или плацебо на протяжении 8 часов с момента начала предполагаемого ОИМ. В течение первых 5 недель смертность была незначительно, но все же достоверно ниже в группе каптоприла (7,2% в противовес 7,7%), что соответствовало абсолютной разности 4,9 случая смерти на 1000 пациентов, лечившихся каптоприлом на протяжении 1 месяца. Эффективность лечения сохранялась на протяжении как минимум одного года (на 5,4 случая смерти меньше на 1000 пациентов) с незначительным недостоверным преимуществом после первого месяца. Абсолютная разность была большей в определенных подгруппах пациентов с повышенной степенью риска, в частности таких, которые ранее перенесли ОИМ (на 18 случаев смерти меньше на 1000 пациентов) или с клинически выраженной СН (на 14 случаев смерти меньше на 1000 пациентов) и у пациентов с ОИМ передней локализации. В то же время не наблюдалось каких-либо преимуществ применения каптоприла у пациентов с другими локализациями ОИМ, кроме передней. Частота реинфаркта, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта была подобной в обеих группах. Применение каптоприла ассоциировалось с повышением частоты случаев гипотензии, достаточно выраженной для необходимости отмены лечения (10,3% в противовес 4,8%).

В исследовании CCS-1 (1995) 13 634 пациента с ОИМ рандомизированно получали каптоприл или плацебо. Наблюдалсь тенденция к снижению смертности через 35 дней после начала заболевания (9,1% в противовес 9,6%).

В конце концов в исследование SMILE (1995) вошли 1556 пациентов, которые включались на протяжении 24 часов после начала симптомов ОИМ передней локализации (без тромболизиса), и рандомизированно получали зофеноприл или плацебо. Суммарная частота случаев смерти либо развития застойной СН через шесть недель была достоверно ниже в группе зофеноприла по сравнению с плацебо (7,1% в противовес 10,6%), с тенденцией к снижению смертности. Спустя год смертность была достоверно ниже в группе зофеноприла (10,0% в противовес 14,1%).

В мета-анализе исследований эффективности ИАПФ при ОИМ с участием более 100 000 пациентов (ACE-I in Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998) смертность через 30 дней была снижена с 7,6% в группе плацебо до 7,1% на фоне ИАПФ. Это соответствует уменьшению числа случаев смерти на 5 на 1000 пациентов при лечении на протяжении 4–6 недель (необходимо лечить 200 пациентов целый год для предотвращения одного случая смерти). Польза была большей (до 10 спасенных жизней на 1000 пациентов) в определенных подгруппах пациентов с высокой степенью риска, например, в группах пациентов с СН или ОИМ передней локализации. Наоборот, не наблюдалось пользы от применения ИАПФ в группах пациентов с низкой степенью риска, обнаружилась лишь тенденция к улучшению течения заболевания у больных сахарным диабетом. Применение ИАПФ также обусловило снижение частоты развития нефатальной СН (14,6% в противовес 15,2%), однако это не коснулось реинфаркта и инсульта; прием данных препаратов ассоциировался с повышением частоты стойкой гипотензии (17,6% в противовес 9,3%) и дисфункции почек (1,3% в противовес 0,6%). Данный обзор также доказал, что польза от приема ИАПФ в основном реализовалась на протяжении первой недели; из общего количества 239 спасенных жизней 200 были спасены на первой неделе после ОИМ.

Такие данные наталкивают на мысль, что ИАПФ могут быть включены в раннее ведение больных с ОИМ, а также в фазу реабилитации пациентов с высокой степенью риска. Если лечение начинается в ранние сроки, следует избегать внутривенного введения эналаприла; начальная доза должна быть низкой и постепенно повышаться на протяжении 48 часов, под контролем уровня артериального давления и функции почек.

Исследования с поздним вмешательством. В исследованиях, включавших селективных пациентов с высокой степенью риска, у которых лечение начиналось позже (>48 час) после перенесенного ОИМ и продолжалось довольно долго, доказана большая польза применения ИАПФ.

