КОНСЕНСУС ЩОДО ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ПРИ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ*


*Закінчення. Початок у попередньому числі журналу


Скорочений виклад

Робоча група Європейського кардіологічного товариства
Europ. Heart J. 2004; 25: 1454-1470.

ДОЗУВАННЯ

Доза ІАПФ залежить від клінічних обставин та індивідуальної клінічної відповіді. У таблиці 2 вказано середні добові дози різних препаратів, а в таблиці 4 — початкові та цільові дози ІАПФ у пацієнтів з хронічною СН.

КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ І ПРАКТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ

Переваги та клінічні показання для застосування ІАПФ чітко визначено при багатьох серцево-судинних станах. Існує згода щодо потенційної користі терапії цими препаратами у хворих з хронічною СН, безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка, ГІМ, гіпертензією, а також у пацієнтів з високим ступенем ризику серцево-судинних подій. Наявність діабету при зазначених вище станах визначає підгрупу, в якій ІАПФ мають особливі переваги. Загальні рекомендації щодо застосування ІАПФ включають контроль рівня артеріального тиску, функції нирок та рівня калію в сироватці; початкова доза повинна бути низькою і поступово збільшуватись, особливо в пацієнтів із гіпотензією і СН.

СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

ІАПФ показані як засоби першої лінії в пацієнтів із зниженою систолічною функцією ЛШ (фракція викиду <40–45%) з або без симптомів СН, коли немає протипоказань (рівень доказів А) (табл. 3). Клінічні переваги полягають у зменшенні смертності, необхідності в повторній госпіталізації та запобіганні прогресуванню СН. Їх досягнуто у чоловіків і жінок, білошкірих і чорношкірих пацієнтів, хворих з і без цукрового діабету, хоча користь була меншою в жінок. Титрування ІАПФ не повинно залежати лише від поліпшення симптомів. Дози слід збільшувати до рівня, при якому доведено ефективність цих препаратів у великих, контрольованих дослідженнях у пацієнтів із СН і дисфункцією ЛШ (табл. 4) (клас І, рівень доказів А). Хоча існує ефект класу, не всі ІАПФ були перевірені при СН, і правильне дозування цих препаратів не завжди відоме.

Таблиця 3. Використання ІАПФ при серцевій недостатності: рекомендації

Стан / показання Клас Рівень доказів

Усі пацієнти з симптомною СН і зниженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ, функціо­наль­ний клас II–IV

І

А

Систолічна дисфункція ЛШ з/без симптомів після ГІМ

І

А

Систолічна дисфункція ЛШ (знижена ФВ ЛШ, <40–45%) без симптомів, без раніше перенесеного інфаркту міокарда

І

А

Діастолічна серцева недостатність

ІІа

С

Таблиця 4. Практичні настанови щодо застосування ІАПФ у хворих з СН

Хто повинен отримувати ІАПФ:

• Усі пацієнти з СН або симптомною дисфункцією ЛШ

• Без протипоказань (ангіоневротичний набряк в анамнезі, вагітність, двобічний стеноз ниркової артерії)

• Обережно при таких станах:

- Виражена дисфункція нирок (креатинін >2,5 мг/дл або >221 мкмоль/л)

- Гіперкаліємія (рівень калію >5,0 ммоль/л)

- Симптомна гіпотензія (рівень систолічного артеріального тиску <90 мм рт. ст.

• Звертати увагу на можливість взаємодії з такими препаратами: калійзберігаючі діуретики (включаючи спіронолактон), “низькосольові” додатки з високим вмістом калію, НСПЗП, блокатори рецепторів ангіотензину (БРА)

Що обіцяти пацієнтам:

Основною підставою для дотримання рекомендацій щодо медикаментозної терапії є профілактичне показання — уникнення смерті та госпіталізації. Пацієнт може відчути поліпшення функціонального стану та переносимості навантаження, але не завжди.

Коли починати:

Якомога скоріше після встановлення діагнозу та виключення протипоказань

Дозування ІАПФ:

Каптоприл: початкова доза — 6,25 мг тричі на день, цільова — 50–100 мг тричі на день; еналаприл — відповідно 2,5 мг двічі на день і 10–20 мг на день; лізиноприл — 2,5–5 мг на день і 30–35 мг на день; раміприл — 2,5 мг на день і 5 мг двічі або 10 мг один раз на день; трандолаприл — 1,0 мг на день і 4 мг на день.

• Починати з низької дози

• Подвоювати дозу з двотижневими інтервалами (швидше здійснювати титрування при безсимптомній дисфункції ЛШ, незначній СН, гіпертензії, а також у госпіталізованих пацієнтів)

• Прагнути досягнення цільової дози або найвищої переносимої дози

Контроль:

• Клінічний стан, артеріальний тиск з частими інтервалами під час періоду титрування

• Функція нирок: креатинін і калій сироватки

• Поінформувати пацієнтів про переваги

• Радити пацієнтам повідомляти про небажані події: запаморочення, симптомну гіпотензію, кашель

Вирішення проблем:

Симптомна гіпотензія

• Переглянути потребу в застосуванні інших засобів зниження артеріального тиску: нітратів, антагоністів кальцію, інших вазодилятаторів

• Якщо немає затримки рідини, розглянути можливість зниження дози або припинення прийому діуретиків

• Зменшити дозу

Кашель

• Виключити інші причини кашлю (захворювання легень / бронхів, набряк легень)

• При вираженому кашлі та його відновленні після припинення прийому ІАПФ та повторного призначення препарату розглянути можливість терапії блокатором рецепторів ангіотензину

Погіршення функції нирок

• Деяке підвищення рівнів креатиніну (< 3 мг/дл або < 266 мкмоль/л) і калію (< 6 ммоль/л) очікується на початку лікування. При незначній виразності та якщо немає симптомів, жодних дій не потрібно. Продовжувати контроль.

