Меропенем: использование при лечении интраабдоминальных инфекций

Сокращенное изложение

Lowe M. N, Lamb H. M.
Drugs 2000, Sep; 60 (3): 619-646

1. ОБЗОР ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Интраабдоминальные инфекции включают в себя широкий спектр патологических состояний. Большинство из них начинается с проникновения микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в стерильную брюшную полость. Это может произойти в результате повреждения стенки ЖКТ при спонтанной перфорации (аппендицит, перфоративная язва или дивертикулит), травмы или хирургического вмешательства.

Фундаментальные принципы лечения интраабдоминальных инфекций включают в себя общие поддерживающие мероприятия, ургентное хирургическое вмешательство и эффективную антибактериальную терапию. Однако на результат могут повлиять специфические особенности пациента и заболевания. К ним относятся тяжесть заболевания, другие патологические состояния, в частности нарушение иммунного статуса, тип и сроки вмешательства, а также область инфицирования. Например, инфекции желчевыводящих путей и аппендицит ассоциируются с уровнем смертности от 0 до 8%, а возрастание смертности наблюдается при вовлечении в процесс тонкого и толстого кишечника (20–25% и 20–50% соответственно) или при инфекции в результате абдоминальных хирургических операций (40–60%). Инфекции, развивающиеся после вмешательств на органах брюшной полости или первичной антибактериальной терапии, особенно сложно лечить, поскольку их могут вызывать резистентные патогены, например грамотрицательные факультативные бациллы, стафилококки и Pseudomonas aeruginosa. Существует четкая разность между интраабдоминальными инфекциями, в которых задействованы патогенные микроорганизмы и эндогенная микрофлора.

Целью антимикробной терапии является профилактика рецидивирующих инфекций, минимизация хирургических раневых осложнений и контроль бактериемии. При подозрении на инфекцию необходимо сразу же назначить эмпирическое лечение, поскольку идентификация патогенов может задержаться на 2–4 дня. Основным условием такого лечения должно быть то, что оно должно покрывать Escherichia coli, другие Enterobacteriaceae и Bacteroides fragilis. Назначение эмпирического антибиотика с расширенным спектром (например, против анаэробов, P. aeruginosa и энтерококков) является более спорным вопросом.

Как правило, схемы эмпирического лечения интраабдоминальных инфекций состоят из комбинаций 2–3 антибиотиков с целью покрытия вероятных возбудителей; преимущественно комбинируются клиндамицин или метронидазол с цефалоспорином или аминогликозидом. Однако появление препаратов с широким антибактериальным спектром, таких как карбапенемы и цефалоспорины расширенного спектра, позволяет назначать эффективную монотерапию при интраабдоминальных инфекциях.

В данном обзоре сосредоточено внимание на меропенеме, парентеральном антибиотике группы карбапенемов, и его использовании у пациентов с внутрибрюшными инфекциями.

2. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

2.1. Активность in vitro

Профиль активности меропенема хорошо изучен как в ранних исследованиях in vitro, так и в более современных обширных наблюдательных исследованиях. За исключением одного клинического исследования, в котором сообщалось о чувствительности изолированных патогенов, не проводилось больших in vitro исследований, в которых бы рассматривалась активность меропенема в противовес изолятам, полученным исключительно от пациентов с интраабдоминальными инфекциями.

При отсутствии информации, касающейся пациентов данной группы, исследование Пфаллера и Джонса, проведенное в 1997 году, изучавшее активность меропенема в отношении более 30 000 клинических изолятов из Европы и Северной Америки, сформировало основу для нашего обзора. Итоги данного исследования, касающиеся важнейших патогенов при интраабдоминальных инфекциях, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Обзор активности in vitro меропенема и имипенема против наиболее частых возбудителей внутрибрюшных инфекций

Таблица 1. Продолжение

^аПроцент микроорганизмов, которые считаются чувствительными (S) к меропенему или имипенему в точке, установленной Национальным комитетом клинических лабораторных стандартов (≤4 мг/л для всех изолированных микроорганизмов).

МИК₉₀ — минимальная ингибирующая концентрация, необходимая для подавления роста 90% изолятов.

MS — метициллин-чувствительные.