В исследовании SAVE (1992) 2230 пациентов с ФВ ЛЖ <40% через 3–16 дней после ОИМ были рандомизированы в группы терапии каптоприлом либо плацебо. Смертность при набюдении в среднем на протяжении 42 месяцев была ниже в группе каптоприла (20% в противовес 25%). Кроме того, частота фатальных или нефатальных больших сердечно-сосудистых событий была также ниже в группе каптоприла, в том числе риск развития сердечной недостаточности, госпитализации и реинфаркта. Такие благоприятные эффекты наблюдались у пациентов, получавших либо не получавших тромболитическую терапию, аспирин или бета-блокаторы.

В исследование TRACE (1995) вошли 1749 пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%) с признаками СН либо без таковых, которым через 3–7 дней после ОИМ назначался пероральный прием трандолаприла или плацебо. При наблюдении в течение 24–50 месяцев смертность была ниже в группе трандолаприла (34,7% в противовес 42,3%; р<0,001). Применение трандолаприла также ассоциировалось со снижением риска внезапной смерти и прогрессирования до тяжелой СН, однако не риска повторного инфаркта. Смертность оценивалась также при продолжительном наблюдении, минимум через 6 лет после включения в исследование. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов составляла 4,6 года в группе плацебо и 6,2 года в группе трандолаприла. Следовательно, средняя продолжительность жизни в период исследования увеличилась на 15,3 месяца, или 27%, в группе трандолаприла, что указывает на длительно сохраняющуюся пользу лечения.

В исследовании AIRE (1993) 1986 пациентов с клиническими признаками СН в какой-либо момент времени после ОИМ были рандомизированы в группы рамиприла или плацебо через 3–10 дней после ОИМ. Наблюдение продолжалось минимум 6 месяцев, в среднем — 15 месяцев. Смертность была достоверно ниже в группе рамиприла (17% в противовес 23%). Также наблюдалось снижение суммарного числа случаев смерти, тяжелой / резистентной СН, ОИМ либо инсульта. Такая польза была очевидной уже через 30 дней с момента начала заболевания, и данный эффект наблюдался в различных подгруппах пациентов.

В мета-анализе указанных исследований с поздним применением ИАПФ (ACE-I Myocardial Infarction Collaborative Group, 2000) при наблюдении в течение 2,6 года смертность уменьшилась с 29,1% до 23,4%. Это соответствует снижению числа случав смерти на 57 на 1000 леченных пациентов (или необходимости лечить 18 пациентов на протяжении 2,5 года для предотвращения одного случая преждевременной смерти). Указанные исследования также свидетельствовали, что ИАПФ снижают риск развития СН и госпитализации вследствие СН. При использовании ИАПФ риск повторного инфаркта уменьшился с 13,2% до 10,8%, госпитализации вследствие СН — с 15,5% до 11,9%.

С учетом результатов упомянутых исследований ведутся дискуссии относительно методики применения ИАПФ у больных с ОИМ. Один из подходов состоит в начальном применении ИАПФ у всех пациентов с продолжением терапии только у больных с клиническими признаками СН либо систолической дисфункции ЛЖ. Другие исследователи полагают, что незначительная польза ранней терапии у неселективных пациентов, как правило, ограничивалась пациентами с высокой степенью риска, и только таким пациентам следует назначать ИАПФ. На фоне такого рода дискуссий завершились исследования НОРЕ (2000) и EUROPA (2003), в которых доказана польза применения ИАПФ у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов или с высокой степенью риска заболевания артерий (см. раздел, касающийся вторичной профилактики).