• Знову розглянути необхідність припинення супутнього прийому НСПЗП, додатків калію, калійзберігаючих діуретиків. За відсутності ознак застою зменшити дозу діуретиків.

• При збереженні високих рівнів креатиніну / калію зменшити удвічі дозу ІАПФ. Повторно перевірити. Звернутися за порадою до спеціаліста.

Примітка. Дозування ІАПФ вказане лише для препаратів, вивчених у великих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих з СН. Інші ІАПФ також дозволені для застосування при СН у деяких європейських країнах.


У двох ключових дослідженнях, CONSENSUS (1987) i SOLVD (еналаприл**) (1991) доведено, що ІАПФ покращують виживання в пацієнтів з хронічною СН усіх рівнів тяжкості (функціональні класи I–IV за NYHA). У симптомних пацієнтів з СН зменшується імовірність раптової смерті і смерті внаслідок прогресування СН. У дослідженні CONSENSUS (1987) пацієнтів з СН IV функціонального класу за NYHA спостерігали протягом у середньому 188 днів. Смертність через 6 місяців була достовірно знижена у групі ІАПФ (еналаприл) (44% на противагу 26%). У дослідженні SOLVD (1991) пацієнтів з СН ІІ і ІІІ функціональних класів за NYHA спостерігали в середньому протягом 3,45 року. Кумулятивна смертність становила 39,7% у групі плацебо порівняно з 35,2% у групі активного лікування. Це означає зменшення на 45 кількості випадків смерті на 1000 лікованих пацієнтів, або необхідність лікування 22 пацієнтів протягом 3,5 року для уникнення однієї передчасної смерті. У великих дослідженнях ІАПФ чітко зменшували потребу в госпіталізаціях (з огляду на будь-які причини, особливо через прогресування СН). Наприклад, у дослідженні SOLVD кількість пацієнтів, яких потрібно було лікувати протягом 3,5 року для уникнення однієї госпіталізації внаслідок СН, становила 4,5, для госпіталізації від усіх причин — 3,0.

У дослідженні V-HeFT II (1991) порівнювали ефект еналаприлу та поєднання гідралазину з ізосорбіду динітратом у чоловіків з серцевою недостатністю. Смертність через два роки була достовірно нижча в групі еналаприлу порівняно з групою гідралазину — ізосорбіду динітрату (18% на противагу 25%). Нижчу смертність у групі еналаприлу пов’язували із зменшенням частоти виникнення раптової смерті, і цей сприятливий ефект був більш виражений у пацієнтів з менш вираженими симптомами (класи І або ІІ за NYHA). Натомість споживання кисню на піковому навантаженні збільшувалось лише при застосуванні гідралазину — ізосорбіду динітрату.

У пацієнтів з клінічно вираженою СН в ранні терміни після ГІМ ефект раміприлу досліджували у дослідженні AIRE (1993). У дуже ранні терміни після початку дослідження було засвідчено достовірне зменшення смертності.

Загалом існують чіткі докази того, що ІАПФ збільшують тривалість виживання, запобігають прогресуванню СН та поліпшують якість життя, але стійко не було доведено поліпшення функціонального класу. У більшості з плацебо-контрольованих досліджень терапія ІАПФ була асоційована з підвищенням толерантності до фізичного навантаження та зменшенням симптомів. Утім, цей сприятливий ефект спостерігали не у всіх дослідженнях. Отже, довготривалий ефект ІАПФ при СН, імовірно, пояснюється різними механізмами, які не обов’язково відіграють важливу роль у досягненні контролю симптомів та поліпшенні функціональної спроможності хворих.

Цільова доза

У наведених дослідженнях цільові дози ІАПФ були високими (табл. 4), дозування коливалося в різних пацієнтів. Слід наголосити, що режими дозування, використані у великих клінічних дослідженнях, повинні також застосовуватись у повсякденній клінічній практиці. У великому дослідженні ATLAS (1999) продовжували вивчення аспекту дозування шляхом порівняння низької та високої доз ІАПФ у пацієнтів з СН ІІ–IV функціональних класів за NYHA. Смертність від усіх причин не відрізнялася у двох групах лікування, але сумарна кількість випадків смерті та госпіталізацій від усіх причин була меншою у пацієнтів, які отримували високі дози ІАПФ, так само як загальна кількість госпіталізацій (зменшення на 24%). З огляду на це високі цільові дози ІАПФ, обрані у ключових клінічних дослідженнях, також рекомендують у клінічній практиці, хоча, імовірно, при порівнянні середніх і високих доз ІАПФ користь є незначною.

