VADEMECUM

КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ІНГІБІТОРОМ ЦОГ-2 МЕЛОКСИКАМОМ* І АНТИАЛЕРГІЧНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ ПОЛІНОЗАХ

Скорочений виклад

M. Takechi
Combination Treatment using the COX-2 Inhibitor Meloxicam and an Anti-allergic in Pollinosis
The Journal of International Medical Research 2004; 32: 655-664


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Берінгер Інгельхайм” під назвою МОВАЛІС.


Поліноз — це алергічна реакція першого типу, яка характеризується гіперпродукцією імуноглобуліну Е (IgE) у відповідь на потрапляння в організм чужорідних білків із зовнішнього середовища. Експозиція до алергену провокує реакцію негайного типу з медійованою через IgE дегенерацією мастоцитів; якщо ж вона триває, то запускається складніший процес, що виражається сповільненою реакцією, в яку залучені імунологічні і біохімічні елементи. Лікування хронічного полінозу мусить передбачати вплив на обидві ці реакції. Отже, розуміння механізму цієї патології має принципове значення у розробці нових методів терапії.

У 1897 році Фелікс Гоффманн успішно ацетилював саліцилову кислоту з утворенням ацетилсаліцилової кислоти — аспірину. Батько вченого страждав на ревматоїдний артрит, а лікування саліциловою кислотою спричиняло у нього важкі побічні ефекти. Аспірин виявився потужним болезаспокійливим засобом, який спричинював менше небажаних реакцій і був досить стійкий. Пізніше засвідчено ефективність цієї речовини при різних патологічних станах, проте механізм дії аспірину залишався невідомим до 1971 року, коли Вейн довів, що аспірин є інгібітором циклооксигенази (ЦОГ) і тому пригнічує утворення простагландинів.

У 1991 році американські дослідники засвідчили, що ЦОГ (відома також як простагландин Н‑синтаза) представлена двома ізоферментами: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Ці ензими каталізують синтез простаноїдів з арахідонової кислоти — процес, який передбачає оксигенацію, після чого відбувається перекисне окислення із залученням двох молекул О2.

Циклооксигеназа-1 є “домашнім” ензимом, який відповідає за синтез простагландинів у відповідь на стимуляцію гормонами циркуляторного русла, а також підтримку нормальної функції нирок, цілісності слизівки шлунка і судинного гомеостазу. Негайна больова реакція, яка виникає, наприклад, після екстракції зуба, та негайна реакція зростання проникності судин при анафілаксії залежні від продукції простагландинів, опосередкованої ЦОГ-1. ЦОГ-2 відповідає за утворення простагландину E2 (ПГE2) і індукується цитокінами запалення, зокрема, інтерлейкіном-1 (ІЛ-1) і туморонекротичним фактором-α (ТНФ-α) як компонент алергічної реакції сповільненого типу.

Традиційні нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП), зокрема, аспірин, інгібують ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Їхній протизапальний ефект забезпечується дією на ЦОГ-2, проте ті з них, які переважаюче діють на ЦОГ-1, при тривалому прийманні уражають слизівку шлунка і нирки.

Дослідження функції ЦОГ-1 і ЦОГ-2 суттєво з’ясувало роль простагландинів як медіаторів запалення. На моделі запалення Каррагінена у щурів Wallace і співавт. засвідчили роль цих ізоферментів у реакції запалення. Хоч основним ізоензимом у ній є ЦОГ-2, інгібування самої лише ЦОГ-2 не забезпечує достатнього протизапального ефекту: ефективність селективних інгібіторів ЦОГ-2 зростає лише в дозах, які забезпечують інгібування також ЦОГ-1. Співвідношення селективності in vitro (співвідношення концентрацій, які інгібують ЦОГ-1 і ЦОГ-2 на 50%) у цільній крові людини становить 2 для мелоксикаму (селективного інгібітору ЦОГ-2) порівняно з 36 для рофекоксибу, 6,6 для целекоксибу, 3 для диклофенаку і 4 для індометацину. Селективні інгібітори ЦОГ-2 мають сильніший протизапальний ефект, ніж препарати з переважним впливом на ЦОГ-1. Водночас селективні інгібітори ЦОГ-2 з певним впливом на ЦОГ-1 можуть буть ефективні при лікуванні алергічної реакції 1 типу. Така комбінація може вплинути на сповільнену реакцію, де залучена ЦОГ-2, а також на реакцію негайного типу з участю ЦОГ-1. Такі препарати мали би бути ефективніші, з довшою тривалістю дії і спричиняти менше побічних ефектів з переважними інгібіторами ЦОГ-1. Вони також матимуть переваги над стероїдами. Кортикостероїди інгібують прозапальні ензими — цитоплазматичну фосфоліпазу A2 та 5-ліпоксигеназу, проте їх застосування може супроводжуватися важкими побічними ефектами, зокрема, імуносупресією, особливо при тривалому лікуванні.