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

ИАПФ показаны для лечения артериальной гипертензии (класс І, уровень доказательств А) (табл. 6). Современные рекомендации настаивают на снижении артериального давления до различных уровней в зависимости от профиля риска (чем выше риск, тем ниже идеальный уровень артериального давления). Первичная цель у пациентов с гипертензией — контроль уровня артериального давления. Ее можно достигать с помощью различных препаратов, также снижающих сердечно-сосудистую заболеваемость при продолжительном лечении: диуретиков, бета-блокаторов, ИАПФ, антагонистов кальция и антагонистов ангиотензина ІІ. Контроля артериального давления можно достичь только комбинацией препаратов. В нескольких больших исследованиях с продолжительным периодом наблюдения проводилось сравнение различных стратегий лечения, а однозначной разности в пользу определенного лечебного средства засвидетельствовано не было. Такие исследования необходимо интерпретировать с осторожностью; мощности некоторых было недостаточно для решения задач исследования, незначительные отличия в уровнях артериального давления на момент рандомизации могут существенно повлиять на исходы, а лечение гипертензии изменяется при продолжительном наблюдении. Учитывая результаты исследований при гипертензии, а также информацию относительно лечения других состояний (например, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и т. п.), выбор опрделенного препарата должен зависеть от особенностей пациента. Следовательно, ИАПФ могут рассматриваться в качестве средств первого выбора у пациентов с сердечной недостаточностью, сниженной фракцией выброса левого желудочка или сахарным диабетом, перенесенным ранее инфарктом миокарда или инсультом, а также у пациентов с высокой степенью риска ИБС, учитывая эффективность ИАПФ в указанных популяциях пациентов.

Таблица 6. Использование ИАПФ при гипертензии: рекомендации

В исследовании STOP-2 (1999) 6614 пациентов с гипертензией в возрасте 70–84 года были рандомизированы на лечение традиционными антигипертензивными средствами (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлоротиазид с амилоридом) или более новыми препаратами (эналаприл или лизиноприл, или фелодипин, или исрадипин). Уровень артериального давления подобным образом снижался во всех группах лечения. Первичная конечная точка — суммарное количество случаев фатального инсульта, фатального инфаркта миокарда и других фатальных сердечно-сосудистых происшествий — наблюдалась с подобной частотой в различных группах лечения. Подобным было также суммарное количество случаев фатального и нефатального инсульта, фатального и нефатального инфаркта миокарда и других случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам.

Одной из вторичных задач исследования ABCD (1998) являлось сравнение нисолдипина и эналаприла в качестве антигипертензивных препаратов первой линии для профилактики и замедления прогрессирования осложнений сахарного диабета на протяжении 5 лет у 470 пациентов. При использовании модели множественной логистической регрессии применение нисолдипина ассоциировалось с более высокой частотой фатальных и нефатальных инфарктов по сравнению с эналаприлом, однако число инфарктов было слишком низким для каких-либо выводов. Смертность была бы подобной в обеих группах.

В исследовании САРРР (1999) сравнивались эффекты ИАПФ и традиционной терапии (диуретики, бета-блокаторы) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у 10 985 пациентов с гипертензией. Каптоприл и традиционное лечение не различались по эффективности профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости (оцениваемой по сумме случаев инфаркта миокарда, инсульта и смерти по сердечно-сосудистым причинам), однако частота инсульта была выше в группе каптоприла. В то же время частота возникновения сахарного диабета за время наблюдения была ниже в группе каптоприла. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом результаты относительно комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки были в пользу ИАПФ.

Исследование UKPDS (1998) — рандомизированное контролированное исследование, в котором сравнивалась эффективность ИАПФ (каптоприла) и бета-блокатора (атенолола) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Каптоприл и атенолол были одинаково эффективны для снижения уровня артериального давления и риска макрососудистых конечных точек, в том числе случаев смерти, однако исследование, вероятно, было недостаточно мощным. У подобного числа пациентов из обеих групп наблюдалось ухудшение течения ретинопатии через 9 лет и развитие альбуминурии. Процент пациентов с гипогликемическими состояниями был аналогичным в обеих группах. Был сделан вывод, что снижение артериального давления каптоприлом и атенололом одинаково снижает частоту развития осложнений диабета. Данное исследование не представило доказательств того, что какой-либо из изученных препаратов имеет специфические благоприятные либо неблагоприяные эффекты. Можно предполагать, что снижение артериального давления является более важным, нежели предпринимаемое лечение.