У дослідженні NETWORK (1998) пацієнти з СН ІІ–IV функціональних класів за NYHA рандомізовано отримували еналаприл 2,5 мг двічі на день, 5 мг двічі на день або 10 мг двічі на день. При 24-місячному спостереженні не виявили зв’язку між дозою еналаприлу та клінічним наслідком. Випадки смерті були зареєстровані відповідно у 4,2%, 3,3% і 2,9% пацієнтів (відмінність між групами недостовірна). Сумарна кількість випадків смерті, госпіталізації внаслідок СН або посилення СН була також подібною в досліджених групах (відповідно 12,3%, 12,9% і 14,7%, відмінність недостовірна).

Варто зазначити, що в дослідженнях ATLAS i NETWORK не було виявлено відмінностей частоти кінцевих точок при порівнянні середніх і високих доз ІАПФ. Отже, клініцисти повинні прагнути досягати цільових доз, визначених в адекватних клінічних дослідженнях, та добирати дозу, яка добре переноситься (табл. 4).

Порівняння ІАПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину

Клінічну ефективність ІАПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину порівнювали у кількох дослідженнях. У більшості з цих досліджень БРА не проявили переваг порівняно з ІАПФ. У дослідженні ELITE-2 (2000) смертність у 3152 пацієнтів з хронічною СН була подібною в групах лосартану і каптоприлу після спостереження тривалістю 555 днів (відповідно 11,7% і 10,4%). У дослідженні OPTIMAAL (2002) 5447 пацієнтів з СН після інфаркту міокарда рандомізовано отримували лосартан або каптоприл. Після 2,7 року спостереження смертність у групах лікування була подібною (відповідно 18% і 16%). У дослідженні VALIANT (2003) 15703 пацієнти з інфарктом міокарда, ускладненим систолічною дисфункцією ЛШ, СН або обома станами, рандомізовано отримували каптоприл, вальсартан або комбінацію обох препаратів. Під час спостереження тривалістю 24,7 місяця не було виявлено відмінностей між трьома групами щодо смертності або інших клінічних наслідків. Натомість у дослідженні CHARM-Added (2003) додавання кандесартану до ІАПФ привело до клінічно вагомого зменшення важливих серцево-судинних подій, хоча смертність не знизилась.

Оскільки дотепер не засвідчено відмінностей в ефективності ІАПФ і БРА, препарати з групи ІАПФ повинні залишатись засобами першого вибору в лікуванні хворих з СН. Триваючі клінічні дослідження у нових підгрупах пацієнтів, а також у хворих з СН і збереженою систолічною функцією ЛШ дозволять точніше визначити відносне значення препаратів обох груп у пацієнтів з СН.

Подібним чином здійснювали порівняння ІАПФ і омапатрилату в лікуванні хронічної СН. У великому дослідженні OVERTURE (2002) порівнювали клінічні наслідки у 5570 пацієнтів, яких лікували еналаприлом або омапатрилатом (препаратом з поєднанням ефектів пригнічення ангіотензин-перетворюючого ферменту і нейтральної ендопептидази). Після спостереження тривалістю 14,5 місяця не було виявлено достовірних відмінностей між омапатрилатом і еналаприлом щодо зменшення первинної кінцевої точки — сумарної кількості випадків смерті або госпіталізації внаслідок СН.

БЕЗСИМПТОМНА ДИСФУНКЦІЯ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА

Пацієнти з безсимптомною дисфункцією ЛШ (ФВ ЛШ <40–45%) повинні отримувати ІАПФ, коли немає протипоказань (клас І, рівень доказів А) (табл. 3).

В одному великому дослідженні, профілактичній гілці дослідження SOLVD (1992), пацієнти з низькою ФВ ЛШ (≤35%) без ознак СН були рандомізовані для призначення еналаприлу або плацебо. У більшості пацієнтів була ІХС з раніше перенесеним інфарктом міокарда. Після спостереження середньою тривалістю 3,12 року активна терапія зменшила ризик смерті або госпіталізації з огляду на нову СН або її посилення з 24,5% до 20,6%. Кількість госпіталізацій внаслідок посилення СН була приблизно на 70 менша на 1000 лікованих пацієнтів (кількість пацієнтів, яких потрібно лікувати протягом 3 років для уникнення однієї госпіталізації — 14). Ризик виникнення нової СН знизився з 38,6% до 29,8%, а середня тривалість часу до розвитку СН зменшилась з 8,3 місяця у групі плацебо до 22,3 місяця у групі ІАПФ. Під час оригінального спостереження тривалістю 3,2 року лікування ІАПФ не дозволило достовірно зменшити смертність та кількість госпіталізацій від усіх причин. Але при продовженні спостереження за учасниками профілактичної гілки дослідження SOLVD протягом 11,3 року спостерігалось достовірне зменшення смертності (50,9% на противагу 56,4%) (Jong P. et al., 2003). Цікаво, що еналаприл достовірно зменшив частоту виникнення цукрового діабету в пацієнтів з дисфункцією ЛШ, особливо якщо вони мали порушені рівні глюкози в плазмі натще.