У цьому дослідженні порівнювали різні режими лікування пацієнтів з полінозом з метою встановлення ефективності селективних інгібіторів ЦОГ-2 при їх комбінації з антиалергічними препаратами.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Дослідження проводили в Коші, Японія, з січня до травня 2003 року. Усі учасники дослідження були віком понад 15 років і страждали на сезонний алергічний риніт, спричинений кедровим пилком. Перед сезоном цвітіння кедра симптоматика захворювання була слаба або відсутня, а радіоалергенний тест на кедровий пилок в усіх учасників був > 1.

Критеріями виключення з дослідження були захворювання носа (поліпи, гіпертрофічний риніт, гострий або хронічний риніт, симптоматика, спричинена викривленням носової перегородки, синусит), клінічні прояви яких були настільки суттєві, що не давали можливості належно оцінити симптоми полінозу; приймання на момент дослідження медикаментів (антигістамінних, антиалергічних, комбінації гістаміну і гамма-глобуліну, антихолінергічних препаратів, бронходилятаторів, стероїдів, носових крапель з вазоконстрикторами); важка бронхіальна астма з бронхоектазами, десенсибілізуюча терапія до специфічного алергену за останні 6 місяців, вагітність або її можливість, годування грудьми, захворювання серця або нирок, респіраторна інфекція або інші серйозні стани, гіперчутливість до медикаментів, які вивчали.

Дослідження було відкритим. Пацієнтів поділили на 4 групи згідно з порядком відвідування клініки. У кожній групі призначали лікування за однією зі схем: схема 1 — епінастин гідрохлорид по 20 мг/день; схема 2 — епінастин гідрохлорид по 20 мг/день плюс пранопрофен по 225 мг/день (традиційний НСПЗП з переважним впливом на ЦОГ-1); схема 3 — епінастин гідрохлорид по 20 мг/день плюс мелоксикам по 10 мг/день (селективний інгібітор ЦОГ-2); схема 4 — епінастин гідрохлорид по 20 мг/день плюс преднізолон по 5 мг/день.

Клінічну ефективність різних схем лікування оцінювали згідно з рекомендаціями Японського алергологічного товариства. Чхання, нежить, закладеність носа, свербіння очей, свербіння шкіри, загальну важкість стану і побічні ефекти оцінювали за 5-бальною шкалою (табл. 1) через 2 і 4 тижні від початку лікування.

Таблиця 1. Шкала оцінки симптоматики

Симптом Кількість балів

0

1

2

3

4

Чхання

Немає

≤5 разів на добу

6–10 разів на добу

11–20 разів на добу

≥21 раз на добу

Нежить

Немає

≤5 разів на добу

6–10 разів на добу

11–20 разів на добу

≥21 раз на добу

Закладеність носа

Немає

Дихання через ніс, помірний набряк слизівки

Виражена закладеність носа, періодично дихання через рот

Виражена закладеність носа, дихання переважно через рот

Виражена закладеність носа, дихання тільки через рот

Свербіння очей

Немає

Легке

Помірне

Помірно-важке

Важке з почервонінням кон’юнктиви

Свербіння шкіри

Немає

Легке

Помірне

Помірно-важке

Важке

Побічні ефекти

Немає

Легкі

Помірні

Помірно-важкі

Важкі

РЕЗУЛЬТАТИ

Загалом у дослідженні брали участь 29 пацієнтів, із них 7 чоловіків і 22 жінки. Чотири пацієнти отримували лікування за схемою 1, дев’ять пацієнтів — за схемою 2, 11 пацієнтів — за схемою 3 і 5 пацієнтів за схемою 4. Середній вік хворих становив 40,1 року.

Середній вік, у якому в учасників з’явилася алергічна реакція на кедровий пилок, становив 31,5 року. Дванадцять хворих страждали й від інших алергічних реакцій: у 9 в анамнезі був атопічний дерматит, у 2 — кропив’янка і в одного — харчова алергія.

Вираженість клінічної симптоматики оцінювали через 2 і 4 тижні від початку лікування (табл. 2). Схема 3, яка включала селективний інгібітор ЦОГ-2, забезпечувала значуще зменшення індексів чхання, нежитю, закладеності носа і загального індексу на четвертому тижні лікування порівняно з його початком. Натомість значущої різниці індексу загальної вираженості симптоматики у групах 1, 2 і 4 не було. Різниця індексів свербіння очей через 4 тижні від початку лікування порівняно з моментом його початку була значущою у групах 2 і 3, які включали інгібітор ЦОГ-1. У жодній з груп не виявили значущого зменшення індексу свербіння шкіри.