Также уже доступны результаты нескольких других объемных in vitro исследований (от 4000 до 18 000 изолятов в каждом исследовании), в которых изучалась активность меропенема. Однако, так как их результаты четко соответствуют результатам исследования Пфаллера и Джонса, они не будут подробно обсуждаться в нашем обзоре. Кроме того, наблюдательное исследование MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) все еще продолжается, в нем оценивается активность меропенема относительно изолятов, высеянных в больницах. Более современные исследования, приведенные только в виде резюме, наводят на мысль, что активность меропенема остается неизменной на протяжении первых трех лет исследования (1997–1999 гг.).

2.1.1. Грамотрицательные бактерии

Enterobacteriaceae

Меропенем обладает стойкой высокой активностью против Enterobacteriaceae. Более 98% штаммов, исследованных Пфаллером и Джонсом в Европе и Северной Америке, оказались чувствительными к меропенему. Минимальная концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов (МИК₉₀), достигала от < 0,06 до 0,5 мг/л (табл. 1). Активность имипенема против аналогичных возбудителей была в 4–32 раза ниже (табл. 1).

Меропенем сохраняет активность против цефтазидим-резистентных (МИК > 16 мг/л) Enterobacteriaceae: показатели МИК₉₀ достигали от 0,06 до 2 мг/л. Меропенем проявлял активность в концентрации 0,25 мг/л относительно всех (за исключением всего лишь трех) 433-х штаммов Klebsiella, продуцировавших бета-лактамазы широкого спектра; для подавления роста остальных трех изолятов было достаточно концентрации 2–4 мг/л.

Некишечные бактерии

В Европе и Северной Америке 91% P. aeruginosa оказались чувствительными к меропенему (МИК₉₀ 4 мг/л, табл. 1). Для сравнения: имипенем угнетал рост 79,6 или 86,2% штаммов, в зависимости от географического региона, с МИК₉₀ 16 мг/л. Активность меропенема сравнима также с цефтазидимом (который подавляет 79 и 87% штаммов) и ципрофлоксацином (81 и 82%), в данном исследовании он проявил эффективность, подобную пипера­цил­лину/тазо­бакта­му (92 и 95%).

Меропенем довольно активен в отношении Acinetobacter baumannii, он подавляет рост более 99% штаммов с МИК₉₀ 1–2 мг/л (табл. 1). Хотя активность карбапенемов в целом остается высокой против таких тяжело поддающихся лечению возбудителей, во всем мире зафиксированы редкие случаи появления штаммов со сниженной чувствительностью или резистентностью к данным препаратам. Stenotrophomonas maltophilia всегда резистентна к карбапенемам.

2.1.2. Грамположительные бактерии

Меропенем обладает высокой активностью против зеленящих стрептококков с соответствующими показателями МИК₉₀ 0,25, 0,12 и 1 мг/л в противовес Streptococcus viridans (n = 31), S. milleri (n = 22) и S. mitis (n = 12). В канадском исследовании МИК₉₀ меропенема против группы зеленящих стрептококков (n = 153) составляла 2 мг/л.

71 и 79% Enterococcus faecalis, изолированных в Европе и Северной Америке соответственно, были чувствительны к меропенему (табл. 1). Данные показатели были ниже соответствующих цифр для имипенема (97 и 98%), пиперациллина (91 и 99%) и пиперациллина/тазобактама (98 и 95%). 82% E. durans и E. avium проявили чувствительность к меропенему в немецком исследовании.

Меропенем проявляет высокую активность в отношении метициллин-чувствительных Staphylococcus epіdermidis (МИК₉₀ 0,5 мг/л, n = 31) и S. aureus (МИК₉₀ 0,25 мг/л, табл. 1). Имипенем несколько активнее (приблизительно в 4 раза) меропенема против упомянутых бактерий (табл. 1).

Как и другие бета-лактамные антибиотики, карбапенемы не активны против E. faecium и метициллин-резистентного S. aureus (MRSA).

2.1.3. Анаэробы

Меропенем обладает высокой активностью против анаэробов: более чем 90% всех исследуемых штаммов показали чувствительность к меропенему (табл. 1). Показатели МИК₉₀ для всех анаэробов достигали от < 0,06 мг/л для Clostrіdium perfringens до 2 мг/л для C. difficile. Имипенем обладает подобной или несколько меньшей активностью (до 4-кратного снижения), чем меропенем, в отношении указанных бактерий (табл. 1). Интересным с точки зрения выбора лечения внутрибрюшных абсцессов является то, что на активность меропенема in vitro против группы B. fragilis практически не повлияли изменения рН (рис. 1).