Ефекти ІАПФ у пацієнтів з дисфункцією ЛШ в ранні терміни після ГІМ були вивчені у двох великих дослідженнях, SAVE (1992) i TRACE (1999). У них було доведено зменшення смертності та імовірності повторної госпіталізації у пацієнтів, які отримували відповідно каптоприл і трандолаприл.

ДІАСТОЛІЧНА СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

Існує невизначеність щодо медикаментозної терапії діастолічного варіанта СН, переважно через відсутність досліджень у хворих з цим варіантом СН. Препарати з групи ІАПФ можуть поліпшувати розслаблення і розтягливість ЛШ. Крім того, при довготривалій терапії переваги можуть бути зумовлені зменшенням нейроендокринної активації і регресом гіпертрофії ЛШ. З огляду на це ІАПФ рекомендовані для лікування пацієнтів з симптомами СН і збереженою систолічною функцією ЛШ (клас ІІа, рівень доказів С) (табл. 3). Альтернативна можливість полягає у призначенні блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, про що свідчать позитивні результати застосування кандесартану в цій популяції пацієнтів (CHARM-Preserved, 2003). У будь-якому випадку потрібна додаткова інформація щодо результатів триваючих досліджень ефективності різних засобів лікування пацієнтів з діастолічною СН.

ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

Пероральне застосування ІАПФ дає сприятливі результати у пацієнтів з ГІМ, якщо ці препарати призначені протягом 36 годин після початку захворювання (клас ІІа, рівень доказів А), особливо у хворих з ГІМ передньої локалізації, зниженою ФВ ЛШ, з незначною або помірною СН (клас І, рівень доказів А) (табл. 5). Після перенесеного ГІМ пацієнти з клінічно вираженою СН або безсимптомною дисфункцією ЛШ повинні тривалий час отримувати ІАПФ (клас І, рівень доказів А), так само як пацієнти з високим ступенем ризику або з цукровим діабетом (клас І, рівень доказів А) (табл. 5). Особливий сприятливий ефект ІАПФ забезпечують у пацієнтів з цукровим діабетом.

Таблиця 5. Використання ІАПФ при серцевій недостатності: рекомендації

Стан / показання Клас Рівень доказів

ГІМ, перші 24 години

Високий ризик (СН, дисфункція ЛШ, без реперфузії, великі розміри інфаркту)

І

А

Усі пацієнти

ІІа

А

Триваючий ГІМ (>24 годин), післяінфарктний кардіосклероз

Клінічно виражена СН, безсимптомна дисфункція ЛШ

І

А

Діабет або інші пацієнти з високим рівнем ризику

І

А

У пацієнтів з ГІМ здійснювали два типи досліджень з застосуванням ІАПФ: з раннім і пізнім призначенням цих препаратів. У ряд короткочасних досліджень з раннім втручанням (CONSENSUS-2, 1992; ISIS 4, 1995; GISSI-3, 1994; CCS-1, 1995) включали відносно неселективну категорію пацієнтів. Натомість в інші рандомізовані дослідження (SAVE, 1992; AIRE, 1993; TRACE, 1995) добирали селективну категорію пацієнтів з високим ступенем ризику, в яких лікування починали пізніше і продовжували тривалий час. У цих, більш пізніх дослідженнях високий ступінь ризику визначався наявністю СН (AIRE) або ознаками систолічної дисфункції ЛШ (SAVE, TRACE). У дослідженнях обидвох типів засвідчено, що ІАПФ здатні зменшувати смертність після перенесеного ГІМ.

Дослідження з раннім втручанням (<24–36 год.). Повідомляли про незначне зменшення смертності, що, імовірно, відображає нижчий ступінь ризику в неселективної категорії пацієнтів та коротку тривалість лікування. Дискутують, чи достатній цей ефект з клінічної точки зору для рекомендації щодо застосування ІАПФ у великих групах неселективних пацієнтів з низьким ступенем ризику.

У дослідженні ISIS-4 (1995) 58 050 пацієнтів отримували каптоприл або плацебо протягом 8 годин після початку підозрюваного ГІМ. Протягом перших 5 тижнів смертність була незначно, але достовірно нижчою в групі каптоприлу (7,2% на противагу 7,7%), що відповідало абсолютній відмінності 4,9 випадків смерті на 1000 пацієнтів, лікованих каптоприлом протягом 1 місяця. Користь лікування утримувалась протягом принаймні одного року (на 5,4 випадку смерті менше на 1000 пацієнтів), з незначною недостовірною перевагою після першого місяця. Абсолютна відмінність була більшою в певних підгрупах пацієнтів з вищим ступенем ризику, зокрема, таких, які раніше перенесли ГІМ (на 18 випадків смерті менше на 1000 пацієнтів), або з клінічно вираженою СН (на 14 випадків смерті менше на 1000 пацієнтів) і в пацієнтів з ГІМ передньої локалізації. Натомість не спостерігали жодних переваг застосування каптоприлу в пацієнтів з іншими локалізаціями ГІМ, крім передньої. Частота реінфаркту, післяінфарктної стенокардії, кардіогенного шоку та інсульту була подібною в обох групах. Застосування каптоприлу асоціювалось з підвищенням частоти випадків гіпотензії, достатньо вираженої для припинення лікування (10,3% на противагу 4,8%).