В мета-анализе BPLTTC (2000), в который вошли четыре плацебо-контролированных исследования эффективности ИАПФ при участии 12 124 пациентов, преимущественно с ИБС, было обнаружено снижение риска инсульта на 30%, ИБС — на 20%, больших сердечно-сосудистых происшествий — на 21%. Более слабыми являются доказательства отличий между режимами лечения различной интенсивности, а также между препаратами различных классов. При сравнении лечения, основанного на ИАПФ, диуретиках и бета-блокаторах, не было ощутимой разности между рандомизированными группами относительно влияния на риск какого-либо из изученных исходов. Только в двух исследованиях (STOP-2 и ABCD) сравнивалось лечение, базировавшееся на ИАПФ и антагонистах кальция. Комбинированный анализ результатов данных исследований позволял предполагать, что ИАПФ снижал риск событий, связанных с ИБС. В то же время не наблюдалось четких отличий между группами относительно риска инсульта, смерти по сердечно-сосудистым причинам или смерти по всем причинам. У больных, получавших ИАПФ, обнаружилась тенденция к снижению риска сердечной недостаточности.

В другом мета-анализе (2001) с включением 9 рандомизированных исследований по сравнению “старых” препаратов (диуретиков и бета-блокаторов), антагонистов кальция и ИАПФ, у 62 605 пациентов с гипертензией не наблюдалось разности относительно влияния на исходы между ИАПФ, бета-блокаторами и антагонистами кальция.

В исследовании ANBP-2 (2003) оценивались клинические исходы у 6083 пациентов с гипертензией, рандомизированных на лечение ИАПФ (эналаприлом) либо диуретиком (гидрохлоротиазидом). В обеих группах для корректного контроля уровня артериального давления рекомендовалось добавление бета-блокаторов, антагонистов кальция или альфа-блокаторов. Снижение уровня артериального давления было идентичным, однако после среднего периода наблюдения 4,1 года частота смерти и сердечно-сосудистых событий была ниже в группе лечения ИАПФ (56,1 в противовес 59,8 на 1000 пациенто-лет) преимущественно благодаря снижению частоты инфаркта миокарда, тогда как частота инсульта была подобной.

Другие результаты наблюдались в исследовании ALLHAT (2002) — рандомизированном клиническом исследовании, проведенном у 33 357 пациентов с гипертензией при наличии как минимум одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска. Пациенты были разделены на три группы лечения: хлорталидоном, амлодипином или лизиноприлом. Первичным исходом была частота случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам или нефатального инфаркта миокарда. Вторичными конечными точками были смертность по всем причинам, частота инсультов и различных комбинированных сердечно-сосудистых исходов (коронарная реваскуляризация, стенокардия с госпитализацией, сердечная недостаточность, заболевание периферических артерий). Наблюдение продолжалось в течение 4,9 года. В отношении первичной конечной точки не было засвидетельствовано различий между средствами лечения, к тому же смертность по всем причинам также была подобной в группах лизиноприла и хлорталидона. В группе лизиноприла наблюдалась большая частота различных сердечно-сосудистых конечных точек (33,3% в противовес 30,9%); инсульта (6,3% в противовес 5,6%); и СН (8,7% в противовес 7,7%).

В целом снижение уровня артериального давления более важно, нежели выбор специфических средств лечения. Тем не менее результаты исследований при других сердечно-сосудистых заболеваниях указывают на преимущества ИАПФ у пациентов с СН, сахарным диабетом или высокой степенью риска сердечно-сосудистой патологии.

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ПРИМЕНЕНИЕ У ЛИЦ С ВЫСОКОЙ СТЕПЕНЬЮ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Длительное лечение ИАПФ у пациентов без СН приносит пользу пациентам с уже имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом и другими факторами риска (класс І, уровень доказательств А).