Рис. 1. Влияние рН на активность in vitro антибактериальных препаратов в отношении группы Bacteroides fragilis. Другие штаммы Bacteroides fragilis были представлены B. thetaiotaomicron (n = 18), B. ovatus (n = 12), B. distasonis (n = 11), B. vulgaris (n = 10) и B. uniformis (n = 9).

По данным двух исследований чувствительность B. fragilis к карбапенемам не изменялась или даже несколько улучшалась на протяжении 7- или 8-летнего периода наблюдения. В двух других исследованиях, в которых проводилось специальное наблюдение за нетипичными анаэробами, было засвидетельствовано, что меропенем подавлял рост 90% штаммов в концентрации ≤2 мг/л, за исключением видов Acinetobacter (n = 11; 4 мг/л) и видов Lactobacillus (n = 15; 8 мг/л).

2.2. Проблемы резистентности

У возбудителей интраабдоминальных инфекций наиболее вероятной причиной резистентности является синтез бета-лактамазы. Другие механизмы резистентности маловероятны и поэтому они будут обсуждаться кратко только в целях полноценности обзора.

2.2.1. Бета-лактамазный гидролиз

Карбапенемы отличаются своей абсолютной устойчивостью в отношении широкого спектра сериновых бета-лактамаз. К данным ферментам относятся хромосомные бета-лактамазы и варианты широкого спектра TEM и SHV. Хотя устойчивость к данным распространенным ферментам не полная, гидролиз происходит медленно и приобретает значимость только в сочетании со сниженной проницаемостью наружной мембраны.

Однако некоторые бета-лактамазы или карбапенемазы способны эффективно гидролизировать карбапенемы. К ним относятся хромосомные ферменты, постоянно продуцируемые некоторыми нетипичными возбудителями (например, S. maltophilia, видами Aeromonas, видами Flavobacterium [Chryseobacterium]); хромосомные ферменты, изредка продуцируемые другими видами (например, CcrA небольшой подгруппой B. fragilis; ИМР-1 P. aeruginosa и Enterobacteriaceae), а также плазмидные карбапенемазы.

Имипенем гидролизируется быстрее меропенема при участии сериновых карбапенемаз, следствием чего является повышение показателей МИК для клинически значимых микроорганизмов. Имипенем и меропенем индуцируют хромосомные бета-лактамазы, хотя они не приводят к селекции стабильно реактивированных мутантов.

2.2.2. Механизмы непроницаемости

Непроницаемость клеточной мембраны бактерий для антибиотиков представляет собой основной механизм резистентности к карбапенемам, которым владает P. aeruginosa. Сообщается, что среди Enterobacteriaceae также высеиваются штаммы с дефектами белков наружной мембраны.

2.2.3. Изменения пенициллин-связывающих белков

Модификация целевых пенициллин-связывающих белков (ПСБ) входит в список трех важнейших механизмов резистентности к карбапенемам. Хотя это нетипично для грамотрицательных бактерий, все же данным механизмом владеет А. baumannii.

2.2.4. Селекция резистентности

В целом, при исследованиях меропенема in vitro селекция резистентных штаммов наблюдалась редко, хотя ее характер отличается от имипенема. В одном из исследований меропенем был связан с селекцией стабильно резистентных мутантов Enterobacter cloaceae (неописанных), однако только при концентрациях ≥32 × МИК. При использовании имипенема селекция резистентных штаммов в таких же условиях не наблюдалась. В другом исследовании меропенем был сопряжен с селекцией мутантов с дефектом пор клеточной стенки у 2 штаммов К. pneumoniae, о которых было известно, что они продуцировали бета-лактамазы широкого спектра. Показатели МИК возросли от 0,03 мг/л до 0,5 и 2 мг/л для двух штаммов. Имипенем также был связан с селекцией мутантных штаммов без дефектов пор (показатели МИК возросли от 0,12 мг/л до 0,25 и 0,5 мг/л).