У дослідженні CCS-1 (1995) 13 634 пацієнти з ГІМ рандомізовано отримували каптоприл або плацебо. Спостерігали тенденцію до зниження смертності через 35 днів після початку захворювання (9,1% на противагу 9,6%).

Нарешті, у дослідженні SMILE (1995) 1556 пацієнтів були включені протягом 24 годин після початку симптомів ГІМ передньої локалізації без тромболізису і рандомізовано отримували зофеноприл або плацебо. Сумарна частота випадків смерті або виникнення застійної СН через шість тижнів була достовірно нижча в групі зофеноприлу порівняно з плацебо (7,1% на противагу 10,6%), з тенденцією до зменшення смертності. Через один рік смертність була достовірно нижча в групі зофеноприлу (10,0% на противагу 14,1%).

У мета-аналізі досліджень ефективності ІАПФ при ГІМ з участю понад 100 000 пацієнтів (ACE-I in Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998) смертність через 30 днів була знижена з 7,6% у групі плацебо до 7,1% при застосуванні ІАПФ. Це відповідає зменшенню кількості випадків смерті на 5 на 1000 пацієнтів при лікуванні протягом 4–6 тижнів (необхідно лікувати 200 пацієнтів протягом одного року для запобігання одній смерті). Користь була більшою (до 10 врятованих життів на 1000 пацієнтів) у певних підгрупах пацієнтів з високим ступенем ризику, наприклад, у таких з СН або ГІМ передньої локалізації. Навпаки, не спостерігали користі застосування ІАПФ у групах пацієнтів з низьким ступенем ризику, і виявили лише тенденцію до поліпшення перебігу захворювання у хворих з цукровим діабетом. ІАПФ також зменшили частоту виникнення нефатальної СН (14,6% на противагу 15,2%), але не реінфаркту та інсульту; застосування цих препаратів асоціювалося з більшою частотою стійкої гіпотензії (17,6% на противагу 9,3%) і дисфункції нирок (1,3% проти 0,6%). Цей огляд також довів, що більша частина користі застосування ІАПФ реалізувалась протягом першого тижня; із загальної кількості 239 врятованих життів 200 були врятовані протягом першого тижня після ГІМ.

Ці дані дозволяють думати, що ІАПФ можуть бути включені в раннє ведення хворих з ГІМ, а також під час фази відновлення у пацієнтів з високим ступенем ризику. Якщо лікування починається в ранні терміни, слід уникати внутрішньовенного застосування еналаприлу; початкова доза повинна бути низькою і поступово підвищуватись протягом 48 годин, із забезпеченням контролю рівня артеріального тиску і функції нирок.

Дослідження з пізнім втручанням. У дослідженнях з залученням селективних пацієнтів з високим ступенем ризику, в яких лікування починається пізніше (>48 год) після перенесеного ГІМ і продовжується тривалиф час, доведено більшу користь застосування ІАПФ.

У дослідженні SAVE (1992) 2230 пацієнтів з ФВЛШ <40% через 3–16 днів після ГІМ рандомізували в групи терапії каптоприлом або плацебо. Смертність при спостереженні в середньому протягом 42 місяців була менша в групі каптоприлу (20% на противагу 25%). Крім того, частота виникнення фатальних або нефатальних великих серцево-судинних подій була також менша в групі каптоприлу, у тому числі ризик розвитку серцевої недостатності, госпіталізації та реінфаркту. Ці сприятливі ефекти спостерігалися в пацієнтів, які отримували або не отримували тромболітичну терапію, аспірин або бета-блокатори.

У дослідження TRACE (1995) включили 1749 пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ ЛШ <35%), з або без СН, яким через 3–7 днів після ГІМ призначали перорально трандолаприл або плацебо. При спостереженні тривалістю 24–50 місяців смертність була нижча в групі трандолаприлу (34,7% на противагу 42,3%; р<0,001). Застосування трандолаприлу також асоціювалось із зменшенням ризику раптової смерті та прогресування до тяжкої СН, але не ризику повторного інфаркту. Смертність оцінювали також при тривалому спостереженні, мінімум через 6 років після включення в дослідження. Очікувана тривалість життя пацієнтів становила 4,6 року в групі плацебо і 6,2 року в групі трандолаприлу. Отже, середня тривалість життя в період дослідження збільшилась на 15,3 місяця, або на 27% в групі трандолаприлу, що вказує на довготривалу користь лікування.

У дослідженні AIRE (1993) 1986 пацієнтів з клінічними ознаками СН в будь-який момент часу після ГІМ рандомізували в групи раміприлу або плацебо через 3–10 днів після ГІМ. Спостереження тривало протягом мінімум 6 місяців, у середньому 15 місяців. Смертність була достовірно нижчою в групі раміприлу (17% на противагу 23%). Також спостерігали зменшення сумарної кількості випадків смерті, тяжкої / резистентної СН, ГІМ або інсульту. Ця користь була очевидною вже через 30 днів після початку захворювання, і такий ефект спостерігався у різних підгрупах пацієнтів.