Польза ИАПФ для пациентов с ИБС без признаков СН, обусловленная анти­атеро­склеро­тичес­ким действием данных препаратов, оценивалась в нескольких исследованиях. В исследовании PART-2 (2000) с участием 600 пациентов с заболеванием коронарных, церебральных либо периферических сосудов сравнивалась эффективность рамиприла и плацебо. В группе рамиприла несколько уменьшился уровень артериального давления (на 6 мм рт. ст.) и масса миокарда левого желудочка, однако не толщина стенки общей сонной артериии и частота больших сердечно-сосудистых событий при 2-летнем наблюдении. Такие результаты наталкивают на мысль, что снижение артериального давления является более важным, чем другие механизмы действия ИАПФ, для объяснения клинических преимуществ указанных препаратов. В исследовании QUIET (1999) пациенты с нормальной функцией левого желудочка, предварительно подвергнутые коронарной ангиографии, были рандомизированы в группы квинаприла или плацебо с последующим наблюдением на протяжении 3 лет. Исследование, участниками которого стали 1750 пациентов без СН, не было достаточно мощным для выявления разности относительно частоты клинических исходов. В нескольких больших многоцентровых исследованиях оценивалась способность ИАПФ снижать частоту больших сердечно-сосудистых событий в популяциях с ИБС и другой патологией сосудистой системы. Среди них — исследования НОРЕ (2000), PEACE и ONTARGET.

В исследование НОРЕ (2000) вошли 9297 пациентов с подтвержденным заболеванием артерий (ИБС, поражение периферических артерий или инсульт) либо сахарным диабетом в сочетании с другим фактором риска (гипертензия, курение, микроальбуминурия или дислипидемия). У 80% была диагностирована ИБС, 55% — стенокардия, 52% — ранее перенесенный инфаркт миокарда, 43% — заболевание периферических артерий, 25% — ранее перенесенная нестабильная стенокардия, 26% — аортокоронарное шунтирование, 18% — перкутанная коронарная реваскуляризация, 11% — инсульт либо транзиторная ишемическая атака. Практически у половины пациентов ранее диагностировалась гипертензия, у 40% — сахарный диабет. Пациенты были рандомизированы в группы терапии плацебо или ИАПФ (рамиприл), за ними велось наблюдение в среднем 5 лет. Первичная конечная точка (смерть по сердечно-сосудистым причинам, инфаркт миокарда либо инсульт) была достигнута у 17,8% пациентов в группе плацебо и 14,0% — в группе ИАПФ. Количество первичных событий уменьшилось на 38 на 1000 леченных пациентов (лечение 26,3 пациента на протяжении 5 лет предотвращало одно событие). Частота каждого из компонентов данной конечной точки уменьшилась на фоне активной терапии, также как и частота ряда вторичных конечных точек, включая смертность по всем причинам (12,2% и 10,4% на протяжении 5 лет), необходимость реваскуляризации, осложнения сахарного диабета, новый случай сахарного диабета, остановка сердца, усугубление стенокардии или СН. Интересно, что снижение артериального давления в группе рамиприла было относительно незначительным (систолическое уменьшилось на 3,3 мм рт. ст.), а благоприятный эффект относительно исходов нельзя объяснить только лишь снижением артериального давления.

Наряду с исследованиями эффективности ИАПФ при СН и после перенесенного ОИМ исследования НОРЕ и EUROPA убедительно свидетельствуют об общем вазопротекторном эффекте ИАПФ у пациентов с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклеротического поражения артерий.

В исследовании РЕАСЕ производится оценка эффектов трандолаприла в профилактике сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с документированной ИБС и сохраненной функцией левого желудочка. Кроме того, продолжается исследование ONTARGET, в котором сравнивается эффективность ИАПФ (рамиприла), антагониста рецепторов ангиотензина ІІ (телмисартана) и их комбинации. Результаты данных исследований позволят усовершенствовать лечение пациентов с высоким риском осложнений атеросклероза.

ПРОФИЛАКТИКА ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

Использование ИАПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у пациентов с дисфункцией левого желудочка либо СН после ОИМ рассматривается как показание класса І, уровень доказательств А (табл. 7). У пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, умеренной и тяжелой СН лечение ИАПФ позволило уменьшить частоту внезапной сердечной смерти. Такое снижение составляло от 20% до 54% и достигло статистической достоверности в нескольких исследованиях у больных с СН, хотя внезапная смерть не была первичной конечной точкой в указанных исследованиях.

Таблица 7. Использование ИАПФ
для профилактики внезапной сердечной смерти: рекомендации

Подготовил Олег Жаринов