2.3. Другие эффекты

2.3.1. Влияние на кишечную флору

Меропенем приводил только к незначительным изменениям кишечной флоры у здоровых добровольцев, что соответствует факту, что только около 2% препарата выводится с калом (раздел 3.1.2). Количество стрептококков, энтеробактерий, бактероидов, вейлонелл/ацидаминококков и клостридий уменьшалось, а количество энтерококков увеличивалось во время 7-дневного курса лечения меропенемом по 0,5 г каждые 8 часов у 10 здоровых добровольцев. Влияния на остальных представителей кишечной флоры обнаружено не было, хотя о результатах посева на грибки не сообщалось. C. difficile не был изолирован, колонизация меропенем-резистентными штаммами у кого-либо из добровольцев подтверждена не была. Вся кишечная флора вернулась к норме на протяжении 2 недель после завершения курса лечения. На сегодняшний день данные, касающиеся доз меропенема 1 г или его влияния у пациентов с интраабдоминальными инфекциями, отсутствуют.

2.3.2. Эффект инокулюма

Бактерии присутствуют во всем желудочно-кишечном тракте, хотя их распределение и количество отличается в зависимости от анатомической локализации. Количество бактерий достигает от < 10³/мл в желудке до 10¹⁰–10¹²/мл в толстой кишке и может также достигать /10⁹/мл в гное абсцесса. Бета-лактамы разрушаются до разной степени величиной бактериального роста (эффект инокулюма), как правило, в результате образования бета-лактамазы. Учитывая большую заселенность ЖКТ бактериями, данный эффект может иметь клиническое значение при лечении интраабдоминальных инфекций.

Меропенем, как и другие бета-лактамы, проявляет эффект инокулюма. Однако показатели МИК, наблюдаемые при сильном инокулюме (≈10⁷ колоние-образующих единиц (КОЕ)/точка), в целом остаются низкими и достигают от 0,25 до 0,5 мг/л для B. fragilis, от 0,03 до 2,0 мг/л для Enterobacteriaceae, P. aeruginosa и S. aureus, от 0,03 до 1,0 мг/л для Enterobacteriaceae, для которых характерна экспрессия хромосомных или плазмидных бета-лактамаз широкого спектра, от 2 до 4 мг/л для P. aeruginosa, для которых характерна экспрессия плазмидных бета-лактамаз. Более выраженный эффект инокулюма наблюдался при использовании меропенема у штаммов с экспрессией хромосомных бета-лактамаз (от 4- до 32-кратного повышения МИК при 10⁷ КОЕ/точка), чем при экспрессии плазмидных бета-лактамаз (от 0- до 4-кратного изменения).

2.3.3. Постантибиотиковый эффект

Для карбапенемов характерен постантибиотиковый эффект (ПАЭ), под которым подразумевается продолжающееся подавление роста бактерий после кратковременного использования антибиотика. Это касается как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Степень данного эффекта, тем не менее, зависит от методов, использующихся для его оценки. При применении методики подсчета жизнеспособных форм ПАЭ сохранялся в пределах ≤ 1,5 часов при концентрациях меропенема до 75 мг/л против P. aeruginosa, E. coli, К. oxytoca, К. pneumoniae и Е. cloaceae. Однако при использовании биолюминесцентной методики ПАЭ достигал от 3,9 до 5,2 часов для P. aeruginosa, E. coli, К. pneumoniae и Е. cloaceae, а также 2,3 часа для Serratia marcescens.

3. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ

Фармакокинетический профиль меропенема хорошо изучен и описан. Фармакокинетика меропенема у пациентов с внутрибрюшными инфекциями приведена в таблице 2, для сравнения включена фармакокинетика однократной дозы меропенема у здоровых добровольцев.

Таблица 2. Фармакокинетика внутривенного меропенема у пациентов с внутрибрюшными инфекциями. Фармакокинетические параметры оценивались после операции. Для сравнения включена фармакокинетика однократной дозы меропенема у здоровых добровольцев

*Возраст добровольцев находился в пределах от 67 до 80 (в среднем 73) лет.

**Показатель приведен из расчета на 1,73 м² площади поверхности тела.

***У пациентов наблюдалась хирургическая инфекция умеренной/тяжелой степени [перитонит (n = 5), целлюлит (n = 2) или холангит n = 1)]. Возраст в группе пациентов составлял 23–79 (в среднем 60) лет.