У мета-аналізі цих досліджень з пізнім застосуванням ІАПФ (ACE-I Myocardial Infarction Collaborative Group, 2000) при спостереженні тривалістю 2,6 року смертність знизилась з 29,1% до 23,4%. Це відповідає зменшенню кількості випадків смерті на 57 на 1000 лікованих пацієнтів (або необхідності лікувати 18 пацієнтів протягом 2,5 року для запобігання одній передчасній смерті). Ці дослідження також свідчили, що ІАПФ зменшують ризик розвитку СН та госпіталізації внаслідок СН. При застосуванні ІАПФ ризик повторного інфаркту зменшився з 13,2% до 10,8%, госпіталізації внаслідок СН — з 15,5% до 11,9%.

З огляду на результати цих досліджень дискутують щодо способу застосування ІАПФ у хворих з ГІМ. Один підхід полягає у початковому застосуванні ІАПФ у всіх пацієнтів, з продовженням терапії лише у хворих з клінічними ознаками СН або систолічної дисфункції ЛШ. Інші дослідники вважають, що мала користь ранньої терапії у неселективних пацієнтів звичайно обмежувалась пацієнтами з високим ступенем ризику, і лише цим пацієнтам потрібно призначати ІАПФ. На фоні цих дискусій закінчились дослідження НОРЕ (2000) і EUROPA (2003), в яких доведено користь застосування ІАПФ у пацієнтів з атеросклеротичним захворюванням судин або з високим ступенем ризику захворювання артерій (див. розділ про вторинну профілактику).

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

ІАПФ показані для лікування артеріальної гіпертензії (клас І, рівень доказів А) (табл. 6). Сучасні рекомендації наполегливо рекомендують зниження артеріального тиску до різних рівнів залежно від профілю ризику (чим вищий рівень ризику, тим нижчий ідеальний рівень артеріального тиску). Первинна мета в пацієнтів з гіпертензією — контроль рівнів артеріального тиску. Вона може бути досягнута різними препаратами, які також знижують серцево-судинну захворюваність при тривалому лікуванні: діуретиками, бета-блокаторами, ІАПФ, антагоністами кальцію та антагоністами ангіотензину ІІ. Контроль артеріального тиску може досягатися лише комбінацією препаратів. У кількох великих дослідженнях з тривалим спостереженням порівнювали різні стратегії лікування і не засвідчено однозначної відмінності на користь певного засобу лікування. Ці дослідження потрібно інтерпретувати обережно; потужність деяких була недостатня для вирішення завдань дослідження, незначні відмінності рівня артеріального тиску на момент рандомізації можуть мати істотний вплив на наслідки, і лікування гіпертензії змінюється при тривалому спостереженні. З огляду на результати досліджень при гіпертензії, а також інформацію, доступну щодо лікування інших станів (наприклад, серцевої недостатності, інфаркту міокарда тощо), вибір певного препарату повинен залежати від особливостей пацієнта. Отже, ІАПФ можна розглядати як засоби першого вибору в пацієнтів з серцевою недостатністю, зниженою фракцією викиду лівого шлуночка або цукровим діабетом, перенесеним раніше інфарктом міокарда або інсультом, а також у пацієнтів з високим ступенем ризику ІХС, зважаючи на ефективність ІАПФ у цих популяціях пацієнтів.

Таблиця 6. Використання ІАПФ при гіпертензії: рекомендації

Стан / показання Клас Рівень доказів

Контроль рівня артеріального тиску

І

А

Пацієнти з серцевою недостатністю, систолічною дисфункцією лівого шлуночка, цукровим діабетом, перенесеним раніше інфарктом міокарда або інсультом, високим ступенем ризику ІХС

І

А

У дослідженні STOP-2 (1999) 6614 пацієнтів з гіпертензією віком 70–84 роки рандомізували до терапії традиційними антигіпертензивними засобами (атенолол, метопролол, піндолол або гідрохлоротіазид з амілоридом) або більш новими препаратами (еналаприл або лізиноприл, або фелодипин, або ісрадипін). Рівень артеріального тиску знизили подібно у всіх групах лікування. Первинна кінцева точка — сумарна кількість випадків фатального інсульту, фатального інфаркту міокарда та інших фатальних серцево-судинних захворювань — спостерігалася подібно часто в різних групах лікування. Подібною була також сумарна кількість випадків фатального і нефатального інсульту, фатального і нефатального інфаркту міокарда та інших випадків смерті від серцево-судинних причин.

Одне з вторинних завдань дослідження ABCD (1998) полягало в порівнянні нісолдипіну та еналаприлу в якості антигіпертензивних засобів першої лінії для профілактики та сповільнення прогресування ускладнень цукрового діабету протягом 5 років у 470 пацієнтів. При застосуванні моделі множинної логістичної регресії застосування нісолдипіну асоціювалося з вищою частотою фатальних і нефатальних інфарктів, порівняно з еналаприлом, але кількість інфарктів була надто низькою для будь-яких висновків. Смертність була подібною в обох групах.