Таблиця 2. Порівняння симптоматики через 2 і 4 тижні лікування з вихідним рівнем

Схема Тривалість лікування (тижнів) Показник р (порівняння з допомогою критерію Вілкоксона)

Загальна важкість

Чхання

Нежить

Закладеність носа

Свербіння очей

Свербіння шкіри

1

2

0,067

0,108

0,043

0,108

0,285

0,172

2

4

0,067

0,108

0,043

0,108

0,144

0,172

2

0,273

0,108

0,142

0,108

0,067

0,108

3

4

0,059

0,043

0,035

0,067

0,043

0,067

2

0,067

0,067

0,108

0,108

0,043

0,422

4

4

0,017

0,017

0,027

0,027

0,043

0,422

2

0,108

0,067

0,108

0,715

0,108

0,201

4

0,067

0,043

0,067

0,345

0,108

0,177

Побічних ефектів у жодній з груп лікування не спостерігали.

ДИСКУСІЯ

Поліноз — це алергічна реакція 1 типу, яка характеризується гіперпродукцією імуноглобулінів Е (IgЕ). Перша експозиція до алергену спричинює лише вивільнення гістаміну. Подальші експозиції до алергену призводять до реакції негайного типу, яка залучає опосередковану через IgЕ дегрануляцію мастоцитів, за чим слідує більш комплексний процес, результатом якого є сповільнена реакція або реакція пізньої фази із залученням як імунологічних, так і біохімічних елементів. При повторній стимуляції ця сповільнена реакція спричинює хронічне запалення.

Реакції негайного і сповільненого типу реалізуються через три взаємодіючі шляхи (рис. 1). Розуміння цих шляхів і того, як вони взаємодіють між собою, є дуже важливим для розуміння всього процесу запалення. Шлях первинної реакції негайного типу відповідальний за швидку алергічну реакцію. Експозиція до алергену активізує Т-хелпери, які приводять до активації В-клітин. Антитіла (IgЕ), утворені В-клітинами, зв’язуються з мастоцитами і базофілами через Fc-рецептори; подальше приєднання алергену до IgЕ викликає дегрануляцію цих клітин з вивільненням численних хімічних медіаторів, зокрема, гістаміну і серотоніну. Антиалергічна терапія діє саме на цей шлях, інгібуючи вказані хімічні медіатори.

img 1

Рис. 1. Механізми алергії 1 типу при повторній або наступній експозиції до алергену.

Шлях вторинної реакції негайного типу запускається дегрануляцією мастоцитів і базофілів. Кальцієві канали відкриваються і концентрація кальцію в цитоплазмі транзиторно зростає, спричинюючи переміщення цитозольної фосфоліпази A2 (цФЛA2) і 5-ліпоксигенази (5-ЛОГ) з цитоплазми до мембрани ядра клітини. Арахідонат, який вивільняється з клітинних фосфоліпідів (процес каналізується цФЛA2), перетворюється у простагландин D2 (ПГD2) (процес каталізується ЦОГ-1) і лейкотрієн С4 (процес каталізується 5-ліпоксигеназою). Нестероїдні протизапальні препарати і ЦОГ-1-інгібуючий компонент дії мелоксикаму впливають на шлях вторинної реакції негайного типу через інгібування продукції ПГD2.

Стимуляція ядерної мембрани, яка виникає на початку вторинної реакції негайного типу, спричиняє зростання рівнів месінджерної РНК (мРНК) для синтезу ФЛA2, що є тригером для шляхів сповільненої реакції. Мастоцити характеризуються експресією сФЛA2, цФЛA2 і неохарактеризованої фосфатидилсерин-специфічної ФЛA2, причому цФЛA2 є первинною ФЛA2, відповідальною за вивільнення арахідонової кислоти. Активація цФЛA2, яка слідує за агрегацією FcεR1, супроводжується зростанням як каталітичної активності, так і кальцій-залежної транслокації з цитозолю до ядерної мембрани, де вона може отримати доступ до своїх основних субстратів — фосфатидилхоліну (ФД) і фосфатидилетаноламіну (ФЕ). Через кілька годин після експозицію до алергену індукується секреторна фосфоліпаза A2 (сФЛA2) і вона стимулює продукцію простаноїдів, в основному ПГE2, моноцитами і макрофагами. Крім того, зростання рівня мРНК індукує продукцію запальних цитокінів, таких як ІЛ-1 і ТНФ-α, які збільшують утворення ПГE2 шляхом індукції ЦОГ-2. При цьому шляху продукція ПГE2 зростає через два механізми: зростання рівнів мРНК, які індукують сФЛA2 і через індукцію запальних цитокінів. Моноцитам і макрофагам треба кілька годин, щоб продукувати нові ферменти після експозиції до алергену, що пояснює сповільнення в реакції. Простагландин D2, який продукується мастоцитами при вторинній реакції негайного типу, збільшує проникність судин і спричинює розширення судин слизівки носа, причому його активність у цьому перевищує активність гістаміну в 10 разів. Простагландин E2, який продукується при реакції сповільненого типу, є навіть сильнішим вазодилятатором, ніж простагландин D2. Крім цього, простагландин E2 має ангіогенний ефект і знижує поріг больової чутливості. Також були повідомлення, що простагландин E2 залучений у прогресуванні аденоми і аденокарциноми товстої кишки, оскільки в такому прогресуванні залучається ангіогенез і може відігравати роль ТНФ-α.1