AUC — площадь под кривой “концентрация в плазме–время”, CL — общий клиренс организма, CLR —почечный клиренс, C_max — максимальная концентрация в плазме, НС — не сообщалось, t_1/2 — период полувыведения, Vd — объем распределения.

3.1. Фармакокинетические параметры

3.1.1. Абсорбция и распределение

Как и другие бета-лактамные антибиотики, меропенем характеризуется линейной фармакокинетикой при дозах от 0,25 до 2 г. Средняя пиковая концентрация в плазме (C_max) меропенема после однократной дозы 1 г достигала от 54,8 до 61,6 мг/л у здоровых добровольцев (табл. 2). Однако у взрослых пациентов с внутрибрюшными инфекциями C_max и площадь под кривой “концентрация в плазме–время” (AUC) были несколько ниже по сравнению с показателями у здоровых добровольцев (табл. 2). Минимальные концентрации составляли около 0,25 мг/л при схеме дозирования меропенема по 1 г каждые 8 часов у здоровых добровольцев.

Меропенем распределяется во внеклеточной (интерстициальной) жидкости. У пациентов с внутрибрюшными инфекциями объем распределения (Vd) имел тенденцию примерно к двукратному возрастанию, по сравнению со здоровыми добровольцами (табл. 2). Повышение Vd описано и относительно других антибактериальных препаратов у оперируемых пациентов, включая больных с интраабдоминальными инфекциями. Сдвиг “организм-жидкость”, вероятно, связанный с нарушением микрососудистой проницаемости при сепсисе или послеоперационным депонированием жидкости, может объяснить такие отличия.

Концентрации меропенема в органах брюшной полости и плазме после однократной дозы 1 г указаны на рисунке 2. Как правило, концентрации меропенема в данных органах достигали от 2 до 4 мг/л или 10–20% C_max, они обнаруживались в ткани толстой кишки на протяжении всего междозового интервала (рис. 2).

Рис. 2. Распределение меропенема в органах брюшной полости. Забор образцов абдоминальных тканей производился у пациентов, подвергаемых интраабдоминальным операциям (n = 66), забор перитонеального экссудата — у пациентов, перенесших лапаротомию (n = 26), забор плазмы — у здоровых добровольцев (n = 6). Все пациенты и добровольцы получили однократную дозу меропенема 1 г в виде 30-минутной внутривенной капельной инфузии.

В нормальной и хронически воспаленной ткани поджелудочной железы средние концентрации меропенема составляли 1,59 (от 0,24 до 3,16) мг/кг и 1,25 (в пределах 0,33–2,31) мг/кг после резекции поджелудочной железы и назначения дозы 1 г (n = 10). Концентрации меропенема в желчи были выше, чем в органах брюшной полости, они достигали от 7 до 15 мг/л на протяжении периода до 3,5 часа после назначения дозы 1 г. Меропенем также проникает в желчь у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей (средняя концентрация — 8,1 мг/л; n = 13), хотя его концентрации были существенно ниже, нежели у пациентов без билиарной обструкции (14,8 мг/л; n = 11; р < 0,05). Связывание меропенема белками плазмы низкое (< 20%).

3.1.2. Метаболизм и выведение

Меропенем выводится преимущественно почками посредством гломерулярной фильтрации и канальцевой экскреции. Экскреция происходит быстро и свыше 80% назначенной дозы выводится на протяжении 3 часов, данный показатель возрастает до 95% на протяжении 8 часов. На протяжении 12-часового периода 71% первично введенного препарата выделяется с мочой, а 19% — в виде метаболита. Следовательно, билиарная экскреция меропенема ограничена; 2,1% дозы препарата выделяется с мочой.

Меропенем имеет единственный метаболит с открытым циклом (ИСИ 213689), не обладающий фармакологической активностью. Он образуется путем гидролиза либо при участии почечной дегидропептидазы-1 (ДГП-1), либо в результате спонтанного химического распада. Период полувыведения (t_1/2) меропенема составляет приблизительно 1 час (табл. 2).