У дослідженні САРРР (1999) порівнювали ефекти ІАПФ і традиційної терапії (діуретики, бета-блокатори) на серцево-судинну захворюваність і смертність у 10985 пацієнтів з гіпертензією. Каптоприл і традиційне лікування не розрізнялись за ефективністю у профілактиці серцево-судинної захворюваності (яку оцінювали за сумою випадків інфаркту міокарда, інсульту та смерті від серцево-судинних причин), але частота виникнення інсульту була більша в групі каптоприлу. Натомість частота виникнення цукрового діабету під час періоду спостереження була меншою в групі каптоприлу. У підгрупі пацієнтів з цукровим діабетом результати за комбінованою серцево-судинною кінцевою точкою були на користь ІАПФ.

Дослідження UKPDS (1998) — рандомізоване, контрольоване дослідження, в якому порівнювали ефективність ІАПФ (каптоприлу) і бета-блокатора (атенололу) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Каптоприл і атенолол були однаково ефективні для зниження рівня артеріального тиску і ризику макросудинних кінцевих точок, у тому числі випадків смерті, але дослідження, імовірно, було недостатньо потужним. У подібної частини пацієнтів в обох групах спостерігали погіршення перебігу ретинопатії через 9 років і розвиток альбумінурії. Частка пацієнтів з нападами гіпоглікемії не відрізнялася між групами. Було зроблено висновок, що зниження артеріального тиску каптоприлом і атенололом має подібну ефективність для зменшення частоти виникнення ускладнень діабету. Це дослідження не дало доказів того, що будь-який з вивчених препаратів має специфічні сприятливі або несприятливі ефекти. Можна припускати, що зниження артеріального тиску є більш важливим, ніж застосоване лікування.

У мета-аналізі BPLTTC (2000), у який включили чотири плацебо-контрольовані дослідження ефективності ІАПФ з участю 12 124 пацієнтів, переважно з ІХС, було виявлено зменшення імовірності інсульту на 30%, ІХС — на 20%, великих серцево-судинних подій — на 21%. Слабшими є докази відмінностей між режимами лікування різної інтенсивності, а також між препаратами різних класів. При порівнянні лікування, яке базувалося на ІАПФ, діуретиках і бета-блокаторах, не було відчутних відмінностей між рандомізованими групами щодо впливу на ризик будь-якого з вивчених наслідків. Лише у двох дослідженнях (STOP-2 i ABCD) порівнювали лікування, яке базувалося на ІАПФ та антагоністах кальцію. Комбінований аналіз результатів цих досліджень дозволяв припустити, що ІАПФ зменшував ризик подій, пов’язаних з ІХС. Водночас не було чітких відмінностей між групами щодо ризику інсульту, смерті від серцево-судинних причин або смерті від усіх причин. У хворих, які отримували ІАПФ, виявили тенденцію щодо зменшення ризику серцевої недостатності.

В іншому мета-аналізі (2001) із включенням 9 рандомізованих досліджень з порівняння “старих” препаратів (діуретиків і бета-блокаторів), антагоністів кальцію та ІАПФ, у 62 605 пацієнтів з гіпертензією не спостерігали відмінностей щодо впливу на наслідки між ІАПФ, бета-блокаторами та антагоністами кальцію.

У дослідженні ANBP-2 (2003) оцінювали клінічні наслідки у 6083 пацієнтів з гіпертензією, рандомізованих для лікування ІАПФ (еналаприлом) або діуретиком (гідрохлоротіазидом). В обох групах для коректного контролю рівня артеріального тиску рекомендували додавати бета-блокатори, антагоністи кальцію або альфа-блокатори. Зниження рівня артеріального тиску було ідентичним, але після середнього періоду спостереження 4,1 року частота смерті і серцево-судинних подій була нижча в групі лікування ІАПФ (56,1 на противагу 59,8 на 1000 пацієнто-років), переважно завдяки зниженню частоти інфаркту міокарда, тоді як частота виникнення інсульту була подібною.

Інші результати спостерігали в дослідженні ALLHAT (2002) — рандомізованому клінічному дослідженні, здійсненому у 33357 пацієнтів з гіпертензією із принаймні одним іншим серцево-судинним фактором ризику. Пацієнтів поділили на три групи для лікування хлорталідоном, амлодипіном або лізиноприлом. Первинним наслідком була частота випадків смерті від серцево-судинних причин або нефатального інфаркту міокарда. Вторинними кінцевими точками були смертність від усіх причин, частота інсультів та різних комбінованих серцево-судинних наслідків (коронарна реваскуляризація, стенокардія з госпіталізацією, серцева недостатність, захворювання периферичних артерій). Спостереження тривало протягом 4,9 року. За первинною кінцевою точкою не було засвідчено відмінностей між засобами лікування, і смертність від усіх причин також була подібною у групах лізиноприлу і хлорталідону. У групі лізиноприлу спостерігали більшу частоту різних серцево-судинних кінцевих точок (33,3% на противагу 30,9%); інсульту (6,3% на противагу 5,6%) і СН (8,7% на противагу 7,7%). Загалом зниження рівня артеріального тиску є більш важливим, ніж вибір специфічних засобів лікування. Утім, результати досліджень при інших серцево-судинних станах вказують на переваги ІАПФ у пацієнтів з СН, цукровим діабетом або високим ступенем ризику серцево-судинних захворювань.