1Останнє є підставою для рекомендацій приймати аспірин і НСПЗП хворими на сімейний аденоматозний поліпоз товстої кишки — групою ризику раку товстої кишки (прим. ред.)


Селективні інгібітори ЦОГ-2 пригнічують запальну реакцію сповільненого типу шляхом запобігання утворенню простагландину E2. Інгібітори ЦОГ-1 і традиційні НСПЗП не впливають на запальну реакцію сповільненого типу, оскільки вони лише інгібують шляхи вторинної запальної реакції негайного типу і не мають ефекту на ангіогенез. Селективні інгібітори ЦОГ-2 можуть запобігати утворенню поліпів носа, а також прогресуванню аденоми до аденокарциноми при сімейному поліпозі через блокування ангіогенезу.

При гострій реакції запалення простагландин E2 утворюється шляхом індукції ЦОГ-1. Триваюча запальна стимуляція підвищує рівні простагландину E2 і простагландину І2 через індукцію ЦОГ-2, і запальний сигнал посилається з периферичних (локальних) тканин до спинного мозку. Больовий сигнал у спинному мозку спричинює зворотний зв’язок (інфостимуляція) з локальними системами, в результаті чого продовжується індукція триваючого запалення (Рис. 2). Повторні запальні стимуляції створюють запальний цикл, який веде до хронічного запалення. При триваючій стимуляції простагландин E2 також продукується в центральній нервовій системі, що веде до посилення болю. Селективні інгібітори ЦОГ-2 також можуть інгібувати запалення у ЦНС і тому є можливість їх застосування при інших алергічних реакціях 1 типу.

img 2

Рис. 2. Взаємозв’язки між ЦОГ-1 і ЦОГ-2 при гострому і хронічному запаленні.

У нашому дослідженні ми порівнювали ефективність селективного інгібітору ЦОГ-2 мелоксикаму з інгібіторами ЦОГ-1 (традиційними НСПЗП) при полінозі і виявили суттєвий його вплив на симптоматику цього стану. Лікування лише одним препаратом при полінозі часто неефективне, тому доводиться застосовувати комбінації препаратів. При важких полінозах лікування включає антигістамінні препарати плюс антагоністи лейкотрієнів або тромбоксанів. Антигістамінні препарати зв’язуються з Н1-рецепторами бронхів і травного каналу та інгібують скорочення гладкої мускулатури. Антагоністи лейкотрієнів також діють як антиалергічні препарати, проте не впливають на запальний процес і тому поступаються інгібіторам ЦОГ стосовно протизапальних ефектів. Антагоністи тромбоксану A2 також пригнічують вазоконстрикцію. Епінастину гідрохлорид, антиалергічний препарат, який застосовували в нашому дослідженні, мало впливає на ЦНС порівняно з плацебо. Натомість мелоксикам, який є антагоністом простагландинів і знижує проникність судинної стінки та пригнічує ЦОГ-2, має сильний протизапальний ефект. Такий новий підхід до лікування полінозу має суттєві переваги над традиційною терапією. Додатковими перевагами застосування мелоксикаму порівняно з традиційними НСПЗП є можливість тривалішого лікування без появи побічних ефектів. Результати дослідження засвідчують позитивну роль селективних інгібіторів ЦОГ-2 в лікуванні важких полінозів і допомагають зрозуміти комплексний механізм запального процесу, який трапляється при полінозі та інших алергічних реакціях 1 типу.

Оскільки застосування селективного інгібітору ЦОГ-2 мелоксикаму в лікуванні полінозу раніше не вивчали, потрібні подальші дослідження з метою підтвердження отриманих даних і оцінки безпечності такої терапії.

Підготував Ігор Тумак