3.2. Особые группы пациентов

3.2.1. Лица пожилого возраста

У лиц пожилого возраста клиренс меропенема снижен, а t1/2 пролонгируется вторично вследствие возрастного ухудшения почечных функций. После введения однократной дозы 0,5 г меропенема общий клиренс из организма составлял 8,3 л/час × 1,73 м² у 8 здоровых добровольцев пожилого возраста по сравнению с 12,2 л/час × 1,73 м² у 8 более молодых добровольцев. Соответствующие показатели t_1/2 составляли 1,3 и 0,8 часов (табл. 2). Поэтому следует корригировать дозы у пациентов пожилого возраста с клиренсом креатинина (CLR) ≤3 л/час (секция 7). Другие показатели фармакокинетики меропенема не изменяются у лиц пожилого возраста с интраабдоминальными инфекциями (табл. 2).

3.2.2. Печеночная и почечная недостаточность

Учитывая то, что меропенем выводится почками, клиренс (общий организма и почечный) препарата снижается и t_1/2 снижается при снижении CLR. В связи с этим у пациентов с CLR < 51 мл/мин. (≤3 л/час; секция 7) рекомендуется снижение дозы.

Поскольку меропенем эффективно выводится при гемодиализе, во время его проведения рекомендуется введение однократной дозы меропенема с целью восстановления концентрации препарата в плазме (секция 7). У пациентов с постоянной венно-венозной гемофильтрацией около 45–47% дозы меропенема выводится. Поэтому пациетам данной категории следует дополнительно вводить препарат в дозе как минимум 1 г один раз в день.

Фармакокинетика меропенема не изменяется у пациентов со стабильным алкогольным циррозом печени по сравнению с контрольной группой и поэтому коррекция дозы у пациентов данной группы не обязательна.

4. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Эффективность эмпирической монотерапии меропенемом у госпитализированных пациентов с интраабдоминальными инфекциями оценивалась в нескольких сравнительных клинических исследованиях. В данные исследования включались пациенты с инфекциями различной степени тяжести. Для простоты понимания они были разделены на категории в зависимости от тяжести: умеренные, умеренно тяжелые и тяжелые. Все исследования были многоцентровыми и рандомизированными, одно исследование было двойным слепым. Хотя в большинство клинических исследований включались пациенты только с интраабдоминальными инфекциями, в три исследования также были включены пациенты с другими типами инфекций.

Степень тяжести инфекций у пациентов считалась умеренной при оценке по шкале АРАСНЕ ІІ ≤10, что в основном наблюдалось у больных с осложненным аппендицитом (табл. 3). Группа пациентов с умеренно тяжелыми инфекциями была представлена больными с трудно поддающимися лечению инфекциями, сюда входили случаи травматической перфорации нижних отделов кишечника и послеоперационные инфекции (табл. 4 и 5). Данные инфекции были преимущественно внебольничными (77–96%). Пациенты с тяжелыми инфекциями, как правило, находились в палатах интенсивной терапии, у них были плохо поддающиеся лечению инфекции, относящиеся к нозокомиальным или приобретенным в больнице (табл. 6). Смертность в исследованиях пациентов с умеренно тяжелыми инфекциями достигала от 1 до 10%, максимальные показатели (16–28%) наблюдались у пациентов с более тяжелыми инфекциями.

Таблица 3. Сравнительная эффективность меропенема (МЕМ) при эмпирическом лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями умеренной степени тяжести: по итогам многоцентровых рандомизированных исследований. Как правило, у пациентов был аппендицит, а показатель по шкале APACHE составлял ≤10 (80–91% пунктов). Препараты вводились внутривенно каждые 8 часов на протяжении 5–10 дней

*Клиническая реакция считалась удовлетворительной, если симптомы уменьшались или исчезали. Бактериологическая реакция считалась удовлетворительной при условии доказанной или вероятной (удовлетворительная клиническая реакция, однако не получены образцы для посева) эрадикации первичных возбудителей. Оценка выполнялась в конце лечения. **Проценты эрадицированных изолированных патогенов. ***Введение через каждые 6 часов. Шкала APACHE — оценка острых физиологических изменений и хронических заболеваний (acute physiology and chronic health evaluation), ИМП/Ц — имипенем/циластатин.