ВТОРИННА ПРОФІЛАКТИКА І ЗАСТОСУВАННЯ В ОСІБ З ВИСОКИМ СТУПЕНЕМ РИЗИКУ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Тривале лікування ІАПФ у пацієнтів без СН корисне у пацієнтів з уже наявним серцево-судинним захворюванням або цукровим діабетом та іншими факторами ризику (клас І, рівень доказів А).

Користь застосування ІАПФ у пацієнтів з ІХС без СН, зумовлену антиатеросклеротичним механізмом дії цих препаратів, оцінювали у кількох дослідженнях. У дослідженні PART-2 (2000) у 600 пацієнтів з захворюванням коронарних, церебральних або периферичних судин порівнювали ефективність раміприлу і плацебо. У групі раміприлу дещо знизився рівень артеріального тиску (на 6 мм рт. ст.) і маса міокарда лівого шлуночка, але не товщина стінки загальної сонної артерії і частота великих серцево-судинних подій при 2-річному спостереженні. Ці результати дозволяють думати, що зниження артеріального тиску є більш важливим, ніж інші механізми дії ІАПФ, для пояснення клінічних переваг цих препаратів. У дослідженні QUIET (1999) пацієнтів з нормальною функцією лівого шлуночка, до того здійснили коронарну ангіографію, рандомізували в групи квінаприлу або плацебо і спостерігали протягом 3 років. Дослідження, учасниками якого були 1750 пацієнтів без СН, не було достатньо потужним для виявлення відмінностей щодо частоти клінічних виходів. У кількох великих багатоцентрових дослідженнях оцінювали здатність ІАПФ зменшувати частоту великих серцево-судинних подій у популяціях з ІХС та іншими ураженнями судинного русла. Серед них — дослідження НОРЕ (2000), PEACE i ONTARGET.

У дослідження НОРЕ (2000) включили 9297 пацієнтів з підтвердженим захворюванням артерій (ІХС, ураження периферичних артерій або інсульт) або цукровим діабетом у поєднанні з іншим фактором ризику (гіпертензія, куріння, мікроальбумінурія або дисліпідемія). У 80% була наявна ІХС, 55% — стенокардія, 52% — раніше перенесений інфаркт міокарда, 43% — захворювання периферичних артерій, 25% — раніше перенесена нестабільна стенокардія, 26% — аортокоронарне шунтування, 18% — перкутанна коронарна реваскуляризація, 11% — інсульт або транзиторна ішемічна атака. Майже у половини пацієнтів раніше діагностували гіпертензію, у 40% — цукровий діабет. Пацієнтів рандомізували в групи терапії плацебо або ІАПФ (раміприлом) і спостерігали в середньому протягом 5 років. Первинна кінцева точка (смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда або інсульт) була досягнута у 17,8% пацієнтів у групі плацебо і 14,0% — ІАПФ. Кількість первинних подій зменшилась на 38 на 1000 лікованих пацієнтів (лікування 26,3 пацієнта протягом 5 років для запобігання одній події). Частота кожного компоненту цієї кінцевої точки зменшилась на фоні активної терапії, так само як цілого ряду вторинних кінцевих точок, включаючи смертність від усіх причин (12,2% і 10,4% протягом 5 років), потребу в реваскуляризації, ускладнення цукрового діабету, виникнення нового цукрового діабету, зупинку серця, посилення стенокардії або СН. Цікаво, що зниження артеріального тиску в групі раміприлу було відносно незначним (систолічного — на 3,3 мм рт. ст.), і сприятливий ефект щодо наслідків не можна пояснити лише зниженням артеріального тиску.

Разом з дослідженнями ефективності ІАПФ при СН і після перенесеного ГІМ дослідження НОРЕ і EUROPA переконливо свідчать про загальний вазопротекторний ефект ІАПФ у пацієнтів з коронарною хворобою серця та іншими формами атеросклеротичного ураження артерій.

У дослідженні РЕАСЕ оцінюють ефекти трандолаприлу у профілактиці серцево-судинних подій у пацієнтів з документованою ІХС і збереженою функцією лівого шлуночка. Крім того, здійснюється дослідження ONTARGET, у якому порівнюють ефективність ІАПФ (раміприлу), антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ (телмісартану) та їх поєднання. Результати цих досліджень дозволять поліпшити лікування пацієнтів з високим ризиком ускладнень атеросклерозу.

ПРОФІЛАКТИКА РАПТОВОЇ СЕРЦЕВОЇ СМЕРТІ

Використання ІАПФ для профілактики раптової серцевої смерті у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка або СН після ГІМ розглядається як показання класу І, рівень доказів А (табл. 7). У пацієнтів з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка, помірною та тяжкою СН лікування ІАПФ дозволило зменшити частоту раптової серцевої смерті. Це зменшення становило від 20% до 54% і досягло статистичної достовірності у кількох дослідженнях у хворих з СН, хоча раптова смерть не була первинною кінцевою точкою цих досліджень.

Таблиця 7. Використання ІАПФ для профілактики раптової серцевої смерті: рекомендації

Стан / показання Клас Рівень доказів

СН

І

А

Раніше перенесений ГІМ

І

А

Дилятаційна кардіоміопатія

І

В

Підготував Олег Жарінов