Таблица 4. Сравнительная эффективность меропенема (МЕМ) при эмпирическом лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями от умеренной до тяжелой степени: итоги многоцентровых исследований, одно из которых было двойным слепым. Все препараты назначались внутривенно каждые 8 часов на протяжении 5–10 дней

^аКлиническая реакция считалась удовлетворительной при уменьшении или исчезновении симптомов. Бактериологический ответ расценивался как удовлетворительный, в случае доказанной или вероятной (удовлетворительная клиническая реакция, однако не полученные образцы для посева) эрадикации первичных патогенов. Оценка выполнялась в конце лечения. При контрольной оценке через 2–4 недели по окончании лечения, у 90 и 88% пациентов, получавших МЕМ и ИМП/Ц соответственно, наблюдалась удовлетворительная клиническая реакция, а у 84 и 70% пациентов была достигнута удовлетворительная бактериологическая реакция. ^вПри контрольной оценке через 1 месяц по завершении лечения у 97 и 94% пациентов, получавших МЕМ и ИМП/Ц соответственно, наблюдался удовлетворительный клинический ответ. ^гПроцент изолированных патогенов, которые были эрадицированы. ^дБыло зафиксировано три случая безуспешного лечения после хирургической операции. ^еПри контрольной оценке через 8 недель по завершении лечения у 96 и 93% пациентов, получавших МЕМ и ЦФТ+МТР соответственно, наблюдался удовлетворительный клинический ответ. ^жПри контрольной оценке через 4–14 дней по окончании лечения, у 98 и 93% пациентов, получавших МЕМ и КМ+ТМ соответственно, наблюдался удовлетворительный клинический ответ, а у 100% пациентов в группах МЕМ и КМ+ТМ был достигнут удовлетворительный бактериологический ответ. НС — не сообщалось. *р< 0,008 относительно терапии сравнения.

Таблица 5. Сравнительная бактериологическая эффективность
меропенема (МЕМ) у пациентов с интраабдоминальными инфекциями средней тяжести: итоги многоцентровых рандомизированных исследований, одно из которых было двойным слепым. Все препараты назначались внутривенно каждые 8 часов на протяжении 5–10 дней

Таблица 6. Сравнительная эффективность меропенема (МЕМ) при эмпирическом лечении пациентов с серьезными инфекциями, включая пациентов с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями (ИАИ): результаты многоцентровых рандомизированных исследований, включавших более 50 клинически оцененных пациентов с ИАИ. Оба препарата назначались внутривенно каждые 8 часов, средняя продолжительность лечения составляла от 9,8 до 11,5 дней

*Клинический ответ считался удовлетворительным при уменьшении или исчезновении симптомов. Бактериологический ответ считался удовлетворительным при условии доказанной или вероятной (удовлетворительная клиническая реакция, однако не получены образцы для посева) эрадикации первичных патогенов. Оценка проводилась в конце лечения.

ПИТ — палата интенсивной терапии; ИМП/Ц — имипенем/циластатин.

Меропенем назначался внутривенно в дозе по 1 г каждые 8 часов пациентам с умеренными/тяжелыми инфекциями на протяжении 5–10 дней. Минимальные дозы (по 0,5 г каждые 8 часов) в двух исследованиях назначались пациентам с умеренно тяжелыми инфекциями. Большинство пациентов наряду с антибактериальной терапией подвергались хирургическим вмешательствам.

Первичными конечными точками были избраны клинический и бактериологический ответ. Удовлетворительным клиническим ответом считалось полное исчезновение или уменьшение симптомов к концу лечения; удовлетворительным бактериологическим ответом считалась доказанная или вероятная эрадикация возбудителей. Хотя о клинических и бактериологических результатах в целом, сообщалось в полном объеме, однако в некоторых исследованиях микробиологические данные отсутствовали, особенно в случаях безуспешного лечения. Большинство исследований включало 2–4-недельный период наблюдения с целью оценки частоты рецидива и безуспешного лечения, однако данные результаты сообщаются всего лишь в нескольких исследованиях.

Эффективность монотерапии меропенемом также оценивалась в двух клинических исследованиях с привлечением детей. Однако часть детей с интраабдоминальными инфекциями в этих исследованиях была малой (< 8%) и поэтому эти данные обсуждаться не будут. В настоящее время нет доступных данных относительно использования меропенема у пациентов с перитонитом, ассоциируемым с хроническим амбулаторным перитонеальным диализом.

Сокращенное изложение Федора Юрочко

(Окончание в следующем номере журнала)